DICLOFENAC DOC

1. Denominazione del medicinale

DICLOFENAC DOC 75 mg/3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni fiala da 3 ml contiene: Principio attivo: diclofenac sodico 75 mg. Eccipienti con effetti noti: sodio metabisolfito, alcol benzilico, glicole propilenico, sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Nel trattamento sintomatico degli episodi dolorosi acuti in corso di affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo-scheletrico e di spasmi della muscolatura liscia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia è generalmente una fiala al giorno. Eccezionalmente, in casi gravi (coliche), si possono somministrare due iniezioni al giorno (una in ciascuna natica), separate da un intervallo di alcune ore. Alternativamente è possibile combinare una fiala con altre forme di diclofenac, fino ad un dosaggio massimo giornaliero di 150 mg. DICLOFENAC DOC soluzione iniettabile per uso intramuscolare non dovrebbe essere somministrato per più di due giorni; se necessario il trattamento può essere continuato con diclofenac compresse o supposte. L'uso del prodotto va limitato agli adulti. Nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati. Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Modo di somministrazione Iniettare per via intramuscolare e in profondità nel quadrante supero-esterno della natica.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, al sodio metabisolfito o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ulcera, sanguinamento o perforazione gastrointestinale in atto • Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti con FANS o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento). • Ultimo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). • Grave insufficienza epatica, grave insufficienza renale o grave insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4). • Insufficienza cardiaca congestizia conclamata (classe II-IV dell’NYHA), cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale.

2 • Come altri antinfiammatori non steroidei (FANS), diclofenac è anche controindicato in pazienti nei quali si sono verificati, dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS, attacchi asmatici, orticaria o riniti acute. Il prodotto non deve essere usato nel caso il paziente soffra di gravi turbe gastroenteriche, in corso di terapia diuretica intensiva, in soggetti con emorragie in atto e diatesi emorragica, in caso di alterazioni dell’emopoiesi del sangue, in corso di trattamento concomitante con anticoagulanti in quanto ne potenzia l’azione. Diclofenac non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 14 anni.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Informazioni generali Le istruzioni per l’iniezione intramuscolare devono essere seguite rigorosamente, per evitare eventi avversi in sede di iniezione che possono causare debolezza muscolare, paralisi muscolare, ipoestesia, embolia medicamentosa della cute (sindrome di Nicolau) e necrosi in sede di iniezione. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). L'uso di diclofenac in concomitanza con altri FANS sistemici, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, deve essere evitato a causa della mancanza di qualsiasi evidenza che dimostri benefici sinergici e sulla base di potenziali effetti indesiderati additivi. Anziani: sul piano medico di base è richiesta cautela negli anziani. In particolare, nei pazienti anziani fragili o in quelli con un basso peso corporeo, si raccomanda l’utilizzo della più bassa dose efficace. I pazienti anziani hanno un aumento della frequenza di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Come con altri FANS, possono anche verificarsi in rari casi reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, con diclofenac senza una precedente esposizione al farmaco. Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolversi in sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può provocare un infarto miocardico. Gli attuali sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico che si manifesta in associazione a una reazione allergica a diclofenac. Come altri FANS, diclofenac può mascherare i segni e i sintomi di infezioni a causa delle sue proprietà farmacodinamiche. Il sodio metabisolfito presente nella soluzione iniettabile può anche provocare isolate gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo. Effetti gastrointestinali Durante il trattamento con tutti i FANS, incluso diclofenac, sono state segnalate e possono comparire in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione, che possono essere fatali. Esse hanno in genere conseguenze più gravi negli anziani. Se in pazienti in terapia con diclofenac compaiono sanguinamento gastrointestinale o ulcerazione, il medicinale deve essere interrotto. Come con tutti i FANS, incluso diclofenac, è obbligatoria una stretta sorveglianza medica e particolare cautela deve essere usata nel prescrivere diclofenac a pazienti con sintomi indicativi di disordini gastrointestinali (GI) o con una storia indicativa di ulcerazioni gastriche o intestinali, sanguinament

3 perforazione (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sanguinamento GI è più alto con dosi aumentate di FANS e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione. Gli anziani hanno una frequenza maggiore di reazioni avverse, soprattutto sanguinamento gastrointestinale e perforazione che possono essere fatali. Per ridurre il rischio di tossicità GI in pazienti con una storia di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione, e negli anziani il trattamento dovrebbe essere iniziato e mantenuto con la più bassa dose efficace. L'uso concomitante di agenti protettori (inibitori di pompa protonica o misoprostolo) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che richiedono l’uso concomitante di medicinali contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico (ASA)/aspirina o altri medicinali che possono aumentare il rischio gastrointestinale. Pazienti con storia di tossicità GI, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale inusuale (soprattutto emorragia GI). È raccomandata cautela in pazienti che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti, agenti antiaggreganti o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Anche in pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn deve essere esercitata una stretta sorveglianza medica e cautela poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). I FANS, compreso diclofenac, possono essere associati a un aumento del rischio di perdite da anastomosi gastrointestinali. Si raccomanda una stretta sorveglianza medica e cautela quando si utilizza diclofenac a seguito di un intervento chirurgico gastrointestinale. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Sperimentazioni cliniche e dati epidemiologici indicano in modo coerente un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto miocardico o ictus) associati all'uso di diclofenac, soprattutto ad alte dosi (150 mg/dì) e al trattamento a lungo termine. I pazienti che presentano significativi fattori di rischio di eventi cardiovascolari (ed es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con diclofenac solo dopo attenta considerazione. Dato che i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con la dose e la durata dell'esposizione, si devono usare la minima durata possibile e la minima dose giornaliera efficace. La risposta alla terapia e la necessità del miglioramento dei sintomi devono essere rivalutate periodicamente. Effetti cutanei Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, incluse dermatite esfoliativa, sindrome di StevensJohnson, necrolisi tossica epidermica, ed eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci sono state segnalate molto raramente in associazione con l'uso di diclofenac (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio per queste reazioni: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. DICLOFENAC DOC deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Effetti epatici In caso di prescrizione di diclofenac a pazienti affetti da insufficienza epatica è necessaria stretta sorveglianza medica in quanto la loro condizione può essere esacerbata. Come con altri FANS, incluso diclofenac, possono aumentare i valori di uno o più enzimi epatici. Durante trattamenti prolungati con diclofenac sono indicati come misura precauzionale regolari controlli della funzionalità epatica. Se i parametri di funzionalità epatica risultano persistentemente alterati o peggiorati, se si sviluppano segni clinici o sintomi consistenti di epatopatia, o se si verificano altre manifestazioni (per es. eosinofilia, eruzione cutanea), il trattamento con diclofenac deve essere interrotto. Un’epatite con l’uso di diclofenac può verificarsi senza sintomi prodromici. Particolare cautela deve essere posta nell’uso di diclofenac nei pazienti con porfiria epatica, in quanto potrebbe scatenare un attacco. Effetti renali Poiché in associazione alla terapia con FANS, incluso diclofenac, sono stati segnalati ritenzione di fluidi ed edema è richiesta particolare cautela in caso di insufficienza cardiaca o renale, storia di ipertensione, ipoperfusione renale, fenomeni trombo embolici all’anamnesi, negli anziani, in pazienti in trattamento concomitante con diuretici o con medicinali che possano influire significativamente sulla funzionalità renale e in quei pazienti con una sostanziale deplezione del volume extracellulare dovuta a qualsiasi causa (per es. prima o dopo interventi chirurgici maggiori) (vedere paragrafo 4.3). In tali casi, quando si somministra diclofenac si raccomanda per precauzione il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione della terapia è normalmente seguita da un ritorno alle condizioni pre-trattamento. Effetti ematologici Durante trattamenti prolungati con diclofenac, come con altri FANS, sono raccomandati controlli della crasi ematica. Come altri FANS, diclofenac può inibire temporaneamente l’aggregazione piastrinica. Pazienti con difetti di emostasi devono essere attentamente monitorati. Asma preesistente In pazienti con asma, rinite allergica stagionale, rigonfiamento della mucosa nasale (p. es. polipi nasali), malattie polmonari ostruttive croniche o infezioni croniche del tratto respiratorio (specialmente se collegate a sintomi simili alla rinite allergica), sono più frequenti che in altri pazienti reazioni ai FANS quali esacerbazioni dell’asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria. Si raccomanda pertanto speciale precauzione in tali pazienti (predisporsi all’emergenza). Questo vale anche per i pazienti allergici ad altre sostanze, ad esempio pazienti che presentano reazioni cutanee, prurito o orticaria. Si raccomanda particolare cautela quando diclofenac è utilizzato per via parenterale in pazienti con asma bronchiale, in quanto i sintomi possono essere esacerbati. Per l'interazione con il metabolismo dell’acido arachidonico, il medicinale può determinare in asmatici e soggetti predisposti crisi di broncospasmo ed eventualmente shock ed altri fenomeni allergici. Reazioni nel sito di iniezione In seguito alla somministrazione di diclofenac per via intramuscolare, sono state segnalate reazioni nel sito di iniezione, tra cui necrosi del sito di iniezione ed embolia medicamentosa della cute, nota anche come sindrome di Nicolau (in particolare dopo somministrazione sottocutanea accidentale). È necessario selezionare l’ago più adeguato e applicare una corretta tecnica di iniezione durante la somministrazione intramuscolare di diclofenac (vedere paragrafo 4.2). L’uso del diclofenac, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendono iniziare una gravidanza. La somministrazione del diclofenac dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità.

DICLOFENAC DOC soluzione iniettabile per uso intramuscolare non può essere considerato un semplice antidolorifico e richiede di essere impiegato sotto lo stretto controllo del medico. Inoltre superati i primi due giorni di terapia, sarebbe opportuno passare all'impiego di preparazioni di uso non parenterale che, pur offrendo qualitativamente gli stessi effetti indesiderati, sono meno inclini ad indurre reazioni gravi. L'eventuale impiego delle fiale per un più prolungato periodo di trattamento è consentito solo negli ospedali e case di cura. L'uso delle fiale in prossimità del parto può determinare il ritardo del parto stesso; inoltre il farmaco può provocare, se somministrato in tale periodo, alterazioni dell'emodinamica del piccolo circolo del nascituro, con gravi conseguenze per la respirazione (vedere paragrafo 4.6). Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi e antisepsi. Informazioni importanti su alcuni eccipienti ▪ Questo medicinale contiene sodio metabisolfito, che raramente può causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo. ▪ Questo medicinale contiene 120 mg di alcol benzilico per fiala. - L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche. - L’alcol benzilico è stato associato al rischio di gravi effetti indesiderati inclusi problemi respiratori (sindrome da respiro agonico) nei bambini piccoli. Questo medicinale non è indicato nei bambini. - È necessaria particolare attenzione se la paziente è in gravidanza o sta allattando. Questo perché grandi quantità di alcol benzilico possono accumularsi nel corpo e causare effetti indesiderati (come l'acidosi metabolica). - È necessaria particolare attenzione se il paziente ha una patologia al fegato o ai reni. Questo perché grandi quantità di alcol benzilico possono accumularsi nel corpo e causare effetti indesiderati (come l'acidosi metabolica). ▪ Questo medicinale contiene 600 mg di glicole propilenico per fiala. Può causare sintomi simili a quelli causati dall’alcol. ▪ Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Le seguenti interazioni comprendono quelle osservate con diclofenac compresse gastroresistenti e/o altre forme farmaceutiche di diclofenac. Litio: se somministrato in concomitanza, diclofenac può elevare le concentrazioni plasmatiche di litio. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di litio. Digossina: se somministrato in concomitanza, diclofenac può elevare concentrazioni plasmatiche di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di digossina Diuretici ed agenti antipertensivi: come altri FANS, l’uso concomitante di diclofenac con diuretici o agenti antipertensivi (es.: betabloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o antagonisti dell’angiotensina II) può causare una diminuzione del loro effetto antipertensivo. Quindi, la associazione deve essere assunta con cautela ed i pazienti, soprattutto anziani, devono ricevere il monitoraggio periodico della loro pressione sanguigna. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente, in particolare per i diuretici e gli ACE inibitori a causa di un aumentato rischio di nefrotossicità. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulterior

6 deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono diclofenac in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Il trattamento concomitante con farmaci risparmiatori di potassio può essere associato con aumento dei livelli sierici di potassio che devono essere quindi monitorati frequentemente (vedere paragrafo 4.4). Altri FANS e corticosteroidi: l'uso concomitante di diclofenac e di altri antinfiammatori non steroidei sistemici o corticosteroidi può aumentare l'incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti e agenti antipiastrinici: si raccomanda cautela, poiché la somministrazione concomitante potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento. Sebbene le indagini cliniche non sembrino indicare un’influenza di diclofenac sull’azione degli anticoagulanti, vi sono segnalazioni di un aumento del rischio di emorragia nei pazienti che assumono concomitantemente diclofenac e anticoagulanti. Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio di tali pazienti. Come altri FANS il diclofenac ad alte dosi può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica. Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): la somministrazione contemporanea di FANS sistemici, incluso diclofenac, e SSRIs può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Antidiabetici: gli studi clinici hanno dimostrato che il diclofenac può essere somministrato insieme ad antidiabetici orali senza che ne influenzi l'effetto clinico. Tuttavia, sono stati segnalati casi isolati di effetto sia iposia iperglicemizzante, con la necessità di modificare la posologia degli agenti antidiabetici somministrati durante il trattamento con diclofenac. Per questo motivo, in caso di terapia concomitante, si raccomanda come misura precauzionale il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio. Metotrexato: diclofenac può inibire la clearance tubulare renale di metotrexato aumentandone i livelli. È raccomandata cautela in caso di somministrazione di FANS, incluso diclofenac, 24 ore prima o dopo un trattamento con metotrexato poichè le concentrazioni ematiche di metotrexato, e di conseguenza la tossicità di questa sostanza, possono aumentare. Ciclosporina: per il suo effetto sulle prostaglandine renali, il diclofenac, come altri FANS, può aumentare la nefrotossicità della ciclosporina. Pertanto, il diclofenac va somministrato a dosaggi inferiori a quelli che sarebbero utilizzati in pazienti non in terapia con ciclosporina. Antibatterici chinolonici: sono stati segnalati casi isolati di convulsioni, probabilmente dovuti all'uso concomitante dei chinoloni e dei FANS. Fenitoina: Quando si utilizza fenitoina insieme a diclofenac, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Colestipolo e colestiramina: Questi agenti possono indurre un ritardo o una diminuzione nell’assorbimento di diclofenac. Quindi, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno 1 ora prima o 4 - 6 ore dopo la somministrazione di colestipolo/colestiramina. Potenti inibitori del CYP2C9: Si raccomanda cautela quando si prescrive il diclofenac insieme a potenti inibitori del CYP2C9 (come sulfinpirazone e voriconazolo); ciò potrebbe portare ad un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di picco e dell’esposizione al diclofenac a causa della diminuzione della sua metabolizzazione.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5 %. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato segnalato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Dalla 20a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di DICLOFENAC DOC potrebbe causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali risolti dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, DICLOFENAC DOC non deve essere somministrato se non strettamente necessario. Se DICLOFENAC DOC è usato da una donna che sta pianificando una gravidanza, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, deve essere usata la dose più bassa possibile per il tempo più breve possibile. In seguito all’esposizione a DICLOFENAC DOC per diversi giorni dalla 20a settimana di gestazione in poi, dovrebbe essere considerato un monitoraggio antenatale dell’oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. In caso di oligoidramnios o di costrizione del dotto arterioso, il trattamento con DICLOFENAC DOC deve essere interrotto. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a: - tossicità cardiopolmonare (prematura costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale (vedere sopra); la madre e il neonato, al termine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine che comportano ritardo o prolungamento del travaglio. Di conseguenza, DICLOFENAC DOC è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Come altri FANS, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Pertanto, diclofenac non deve essere somministrato durante l’allattamento per evitare effetti indesiderati nel lattante. Fertilità Come per altri FANS, l’uso di diclofenac può alterare la fertilità femminile e non è raccomandato in donne che desiderino concepire. Deve essere considerata la sospensione di diclofenac in donne che abbiano difficoltà di concepimento o che siano sottoposte ad accertamenti sull’infertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari

I pazienti nei quali si fossero verificati disturbi della visione, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale con l’uso di diclofenac dovrebbero astenersi dal guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate per frequenza, per prima la più frequente, utilizzando la seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < I seguenti effetti indesiderati includono quelli riportati con l’uso a breve o a lungo termine. Tabella 1 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Trombocitopenia, leucopenia, anemia (compresa l’anemia emolitica e aplastica), agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario Raro Ipersensibilità, reazioni anafilattiche e anafilattoidi (comprese ipotensione e shock) Molto raro Edema angioneurotico (incluso edema facciale) Disturbi psichiatrici Molto raro Disorientamento, depressione, insonnia, incubi, irritabilità, reazioni psicotiche Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, capogiri Raro Sonnolenza Molto raro Parestesie, compromissione della memoria, convulsioni, ansietà, tremori, meningite asettica, alterazioni del gusto, accidenti cerebrovascolari Patologie dell’occhio Molto raro Disturbi della visione, visione offuscata, diplopia Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigini Molto raro Tinnito, peggioramento dell’udito Patologie cardiache Molto raro Palpitazioni, dolore toracico, insufficienza cardiaca, infarto miocardico Non nota Sindrome di Kounis Patologie vascolari Molto raro Ipertensione, vasculit

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Asma (compresa dispnea) Molto raro Polmonite Patologie gastrointestinali Comune Nausea, vomito diarrea, dispepsia, dolore addominale flatulenza, anoressia Raro Gastrite, emorragia gastrointestinale, ematemesi, diarrea emorragica, melena, ulcera gastrointestinale (con o senza sanguinamento o perforazione) Molto raro Colite (compresa colite emorragica ed esacerbazione di colite ulcerativa o morbo di Crohn), stipsi, stomatite (inclusa stomatite ulcerativa), glossite, disturbi esofagei, stenosi intestinale diaframma-simile, pancreatite Non nota Colite ischemica Patologie epatobiliari Comune Aumento delle transaminasi Raro Epatite, ittero, disturbi epatici Molto raro Epatite fulminante, necrosi epatica, insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Raro Orticaria Molto raro Eruzioni bollose, eczema, eritema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell), dermatite esfoliativa, perdita di capelli, reazione di fotosensibilità, porpora, porpora allergica, prurito Non nota Eruzione fissa da farmaci, eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci Patologie renali e urinarie Molto raro Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria, sindrome nefrotica, nefriti interstiziali, necrosi papillare renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion

Comune Reazioni in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione Raro Edema, necrosi in sede di iniezione Non nota Embolia medicamentosa della cute (sindrome di Nicolau) Infezioni ed infestazioni Molto raro Ascesso in sede di iniezione Non nota Necrosi in sede di iniezione Qualora dovessero subentrare disturbi gravi, in particolare dolori epigastrici o emorragie gastrointestinali manifeste od occulte (feci scure), il trattamento deve essere interrotto e deve essere consultato il medico. Sperimentazioni cliniche e dati epidemiologici indicano in modo coerente un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto miocardico o ictus) associati all'uso di diclofenac, soprattutto ad alte dosi (150 mg/dì) e al trattamento a lungo termine (per controindicazioni e avvertenze speciali e precauzioni d'impiego vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Particolarmente in trattamenti protratti possono verificarsi edemi periferici, insufficienza renale, sindrome nefrotica, aumento delle transaminasi, ittero, alterazioni dell’emopoiesi (leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica o emolitica), perdita di capelli. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Non esiste un tipico quadro clinico risultante da un sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi quali vomito, emorragia gastrointestinale, diarrea, capogiri, tinnito o convulsioni. Nel caso di avvelenamento significativo sono possibili insufficienza renale acuta e danni epatici. Trattamento Nel caso il paziente abbia assunto una dose eccessiva del farmaco, occorre consultare immediatamente il medico. Il trattamento dell'avvelenamento acuto da FANS, incluso diclofenac, consiste essenzialmente in misure di supporto e trattamento sintomatico. In caso di complicazioni come ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria dovrebbero essere adottate le misure di supporto e trattamento sintomatico. Terapie specifiche, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, non sono probabilmente di aiuto nell’eliminare i FANS, incluso diclofenac, a causa del loro elevato legame alle proteine plasmatiche e del loro notevole metabolismo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaco terapeutica: Farmaci antinfiammatori ed antireumatici; derivati dell’acido acetico e sostanze correlate. Codice ATC: M01AB05. Il diclofenac ha proprietà analgesiche, antipiretiche e antinfiammatorie.

11 • Analgesia: allevia il dolore di media e forte entità. La potenza analgesica di una dose giornaliera da 75 a 150 mg è pari a quella esercitata da indometacina (75-150 mg), acido acetilsalicilico (3-5 g). • Flogosi e infiammazione: si è dimostrato almeno pari all’indometacina nel migliorare i parametri di efficacia clinica in corso di artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrosi, reumatismo extraarticolare, stati dolorosi da flogosi di origine extra-reumatica e post-traumatica, a dosi da 75 a 150 mg al dì. Il meccanismo d’azione si esplica, in parte, nell’inibizione competitiva e irreversibile della biosintesi delle prostaglandine e, in parte, nell’inibizione di enzimi lisosomiali.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento per os: completo. Picco dei livelli sierici: entro due ore. Legame proteico: 99,7% (albumine). Metabolismo: epatico, 40% biotrasformato nel primo passaggio epatico. Eliminazione: 2/3 renale, 1/3 biliare (metaboliti glicuroconiugati). Dopo circa 20 minuti dall’iniezione intramuscolare di 75 mg di diclofenac sodico, si ottiene il principale picco di concentrazione plasmatica, 2,5 g/ml (8 moli/l). La concentrazione plasmatica è dose-dipendente. L’area sotto la curva (AUC), determinata dopo iniezione i.m., è circa due volte più estesa rispetto ad una stessa dose somministrata per via orale o rettale, in quanto, quando somministrata per queste ultime vie, subisce l’effetto di primo passaggio. Il profilo farmacocinetico rimane immodificato anche dopo somministrazioni ripetute. Non vi sono fenomeni di accumulo se si osservano gli intervalli raccomandati tra una dose e l’altra. Il diclofenac penetra nei fluidi sinoviali, dove si misurano i massimi di concentrazione 2-4 ore dopo la comparsa del picco plasmatico. Il t½ apparente per l’eliminazione dai fluidi sinoviali è di 3-6 ore. Tuttavia, dopo solo 4 o 6 ore le concentrazioni del principio attivo sono già più alte nei fluidi sinoviali che nel plasma e rimangono più alte fino a 12 ore. La biotrasformazione del diclofenac sodico coinvolge parzialmente il meccanismo di glicuronazione della molecola come tale, ma principalmente si ha un’idrossilazione singola o multipla seguita dalla glicuronazione. Circa il 60% della dose somministrata viene escreta con le urine sotto forma di metabolita; meno dell’1% viene escreto come sostanza immodificata. La parte rimanente della dose somministrata viene escreta con la bile e con le feci. Non vi sono differenze rilevanti nell’assorbimento, metabolismo ed escrezione del farmaco etàdipendenti. Nei pazienti con insufficienza renale, se viene osservato il normale schema posologico, non si verifica accumulo del principio attivo immodificato dopo somministrazione di una singola dose. Con valori di clearance della creatinina < 10 ml/minuto, i livelli plasmatici teorici allo steady-state dei metaboliti sono circa 4 volte più alti rispetto ai soggetti normali. Tuttavia, i metaboliti sono eliminati attraverso la bile. In caso di insufficienza epatica (epatiti croniche, cirrosi non scompensate), la cinetica ed il metabolismo del diclofenac sono gli stessi dei pazienti senza disturbi epatici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta: DL50 nel topo per os: 1300 mg/Kg dopo 48 h; 231 mg/Kg dopo 15 gg. nel ratto per os: 1500 mg/Kg dopo 48 h; 233 mg/Kg dopo 15 gg. nella cavia per os: 1250 mg/Kg dopo 48 ore. La tossicità cronica nei trattamenti per os di 90 giorni nel ratto (dosi di 0,5 e 2 mg/Kg/die) è risultata praticamente nulla. Dosi di 5 e 15 mg/Kg/die, somministrate per os nella scimmia Rhesus, non hanno indotto segni di tossicità.

Mutagenesi e carcinogenesi: gli studi effettuati non hanno mostrato alcun effetto mutageno e carcinogenico del diclofenac. Analgesia: test all’acido acetico nel ratto: DE50 = 2,5 mg/Kg p.o. Antipiressia: test della febbre da lievito nel ratto: 0,5 mg/Kg p.o. Infiammazione: edema da carragenina nel ratto: DE50 = 2,1 mg/Kg p.o. Indice terapeutico analgesia DL50 ____ : 88 DE50 Indice terapeutico infiammazione DL50 ____ : 50 DE50 Non vi sono ulteriori informazioni sui dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo, sodio metabisolfito, alcol benzilico, glicole propilenico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25° C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiala di vetro trasparente; confezione da 5 fiale da 75 mg / 3 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. - Via Turati 40 - 20121 Milano - Italia.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DICLOFENAC DOC 75 mg/3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare - 5 fiale da 3 ml - A.I.C.: 035248018.

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Aprile 2002. Data del rinnovo più recente: Aprile 2007.

10. Data di revisione del testo