DICLOFENAC MYLAN

1. Denominazione del medicinale

Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 75 mg di diclofenac sodico. Ogni compressa contiene anche 65 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse a rilascio prolungato. Compressa di colore rosa, di forma triangolare leggermente arrotondata, ogni lato di circa 8,5 mm, biconvessa, rivestita con film, liscia su entrambi i lati.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dei sintomi: - malattie reumatiche infiammatorie e degenerative, forme di reumatismi: artrite reumatoide, spondilite anchilosante, osteoartrosi e spondiloartrosi, sindromi dolorose della colonna vertebrale, reumatismi extra-articolari; dolore, infiammazione ed edema post-traumatici e post-operatori, ad esempio a seguito di chirurgia dentale o ortopedica; - condizioni ginecologiche dolorose e/o infiammatorie, come dismenorrea e malattia infiammatoria pelvica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Come raccomandazione generale, il dosaggio deve essere personalizzato per ciascun individuo e deve essere prescritta la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego). Posologia Adulti La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 100-150 mg somministrati come 1 compressa a rilascio prolungato di diclofenac da 100 mg o 2 compresse a rilascio prolungato da 75 mg. Se la dose iniziale raccomandata non può essere raggiunta con Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato, altre forme/dosaggi farmaceutici potrebbero essere più appropriati. La dose giornaliera massima raccomandata è di 150 mg. In casi più lievi, nonché nelle terapie a lungo termine, di solito sono sufficienti 75-100 mg al giorno. Laddove i sintomi sono più pronunciati durante la notte o al mattino, le compresse di Diclofenac Mylan 75 mg a rilascio prolungato devono essere assunte preferibilmente la sera.

Popolazione pediatrica A causa del loro dosaggio, Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato non sono adatte a bambini e adolescenti di età inferiore a 14 anni. Anziani (pazienti di età superiore a 65 anni) Non è necessario modificare la dose iniziale nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica Diclofenac è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti con compromissione epatica, quindi, non può essere raccomandato uno specifico aggiustamento della dose. Si raccomanda cautela quando diclofenac è somministrato a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza renale Diclofenac è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti con compromissione renale, quindi, non può essere raccomandato uno specifico aggiustamento della dose. Si raccomanda cautela quando diclofenac è somministrato a pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Le compresse devono essere deglutite intere con una sufficiente quantità di liquido, preferibilmente durante i pasti e non devono essere divise o masticate.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Storia di emorragia o perforazione gastrointestinale relativa a precedenti trattamenti con FANS. Ulcera peptica/emorragia in atto o storia di ulcera peptica/emorragia ricorrenti (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento). Pazienti con emorragia cerebrovascolare o altre emorragie attive o malattie emorragiche; i pazienti con problemi di ematopoiesi o difetti della coagulazione del sangue non devono essere trattati con FANS. Ultimo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Insufficienza epatica. Insufficienza renale. Grave insufficienza cardiaca, epatica o renale (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza cardiaca congestizia conclamata (classe II-IV dell’NYHA), cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o patologia cerebrovascolare. Come altri antinfiammatori non steroidei (FANS), Diclofenac Mylan è controindicato in pazienti nei quali si sono verificati, dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS, attacchi asmatici, orticaria o riniti acute.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generali Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). La somministrazione concomitante di Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato con altri FANS sistemici, incluso gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi-2, deve essere evitato a causa della mancanza di qualsiasi evidenza che dimostri benefici sinergici e sulla base di potenziali effetti indesiderati additivi. Sul piano medico di base è richiesta cautela negli anziani. In particolare, nei pazienti anziani fragili o in quelli con un basso peso corporeo, si raccomanda l’utilizzo della più bassa dose efficace. Come con altri FANS, con diclofenac possono verificarsi in rari casi anche reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, senza una precedente esposizione al medicinale. Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolversi in sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può provocare un infarto miocardico. Gli attuali sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico che si manifesta in associazione a una reazione allergica a diclofenac. Come altri FANS, diclofenac può mascherare i segni e i sintomi di infezioni a causa delle sue proprietà farmacodinamiche. Effetti gastrointestinali Durante il trattamento con tutti i FANS, incluso diclofenac, sono state riportate e possono comparire in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, emorragia, ulcerazione o perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali. Esse hanno in genere conseguenze più gravi negli anziani. Se in pazienti in terapia con diclofenac compaiono sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale, il medicinale deve essere interrotto. Come per tutti i FANS, incluso diclofenac, è obbligatoria una stretta sorveglianza medica e particolare cautela deve essere usata nel prescrivere Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato in pazienti con sintomi indicativi di disturbi gastrointestinali (GI) o con una storia indicativa di ulcerazione gastrica o intestinale, emorragia o perforazione. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale è più alto con dosi aumentate di FANS e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3). Gli anziani hanno una frequenza maggiore di reazioni avverse ai FANS, soprattutto sanguinamento e perforazione che possono essere fatali. Per ridurre il rischio di tossicità gastrointestinale in pazienti con una storia di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione, e negli anziani il trattamento deve essere iniziato e mantenuto con la più bassa dose efficace. L’uso concomitante di agenti protettori (ad esempio inibitori di pompa protonica o misoprostolo) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che richiedono l’uso concomitante di medicinali contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico (ASA) o altri medicinali che possono aumentare il rischio gastrointestinale. Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. È raccomandata cautela in pazienti che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti, agenti antiaggreganti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Anche in pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn deve essere esercitata una stretta sorveglianza medica e cautela poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

I FANS, compreso diclofenac, possono essere associati a un aumento del rischio di perdite da anastomosi gastrointestinali. Si raccomanda una stretta sorveglianza medica e cautela quando si utilizza diclofenac a seguito di un intervento chirurgico gastrointestinale. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Sperimentazioni cliniche e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di diclofenac, specialmente ad alte dosi (150 mg/die) ed in trattamenti a lungo termine, può essere associato ad un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad es. infarto del miocardio o ictus). I pazienti che presentano significativi fattori di rischio di eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumatori) devono essere trattati con diclofenac solo dopo un'attenta valutazione. Dato che i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, si devono usare la minima durata possibile e la minima dose giornaliera efficace. La risposta alla terapia e la necessità del miglioramento dei sintomi devono essere valutate periodicamente. I pazienti devono prestare attenzione a segni e sintomi di eventi aterotrombotici gravi (ad es. dolore toracico, fiato corto, debolezza, difficoltà di parola), che possono verificarsi senza avvisaglie. I pazienti devono essere istruiti a contattare immediatamente un medico nel caso si verifichi uno di questi eventi. Effetti epatici In caso di prescrizione di Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato a pazienti affetti da insufficienza epatica è necessaria stretta sorveglianza medica in quanto la loro condizione può essere esacerbata. Come con qualsiasi altro FANS, incluso diclofenac, possono aumentare i valori di uno o più enzimi epatici. In caso di trattamento prolungato con Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato sono indicati come misura precauzionale regolari controlli della funzionalità epatica. Se i parametri di funzionalità epatica risultano persistentemente alterati o peggiorati, se si sviluppano segni clinici o sintomi consistenti di epatopatia, o se si verificano altre manifestazioni (ad es. eosinofilia, eruzione cutanea, ecc.), il trattamento con Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato deve essere sospeso. Un’epatite con l’uso di diclofenac può verificarsi senza sintomi prodromici. Particolare cautela deve essere posta nell’uso di Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato nei pazienti con porfiria epatica, in quanto questo medicinale potrebbe scatenare un attacco. Effetti renali Poiché in associazione alla terapia con FANS, incluso diclofenac, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema è richiesta particolare cautela in caso di insufficienza cardiaca e renale, storia di ipertensione, negli anziani, nei pazienti in trattamento concomitante con diuretici o con medicinali che possano influire significativamente sulla funzionalità renale e in quei pazienti con una sostanziale deplezione del volume extracellulare dovuta a qualsiasi causa. Ad esempio, prima o dopo interventi chirurgici maggiori (vedere paragrafo 4.3). In tali casi, quando si somministra Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato si raccomanda per precauzione il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione della terapia è normalmente seguita da un ritorno alle condizioni pretrattamento. Effetti cutanei Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di StevensJohnson, necrolisi tossica epidermica, ed eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso di diclofenac (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio per queste reazioni: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

I FANS devono essere usati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio in pazienti con lupus eritematoso sistemico o altre malattie miste del tessuto connettivo in quanto possono presentare un aumentato rischio di meningite asettica. Effetti ematologici Durante il trattamento prolungato con Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato, come con altri FANS, sono raccomandati controlli della crasi ematica. Come con altri FANS, Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato può inibire temporaneamente l'aggregazione piastrinica. I pazienti con difetti di emostasi devono essere attentamente monitorati. Effetti respiratori (asma preesistente) In pazienti con asma, rinite allergica stagionale, rigonfiamento della mucosa nasale (ad es. polipi nasali), malattie polmonari ostruttive croniche o infezioni croniche del tratto respiratorio (specialmente se collegate a sintomi simili alla rinite allergica), sono più frequenti che in altri pazienti reazioni ai FANS quali esacerbazioni dell’asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria. Si raccomanda pertanto speciale precauzione in tali pazienti (predisporsi all’emergenza). Questo vale anche per i pazienti allergici ad altre sostanze, per esempio con reazioni cutanee, prurito o orticaria. Eccipiente Contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le seguenti interazioni includono quelle osservate con diclofenac. Interazioni osservate da considerare Potenti inibitori del CYP2C9: si raccomanda cautela quando si prescrive diclofenac con potenti inibitori del CYP2C9 (come voriconazolo), ciò potrebbe portare ad un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di picco e dell’esposizione al diclofenac, dovuti all’inibizione del metabolismo dello stesso. Litio: se usato in concomitanza, diclofenac può aumentare le concentrazioni plasmatiche di litio. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di litio. Digossina: se somministrato in concomitanza, diclofenac può aumentare le concentrazioni plasmatiche di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di digossina. Diuretici ed agenti antipertensivi: come altri FANS, l’uso concomitante di diclofenac con diuretici o agenti antipertensivi (es. betabloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)) può causare una diminuzione del loro effetto antipertensivo. Quindi, l’associazione deve essere assunta con cautela ed i pazienti, soprattutto anziani, devono ricevere il monitoraggio periodico della loro pressione sanguigna. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente, in particolare per i diuretici e gli ACE inibitori a causa di un aumentato rischio di nefrotossicità (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina e tacrolimus: diclofenac, come altri FANS, può causare un aumento della nefrotossicità della ciclosporina e del tacrolimus a causa dell'effetto sulle prostaglandine renali. Pertanto, deve essere somministrato a dosi inferiori a quelle che verrebbero utilizzate in pazienti che non assumono ciclosporina o tacrolimus.

Farmaci noti per causare iperkaliemia: il trattamento concomitante con farmaci diuretici risparmiatori di potassio, tacrolimus o trimetoprim può essere associato a un aumento dei livelli sierici di potassio, che devono essere quindi monitorati frequentemente (vedere paragrafo 4.4). Antibatterici chinolonici: sono stati segnalati casi isolati di convulsioni, probabilmente dovuti all'uso concomitante di chinoloni e FANS. Interazioni attese da considerare Altri FANS e corticosteroidi: l’uso concomitante di diclofenac e di altri antinfiammatori non steroidei sistemici o corticosteroidi può aumentare l’incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti e agenti anti-piastrinici: si raccomanda cautela poiché la somministrazione concomitante potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento. Sebbene le indagini cliniche non sembrino indicare un’influenza di diclofenac sull’azione degli anticoagulanti, vi sono segnalazioni di un aumento del rischio di emorragia nei pazienti che assumono concomitantemente diclofenac e anticoagulanti. Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio di tali pazienti. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): la somministrazione contemporanea di FANS, incluso diclofenac, e SSRI può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Antidiabetici: gli studi clinici hanno dimostrato che diclofenac può essere somministrato insieme ad antidiabetici orali senza che ne influenzi l’effetto clinico. Tuttavia, sono stati riportati casi isolati di effetto sia ipoche iperglicemizzante, con la necessità di modificare la posologia degli agenti antidiabetici somministrati durante il trattamento con diclofenac. Per questo motivo, in caso di terapia concomitante, si raccomanda come misura precauzionale il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio. Sono stati segnalati casi isolati di acidosi metabolica anche in caso di co-somministrazione di diclofenac con metformina, in particolare in pazienti con malattia renale preesistente. Metotrexato: diclofenac può inibire la clearance tubulare renale di metotrexato aumentandone i livelli. È raccomandata cautela in caso di somministrazione di FANS, incluso diclofenac, 24 ore prima o dopo un trattamento con metotrexato poiché le concentrazioni ematiche di metotrexato e di conseguenza la tossicità di questa sostanza possono aumentare. Colestipolo o colestiramina: questi agenti possono indurre un ritardo o una diminuzione nell’assorbimento di diclofenac. Quindi, si raccomanda di somministrare diclofenac almeno un’ora prima o 4-6 ore dopo la somministrazione di colestipolo/colestiramina. Probenecid: probenecid può ridurre l'escrezione di FANS e quindi aumentare i livelli plasmatici e la possibilità di effetti indesiderati. Fenitoina: quando si utilizza fenitoina insieme a diclofenac, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Non ci sono dati che suggeriscano alcuna raccomandazione per le donne in età fertile. Gravidanza L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%.

È stato ritenuto che il rischio aumentasse con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrio-fetale. Inoltre, con una dose in vitro in colture cellulari embrionali di ratti, sono stati riportati aumenti di incidenza di varie malformazioni, comprese malformazioni cardiovascolari, in animali esposti a inibitori della sintesi delle prostaglandine. In studi preclinici standard sugli animali, non è stato dimostrato che diclofenac avesse potenziale teratogeno in topi, ratti o conigli. Dalla 20a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di diclofenac può causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte di tali casi si è risolta in seguito alla sospensione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza il diclofenac non deve essere somministrato se non in casi strettamente necessari. Se il diclofenac è usato da una donna in attesa di concepimento, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile e la durata del trattamento più breve possibile. Il monitoraggio prenatale per l'oligoidramnios e per la costrizione del dotto arterioso deve essere preso in considerazione dopo l'esposizione a diclofenac per diversi giorni a partire dalla 20a settimana gestazionale. Diclofenac deve essere interrotto se si riscontra oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a: - tossicità cardiopolmonare (costrizione/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale (vedere sopra). Al termine della gravidanza può verificarsi sia nella madre che nel neonato: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Di conseguenza, diclofenac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Come altri FANS, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Pertanto, Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato non deve essere somministrato durante l'allattamento per evitare effetti indesiderati nel neonato. Fertilità Come per altri FANS, l’uso di diclofenac può alterare la fertilità femminile e non è raccomandato in donne che desiderino concepire. Deve essere considerata la sospensione di Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato in donne che abbiano difficoltà di concepimento o che siano sottoposte ad accertamenti sull’infertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

I pazienti nei quali si siano manifestati disturbi della visione, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale con l’uso di diclofenac, devono astenersi dal guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse da studi clinici e/o segnalazioni spontanee o casi pubblicati (Tabella 1) sono elencate in accordo con la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ciascuna reazione avversa viene anche fornita la corrispondente categoria di frequenza, in base alla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1 000, < 1/100); raro ( 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). I seguenti effetti indesiderati includono quelli riportati con l’uso a breve o a lungo termine di diclofenac. In associazione al trattamento con FANS sono stati riportati edema, ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca. Sperimentazioni cliniche e dati epidemiologici indicano in modo coerente un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio, infarto miocardico e ictus) associati all'uso di diclofenac, soprattutto a dosi elevate (150 mg/die) e al trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Tabella 1 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Trombocitopenia, leucopenia, anemia (compresa l’anemia emolitica e aplastica), agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario Raro Ipersensibilità, reazioni anafilattiche e anafilattoidi (compresi ipotensione e shock) Molto raro Edema angioneurotico (incluso edema facciale) Disturbi psichiatrici Molto raro Disorientamento, depressione, insonnia, incubi, irritabilità, reazioni psicotiche Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, vertigini Raro Torpore Molto raro Parestesia, compromissione della memoria, convulsioni, ansia, incubi, tremori, meningite asettica, disgeusia, accidente cerebrovascolare Patologie dell'occhio Molto raro Disturbi visivi, visione offuscata, diplopia Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigini Molto raro Riduzione dell'acuità uditiva, tinnito Patologie cardiache Non comune* Palpitazioni, dolore toracico, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio Non note Sindrome di Kounis Patologie vascolari Molto raro Ipertensione, vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Asma (compresa dispnea) Molto raro Polmonite Patologie gastrointestinali Comune Nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, flatulenza, riduzione dell'appetito Raro Gastrite, emorragia gastrointestinale, ematemesi, diarrea emorragica, melena, ulcere gastrointestinali (con o senza perforazione o emorragia)

Molto raro Colite (compresa colite emorragica ed esacerbazione di colite ulcerativa o morbo di Crohn), costipazione, stomatite (inclusa stomatite ulcerativa), glossite, patologia esofagea/intestinale, pancreatite Non note Colite ischemica Patologie epatobiliari Comune Aumento delle transaminasi Raro Epatite, ittero, disturbi epatici Molto raro Epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Esantema Raro Orticaria Molto raro Dermatiti bollose, eczema, eritema, eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson, sindrome di Lyell (necrolisi tossica epidermica), dermatite esfoliativa, perdita di capelli, reazioni di fotosensibilità, porpora, porpora di Schönlein-Henoch, prurito Non note Eruzione fissa, eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci Patologie renali e urinarie Molto raro Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria, nefrite tubulointerstiziale, sindrome nefrosica, necrosi papillare renale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Edema * La frequenza riflette i dati del trattamento a lungo termine ad alto dosaggio (150 mg/die). Sperimentazioni cliniche e dati epidemiologici indicano in modo coerente un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto del miocardio o ictus) associati all’uso di diclofenac, soprattutto ad alte dosi (150 mg/die) e al trattamento a lungo termine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4 Controindicazioni e Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Non esiste un tipico quadro clinico risultante da un sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi quali vomito, emorragia gastrointestinale, diarrea, capogiri, tinnito o convulsioni. Nel caso di avvelenamento significativo sono possibili insufficienza renale acuta e danni epatici. Misure terapeutiche Il trattamento dell’avvelenamento acuto da FANS, incluso diclofenac, consiste essenzialmente in misure di supporto e trattamento sintomatico. In caso di complicazioni come ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria dovrebbero essere adottate le misure di supporto e trattamento sintomatico. Terapie specifiche, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, non sono probabilmente di aiuto nell’eliminare i FANS, incluso diclofenac, a causa del loro elevato legame alle proteine plasmatiche e del loro notevole metabolismo. Dopo l’ingestione di un sovradosaggio potenzialmente tossico si può considerare l’utilizzo di carbone attivo, mentre dopo l’ingestione di un sovradosaggio potenzialmente pericoloso per la vita si può considerare uno svuotamento gastrico (ad es. vomito, lavanda gastrica).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sistema muscolo-scheletrico Prodotti antinfiammatori e antireumatici, non steroidei. Derivati dell'acido acetico, codice ATC: M01AB05 Meccanismo d'azione Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato contiene diclofenac sodico, un composto non steroideo con spiccate proprietà antireumatiche, antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche. L'inibizione della biosintesi delle prostaglandine, dimostrata sperimentalmente, riveste un ruolo fondamentale per il suo meccanismo d'azione poiché le prostaglandine sono tra le principali cause dell'infiammazione, del dolore e della febbre. Il diclofenac sodico, in vitro, alle concentrazioni equivalenti a quelle raggiunte nell'uomo, non inibisce la biosintesi dei proteoglicani nella cartilagine. Effetti farmacodinamici Nelle malattie reumatiche, le proprietà antinfiammatorie ed analgesiche di diclofenac fanno sì che la risposta clinica sia caratterizzata da un pronunciato miglioramento dei segni e dei sintomi, come il dolore a riposo, il dolore al movimento, la rigidità mattutina, il gonfiore delle articolazioni così come da un miglioramento della funzione. In condizioni infiammatorie post-traumatiche e post-operatorie, Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato risolve rapidamente sia il dolore spontaneo sia il dolore al movimento, riduce il gonfiore infiammatorio e l’edema da ferita. Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato è particolarmente adatto per i pazienti in cui una dose giornaliera di 75 mg è appropriata al quadro clinico esistente. La possibilità di prescrivere il medicinale in una singola dose giornaliera semplifica notevolmente il trattamento a lungo termine e aiuta a evitare la possibilità di errori posologici. Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato consente inoltre di frazionare in due somministrazioni la dose massima giornaliera di 150 mg. Vi è un’esperienza limitata negli studi clinici dell’uso di diclofenac in pazienti pediatrici affetti da artrite reumatoide giovanile (JRA/JIA). In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di 2 settimane, gruppi paralleli, in bambini di età 3-15 anni con JRA/JIA, l’efficacia e la sicurezza di 2-3 mg/die/kg di peso corporeo di diclofenac è stata confrontata con l’acido acetilsalicilico (50-100 mg/kg di peso corporeo/die) e con placebo – 15 pazienti in ciascun gruppo. Nella valutazione globale, 11 dei 15 pazienti trattati con diclofenac, 6 dei 12 trattati con acido acetilsalicilico e 4 dei 15 pazienti trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento con una differenza statisticamente significativa (p < 0,05). Il numero di rigidità articolari è diminuito con il diclofenac e l’acido acetilsalicilico ma è aumentato con il placebo. In un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, di 6 settimane, gruppi paralleli, in bambini di 4-15 anni con JRA/JIA, l’efficacia del diclofenac (dose giornaliera 2-3 mg/kg di peso corporeo, n=22) era paragonabile a quella dell’indometacina (dose giornaliera di 2-3 mg/kg di peso corporeo, n=23).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La quantità di diclofenac immodificato e di metaboliti idrossilati presenti nelle urine dimostrano che la quantità di diclofenac rilasciata e assorbita da Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato è la stessa di quella di una compressa gastroresistente. Tuttavia, la biodisponibilità sistemica di Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato è, in media, pari a circa l’82% di quella raggiunta con la stessa dose di diclofenac somministrato con una compressa gastroresistente (a causa probabilmente di un metabolismo di primo passaggio che dipende dalla velocità di rilascio). Come conseguenza del rilascio più lento di principio attivo dalle compresse di Diclofenac Mylan 75 m

compresse a rilascio prolungato, le concentrazioni di picco raggiunte sono più basse di quelle osservate dopo somministrazione di compresse gastroresistenti. Le concentrazioni di picco medie di 0,5 mcg/mL o 0,4 mcg/mL (1,6 o 1,25 mcmol/L) vengono raggiunte in media 4 ore dopo l’assunzione di una compressa a rilascio prolungato da 75 mg. Il cibo non ha alcuna influenza clinicamente rilevante sull’assorbimento e sulla disponibilità sistemica delle compresse di Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato. D’altra parte, si possono osservare concentrazioni plasmatiche medie di 13 ng/mL (40 nmol/L) dopo 24 ore (16 ore) dalla somministrazione di Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato. La quantità assorbita è proporzionale alla dose somministrata. Poiché circa metà del principio attivo è metabolizzato nel fegato a causa dell’effetto di primo passaggio, l’area sotto la curva (AUC) in seguito a somministrazione orale o rettale è circa la metà di quella che si ottiene dopo la somministrazione di una dose equivalente per via parenterale. Il profilo farmacocinetico rimane immodificato anche dopo somministrazioni ripetute. Non vi sono fenomeni di accumulo se si osservano gli intervalli raccomandati tra una dose e l’altra. In corso di trattamento con Diclofenac Mylan 75 mg compresse a rilascio prolungato, le concentrazioni di valle sono circa 22 ng/mL o 25 ng/mL (70 nmol/L o 80 nmol/L). Distribuzione Il 99,7% di diclofenac si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (99,4%). Il volume apparente di distribuzione calcolato è di 0,12-0,17 l/kg. Il diclofenac penetra nel fluido sinoviale, dove le concentrazioni massime si misurano 2-4 ore dopo il raggiungimento del picco plasmatico. L’emivita apparente per l'eliminazione dal fluido sinoviale è di 36 ore. 2 ore dopo il raggiungimento dei valori plasmatici di picco, le concentrazioni del principio attivo sono già più alte nel fluido sinoviale che nel plasma e tali rimangono fino a 12 ore. Diclofenac è stato rilevato a bassa concentrazione (100 ng/mL) nel latte materno in una madre che allattava. La quantità stimata ingerita da un bambino che consuma latte materno è equivalente a una dose di 0,03 mg/kg/die. Biotrasformazione/metabolismo La biotrasformazione del diclofenac avviene in parte per glucuronidazione della molecola come tale, ma principalmente per singola o multipla idrossilazione e metossilazione, dando luogo a diversi metaboliti fenolici (3’-idrossi, 4’-idrossi, 5’-idrossi, 4,5-diidrossi e 3’-idrossi-4’-metossi diclofenac). Questi ultimi sono in gran parte convertiti a coniugati glucuronici. Due di questi metaboliti fenolici sono biologicamente attivi, ma in misura molto inferiore rispetto al diclofenac. Eliminazione La clearance totale sistemica del diclofenac dal plasma è di 263 + 56 ml/min (valore medio + deviazione standard). L’emivita plasmatica terminale è di 1-2 ore. Quattro dei metaboliti, inclusi i due attivi, hanno un’emivita plasmatica breve, pari a 1-3 ore. Un metabolita, il 3’-idrossi-4’-metossi diclofenac, ha un’emivita plasmatica molto più lunga. Tuttavia, questo metabolita è virtualmente inattivo. Circa il 60% della dose somministrata viene escreta con le urine nella forma di coniugato glucuronico della molecola intatta e come metaboliti, la maggior parte dei quali viene anche convertita a coniugati glucuronici; meno dell’1% viene escreto come sostanza immodificata. Il rimanente della dose somministrata viene eliminato sotto forma di metaboliti con la bile nelle feci. Linearità/Non linearità La quantità assorbita è lineare e proporzionale all’entità della dose somministrata. Caratteristiche dei pazienti Non sono state osservate differenze rilevanti di assorbimento, metabolismo o escrezione del farmaco correlate all'età.

Utilizzando lo schema posologico usuale, non si sono verificati fenomeni di accumulo di sostanza attiva immodificata dopo somministrazione di una singola dose nei pazienti con insufficienza renale. Per valori di clearance della creatinina minori di 10 ml/min, i livelli plasmatici teorici dei metaboliti idrossilati allo steady-state sono circa 4 volte più alti che nei soggetti normali. Tuttavia, i metaboliti sono escreti alla fine attraverso la bile. In pazienti con epatite cronica o cirrosi non scompensata, la cinetica e il metabolismo del diclofenac sono gli stessi dei soggetti senza malattia epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo alle dosi terapeutiche, sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità, mutagenicità e potenziale cancerogeno e tossicità a dosi ripetute. Negli studi preclinici su animali standard, non vi sono prove di un potenziale teratogeno in topi, ratti o conigli. Nei ratti, il diclofenac non ha avuto influenza sulla fertilità dei genitori. Ad eccezione degli effetti fetali minimi a dosi tossiche per la madre, lo sviluppo prenatale, perinatale e postnatale della prole non è stato influenzato. La somministrazione di FANS (incluso diclofenac) ha inibito l'ovulazione nei conigli e l'impianto placentare nei ratti e ha portato alla chiusura prematura del dotto arterioso nei ratti in gravidanza. Nei ratti, dosi tossiche di diclofenac sono state associate con distocia, prolungamento della gestazione, diminuzione della sopravvivenza fetale e ritardo nella crescita intrauterina. I lievi effetti del diclofenac sui parametri di riproduzione e distribuzione, nonché la costrizione del dotto arterioso nell'utero sono conseguenze farmacologiche di questa classe di inibitori della sintesi delle prostaglandine (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Saccarosio Povidone K30 Alcol cetilico Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Talco Polisorbato 80 Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

36 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PE/PVdC-alluminio in una confezione contenente 10, 30 e 60 compresse a rilascio prolungato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. Il principio attivo diclofenac si trova frequentemente nelle acque superficiali, il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A. via Vittor Pisani 20 20124 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all'immissione in commercio

047332010 - "75 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 047332022 - "75 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 047332034 - "75 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24 Settembre 2020 Data del rinnovo più recente: 11 Dicembre 2024

10. Data di revisione del testo