DILADEL

1. Denominazione del medicinale

DILADEL 60 mg compresse a rilascio modificato DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato DILADEL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato DILADEL 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

DILADEL 60 mg compresse a rilascio modificato Ogni compressa contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 60 mg. Eccipienti: lattosio125,5 mg,oliodi ricinoidrogenato 28 mg. DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 120 mg. Eccipienti: Nucleo: saccarosio 32 mg Rivestimento: saccarosio 37,4 mg, DILADEL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato Ogni capsula contiene una miscela di microgranuli a rilascio immediato e a rilascio prolungato. Ogni capsula contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 200 mg. DILADEL 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato Ogni capsula contiene una miscela di microgranuli a rilascio immediato e a rilascio prolungato. Ogni capsula contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 300 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse divisibili a rilascio modificato. Compresse rivestite a rilascio prolungato. Capsule rigide a rilascio prolungato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

 Trattamentodell’anginapectorisda sforzo, post infartuale e vasospastica (angina di Prinzmetal).  Trattamento dell’ipertensione arteriosa di grado lieve e moderato.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

DILADEL 60 mg compresse a rilascio modificato: Angina pectoris: 1 compressatre volte al giorno,ad intervalli regolari.Se necessario,ladose potràessere aumentata fino a due compresse tre volte al giorno in base al parere del medico. Ipertensione: Da mezza ad una compressa tre volte al giorno. Nei pazienti anziani ed in quelli con insufficienza renale od epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi la dose iniziale sarà di mezza compressa tre volte al giorno. DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato: Angina pectoris e ipertensione: Una compressa ogni dodici ore. DILADEL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, DILADEL 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Angina pectoris e ipertensione: La dose iniziale consigliata è di una capsula da 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato al giorno. Tale dose potrà essere aumentata ad una capsula da 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato al giorno, in funzione della risposta terapeutica e della tollerabilità. Nei pazienti anzianie inquelliconinsufficienzarenaleoepaticaoche necessitanodi due farmaci anti-ipertensivi, la dose iniziale sarà di una capsula da 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato al giorno. L’ora di assunzione nel corso della giornata è indifferente, ma deve rimanere costante per lo stesso paziente; ideale è l’assunzione prima o durante un pasto. Le capsule e le compresse non devono essere masticate, ma deglutite intere con un po’ di liquido. DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato, DILADEL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, DILADEL 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato sono forme farmaceutiche indicate per la terapia di mantenimento. Popolazione pediatrica Non sono state accertate la sicurezza di impiego e l’efficacia nei bambini. L’uso di diltiazem non è raccomandato nei bambini.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.  Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg).  Infarto miocardico acuto con congestione polmonare.  Sindrome del nodo del seno, disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondooterzogrado in pazienti senza pacemaker ventricolare funzionante), bradicardia grave (meno di 40 bpm).  Insufficienza cardiaca congestizia.  Insufficienza ventricolare sinistra con stasi polmonare. • Uso concomitante con lomitapide (vedere paragrafo 4.5).  Associazione con amiodarone e dantrolene (infusione) (vedere paragrafo 4.5). • Associazione con ivabradina (vedere paragrafo 4.5).  Gravidanzaaccertata o presunta,allattamento,donne inetàfertile (vedere paragrafo 4.6).  Generalmente controindicato in età pediatrica (vedere paragrafo 4.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Casi di insufficienzarenaleacutasecondariaad una ridotta perfusione renale sono stati segnalati in pazienti con ridotta funzione ventricolare sinistra, bradicardia grave o ipotensione grave. È necessariounattentomonitoraggionei pazienticonridottafunzionalitàdel ventricolo sinistro, bradicardia (rischio di esacerbazioni) o con blocco atrio-ventricolare (AV) di primo grado o intervallo PR prolungato evidenziato da ECG (rischio di esacerbazione e raramente di blocco completo). Durante il trattamentoè opportunoeseguire periodici controlli della funzione epatica e renale. Casi di insufficienzarenaleacutasecondariaad una ridotta perfusione renale sono stati segnalati in pazienti con patologie cardiache esistenti, in particolare con ridotta funzionalitàdel ventricolosinistro,bradicardiagrave ograve ipotensione.Si consiglia un attento monitoraggio della funzionalità renale. Negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica si può osservare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem. La somministrazione concomitante di altri antiipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo del diltiazem. Pertanto, in tutti questi casi, può essere necessaria una modifica della posologia. Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che assumono contemporaneamente altri farmaci antiipertensivi, utilizzare la dose minima efficace. Particolare cautela è richiesta all’inizio del trattamento. I calcio-antagonisti,come diltiazem, possonoessere associatiacambiamenti dell’umore, inclusa depressione. Come altri calcio-antagonisti,diltiazemhauneffettoinibitore sulla motilità intestinale. Pertantodeve essere utilizzato con cautela in pazienti a rischio di sviluppare un blocco intestinale. Nelle feci deipazienti possono essere presenti residui delle formulazioni a rilascio prolungato; tuttavia questo fatto non ha rilevanza clinica.

È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con diabete mellito latente o manifesto a causa del rischio di aumento della glicemia. L'uso del diltiazem può indurre broncospasmo, incluso l'aggravamento dell'asma, soprattuttonei pazienti coniper-reattivitàbronchialepreesistente. Sono stati segnalati casi anche dopo l'aumento della dose. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza respiratoria durante la terapia con diltiazem. Le controindicazioni e le precauzioni devonoessere osservate scrupolosamente e deve esservi un controllo costante, in particolare della frequenza cardiaca, all’inizio del trattamento. La brusca interruzione del trattamento può essere associata ad un peggioramento dell’angina. In caso di anestesia generale, l’anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo diltiazem. La depressione della contrattilità, della conduttività e dell’automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati agli anestetici possono essere potenziati dai farmaci bloccanti i canali del calcio. Poichè le formulazioni a rilascio controllato di diltiazem sono caratterizzate da un diverso meccanismo per il rilascio del principio attivo e da velocità di dissoluzione differenti, è improbabile che abbiano lo stesso profilo farmacocinetico. Pertanto si sconsiglia la sostituzione di una formulazione a rilascio controllato di diltiazem con un’altra. Le compresse di DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato sono rivestite da una membranapolimericainsolubile che permette il rilasciocontrollato del principio attivo; tale membrana non viene modificata dal passaggio nel tratto gastrointestinale, il suo eventuale ritrovamento nelle feci non è quindi da interpretarsi come un segno di non efficacia del prodotto. DILADEL 60 mg compresse arilasciomodificatocontiene lattosio.Ipazientiaffetti darari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. DILADEL 60 mg compresse arilasciomodificatocontiene oliodi ricinoidrogenato, che puòcausare disturbi gastrici e diarrea. DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosiogalattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Associazioni controindicate DANTROLENE (infusione) Quando un altro calcio-antagonista (verapamil) e dantrolene vengono somministrati contemporaneamentenell’animale,si osservacostantemente fibrillazione ventricolare ad esito letale. L’associazione di un calcio-antagonista e di dantrolene è dunque potenzialment

pericolosa (vedere paragrafo 4.3). AMIODARONE Diltiazemè controindicatoinpazienti che ricevonoamiodarone,(rischiodi bradicardia e blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.3). IVABRADINA L’uso concomitante con ivabradina è controindicato a causa di un effetto additivo di riduzione della frequenza cardiaca di diltiazem in aggiunta a quello della ivabradina (vedere paragrafo 4.3). LOMITAPIDE Il diltiazem (un moderato inibitore del CYP3A4) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lomitapideattraversol'inibizione delCYP3A4,con conseguente aumento del rischio di innalzamento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.3). Associazioni che richiedono cautela ANTIIPERTENSIVI:aumentodell’effettoipotensivo, in particolare degli alfa-antagonisti. L’associazione di diltiazem con un alfa-antagonista richiede una stretta sorveglianza della pressione arteriosa. BETA-BLOCCANTI: possibilità di disturbi del ritmo (forte bradicardia, arresto sinusale), disturbi dellaconduzioneseno-atriale e atrio-ventricolare, scompenso cardiovascolare (effetto sinergico). Tali associazioni non devono essere impiegate se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica, in particolare all’inizio del trattamento. É stato segnalato un aumento del rischio di depressione quando diltiazem è usato in concomitanza ai beta-bloccanti (vedere paragrafo 4.8). GLICOSIDI CARDIOATTIVI: aumento della concentrazione plasmatica di digossina; aumento del rischio di bradicardia; occorre prudenza in caso di associazione con diltiazem, soprattutto nei pazienti anziani e se vengono impiegate dosi elevate. Gli effetti elettrofisiologici del diltiazemsul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare potenziano quelli dei preparati a base di digitale. ANTIARITMICI:poichè il diltiazemhaproprietàantiaritmiche,laco-prescrizione con altri antiaritmici è sconsigliataacausa dell’aumentodi effetti indesiderati cardiaci pereffetto additivo. Tale associazione nondeve essere impiegatase nonsottostretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica. NITRODERIVATI: aumento dell’effetto ipotensivo e lipotimie (effetti vasodilatatori additivi).Intutti i pazienti trattati concalcio-antagonisti, la prescrizione di nitroderivati deve essere effettuata a dosi gradualmente crescenti. CICLOSPORINA: aumento dei livelli ematici di ciclosporina libera. Si consigliadi ridurre ladose di ciclosporina,controllarelafunzionalitàrenale,misurare i livelli ematici di ciclosporinae adattare laposologiasiadurante laterapiainassociazione che dopo la sua sospensione. CARBAMAZEPINA: aumento dei livelli ematici di carbamazepina libera.

Si consiglia di misurare i livelli ematici di carbamazepina e adattare la posologia, se necessario. FENITOINA: il diltiazem determina un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce l’effetto del diltiazem. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina. ANTIDEPRESSIVI: aumento della concentrazione plasmatica dell’imipramina e, probabilmente, anche degli altri triciclici. ANTIPSICOTICI: aumento dell’effetto ipotensivo. TEOFILLINA: aumento dei livelli ematici di teofillina libera. ANTI-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento dei livelli ematici di diltiazem. I pazienti in terapia con diltiazem devono essere attentamente controllati quando iniziano o interrompono il trattamento con farmaci anti-H2. Può essere necessaria una modifica della dose giornaliera di diltiazem. RIFAMPICINA: rischio di riduzione dei livelli plasmatici di diltiazem dopo l’inizio del trattamentocon rifampicina.Ipazientidevonoessere controllati attentamente quando iniziano o interrompono il trattamento con rifampicina. LITIO: rischio di aumento degli effetti neurotossici del litio. ANESTETICI: vedere paragrafo 4.4. MEZZO DI CONTRASTO PER RAGGI X: possibile aumento degli effetti cardiovascolari di un boloendovenosodi unmezzodi contrasto ionico per raggi X, come l’ipotensione. La somministrazione concomitante di diltiazem e mezzi di contrasto per raggi X richiede particolare cautela. Associazioni da considerare con attenzione A causa dei potenziali effetti additivi, sono necessari cautela e attenta titolazione in pazienti che ricevonodiltiazeminsieme adaltri farmaci che modificano la contrattilità o la conduzione cardiaca. MEDICINALIANTIAGGREGANTIPIASTRINICI:inunostudio di farmacodinamica,diltiazem ha dimostratodi inibire l'aggregazione piastrinica.Anche se il significatoclinicodi questo dato non è noto, occorre considerare i potenziali effetti additivi quando viene somministrato con farmaci antiaggreganti piastrinici, pertanto la somministrazione concomitante di diltiazeme medicinaliantiaggreganti piastrinici deve essere intrapresa con cautela. Diltiazem è metabolizzato dal CYP3A4. È stato documentato un aumento moderato (meno di 2 volte) delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem in caso di cosomministrazione con un più potente inibitore del CYP3A4. Il succo di pompelmopuòaumentare l'esposizione di diltiazem(1,2volte).I pazienti che consumanosucco di pompelmodevonoessere monitorati per un aumento degli effetti indesiderati di diltiazem.Il succo di pompelmo deve essere evitato se un’interazion

sospettata. Diltiazem è anche un inibitore dell’isoforma CYP3A4. La co-somministrazione con altri substrati del CYP3A4 può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di uno dei due farmaci co-somministrati. La co-somministrazione di diltiazem con un induttore del CYP3A4può comportare una diminuzione delle concentrazioniplasmatiche di diltiazem. BENZODIAZEPINE (midazolam, triazolam): Diltiazem aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di midazolame triazolame ne aumental’emivitaplasmatica. È necessaria particolare cautela quando si prescrivono benzodiazepine a breve durata d’azione metabolizzate dal CYP3A4 in pazienti che assumono diltiazem. CORTICOSTEROIDI (metilprednisolone): Inibizione del metabolismo del metilprednisolone(CYP3A4) e inibizione della glicoproteina P. I pazienti devono essere monitorati quando si inizia un trattamento con metilprednisolone. Può essere necessario modificare la dose di metilprednisolone. STATINE: Diltiazem è un inibitore del CYP3A4; è stato osservato che aumenta significativamente l’AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi conseguente alle statine metabolizzate dal CYP3A4 può essere aumentato dall’uso concomitante di diltiazem. Se possibile, con diltiazem dovrebbe essere utilizzata una statinanonmetabolizzatadal CYP3A4,altrimenti è richiestounostrettomonitoraggio di segni e sintomi di una potenziale tossicità della statina. CILOSTAZOLO: inibizione del metabolismo del cilostazolo (CYP3A4). Diltiazem ha dimostrato di aumentare l'esposizione al cilostazolo e potenziare la sua attività farmacologica.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza: L’uso di diltiazem è controindicato in gravidanza. Il diltiazem ha mostrato tossicità riproduttiva in alcune specie animali (ratto, topo, coniglio).Nell’uomosonodisponibili,adoggi,dati moltolimitati sull’usodel diltiazem in gravidanza. In donne in età fertile un’eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un’efficace copertura anticoncezionale. Allattamento: Diltiazem viene escreto nel latte materno in bassa concentrazione. Mentre si assume questofarmacodeve essere evitatol’allattamento. Nelle pazienti che allattano occorre decidere se rinunciare anutrire al senoil lattante ediniziareil trattamento o, viceversa, proseguire l’allattamento evitando la somministrazione del medicinale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base degli effetti indesiderati riportati, come per esempio vertigini e senso di malessere, la capacità di guidare veicoli e usare macchinari potrebbe essere alterata. Evitare, in tal caso, di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia nessun studio è stato effettuato.

4.8 Effetti indesiderati

La frequenzadellereazioni avversedescritte di seguitoè definitaattraverso la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascunaclasse di frequenza,gli effetti indesiderati sonoriportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per Sistemi e Organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Epistassi Leucope nia, Trombocitopenia, allungamento del tempodi emorragia Disturbi psichiatrici Nervosismo, insonnia Amnesia, depressione, cambiament o della personalità, allucinazioni, sonnolenza Cambiamenti dell’umore (inclusa depressione) Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri Parestesie, tinnito, tremore Sindrome extrapiramidale (disturbi dell’andatura), vertigin

Classificazione per Sistemi e Organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie cardiache Blocco atrioventricolar e (di primo, secondoo terzo grado; bloccodi branca), palpitazioni Bradicardia Aritmia, ipotensione ortostatica, sincope, angina Blocco senoatriale, insufficienza cardiaca congestizia, anomalie elettrocardiografiche, arresto sinusale, arrestocardiaco (asistolia). In caso di somministrazione endovenosao perinfusione: ipotensione scarsamente tollerata, bradicardiao bloccoatrioventricolare a livellonodo Patologie vascolari Vampate di calore Ipotensione ortostatica Vasculiti (inclusa vasculite leucocitoclastica),edema (soprattutto agli arti inferiori), sudorazione, mal di testa Patologie gastrointestin ali Stipsi, dispepsia, dolore gastrico, nausea Vomito, diarrea Secchezza dellabocca, alterazione del gusto, dolori addominali Iperplasia gengivale Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (AST, ALT, LDH, ALP) Aumentodell’ enzima creatinfosfochinasi Epatit

Classificazione per Sistemi e Organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo Eritema Orticaria, prurito, eritema generalizzato (caratterizzato da vasculite leucocito clastica), petecchie Fotosensibilità (inclusa cheratosi lichenoide nelle aree cutanee esposte al sole), edema angioneurotico, eruzione cutanea, eritema multiforme (inclusa sindrome di StevensJohnsone necrolisi epidermica tossicao sindrome di Lyell), sindrome lupussimile, sudorazione, dermatite esfoliativa, dermatite esantematica pustolare generalizzata acuta, occasionalment e eritema desquamativo con o senza febbre. Patologie dell’apparato riproduttivoe della mammella Impotenza Ginecomasti

Classificazione per Sistemi e Organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Malessere Astenia Patologie dell’occhio Ambliopia, irritazione oculare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo, incluso aggravamento dell’asma Patologie renali e urinarie Nicturia, poliuria Nefrite interstiziale Patologie del sistema muscolo scheletricoe del tessuto connettivo Dolore osteoarticola -re Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, aumento ponderale Iperglicemia Segnalazionedellereazioni avversesospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermetteunmonitoraggiocontinuodel rapporto beneficio/rischiodel medicinale.Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Gli effetti clinici del sovradosaggio acuto possono includere grave ipotensione, fino al collassoe dannorenale acuto,bradicardiasinusale con o senza dissociazione isoritmica arresto sinusale, disturbi della conduzione atrio-ventricolare e arresto cardiaco. Il trattamento da intraprendere in sede ospedaliera consisterà in lavanda gastrica e diuresi osmotica. I disturbi dell’automaticitàe dellaconduzione possono essere risolti con una induzione elettrosistolicatemporanea.I trattamenti farmacologici consigliati sono:atropina,agenti vasopressori quali l’adrenalina, agenti inotropi, glucagone e calcio gluconato per infusione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Calcio-antagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto, derivati benzotiazepinici. Codice ATC: C08DB01 Il diltiazem è un calcio-antagonista che riduce selettivamente l’ingresso di calcio nel canale lento del calcio della muscolatura liscia vascolare e delle fibre muscolari miocardiche in modo voltaggio-dipendente. Mediante tale meccanismo, il diltiazem riduce laconcentrazione intracellulare di calcionellavicinanzadelle proteine contrattili. Il diltiazem è riconosciuto dall’OMS come prodotto di riferimento per la classe III dei calcio-antagonisti. Studi negli animali Proprietàanti-anginose:il diltiazemaumentail flusso ematico coronarico senza indurre fenomeni di furtodelle coronarie.Agiscesullepiccolearterie e sui rami collaterali delle grandi arterie. Questo effetto vasodilatatore, che è moderato a livello del sistema arteriosoperiferico,si rileva a dosi prive di effetto inotropo negativo ed è associato ad un aumento delle resistenze cardiache allo sforzo e alla prevenzione dello spasmo coronarico, con conseguente riduzione nella frequenza delle crisi di angina. A livellomiocardico,il diltiazemhauneffettodirettosul metabolismoenergetico;inoltre riduce le resistenze coronariche ed il consumo di ossigeno nel muscolo cardiaco. I due principali metaboliti circolanti,cioè deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem, induconounavasodilatazione coronarica pari al 10 e al 20 %, rispettivamente, di quella del principio attivo. Proprietàantiipertensive:il diltiazemdiminuisceil tonodellamuscolaturalisciaarteriosa riducendo l’ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e determina vasodilatazione, che, a sua volta, causa una diminuzione nella resistenza periferica totale.Il diltiazemriduce lapressione arteriosasenzadeterminare tachicardia riflessa in diversi modelli di ipertensione nell’animale, in particolare nel ratto geneticamente iperteso. Non modifica la gettata cardiaca e il flusso ematico renale. Inoltre inibisce preferenzialmente gli effetti vasocostrittori della noradrenalina e dell’angiotensina II. Il diltiazem aumenta la diuresi senza modificare il rapporto sodio/potassiourinarioe riduce l’ipertrofia cardiaca nel ratto geneticamente iperteso. Dosi elevate di diltiazemriduconolosviluppodi calcinosiarteriosa nel ratto trattato con alte dosi di vit. D3 o diidrotachisterolo. I due principali metaboliti circolanti(deacetildiltiazeme N-monodemetildiltiazem)hanno un’attività farmacologica pari al 50% circa di quella del principio attivo. Studi nell’uomo Proprietàanti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico riducendo la resistenza coronarica. Grazie al suo moderato effetto bradicardizzante e alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche, il diltiazem riduce il lavoro cardiaco. Dal puntodi vistaelettrofisiologico,il diltiazemcausamoderata bradicardia nei soggett

normali, prolunga marginalmente la conduzione intranodale e non ha effetto sulla conduzione nel fascio di His e nelle strutture infrahissiane. Proprietàantiipertensive: a livello vascolare, l’effetto calcio-antagonista del diltiazem produce una moderata vasodilatazione arteriosa e migliora la compliance delle grandi arterie. Tale ben bilanciata vasodilatazione porta ad una riduzione della pressione arteriosanei soggetti ipertesi,grazie alladiminuzione delleresistenze periferiche, senza determinare tachicardiariflessa.Si osservaanzi un lieve rallentamento della frequenza cardiaca. Le entità dei flussi ematici viscerali, in particolare quello renale e quello coronarico, risultano immodificate o aumentate. Dopo somministrazione acuta si osserva un moderato effetto natriuretico. Il diltiazem nonstimolail sistema renina-angiotensina-aldosterone nel corso della terapia a lungo termine e non causa ritenzione di acqua e di sodio, come evidenziato dall’assenza di variazioni del peso corporeo e nel bilancio idrico ed elettrolitico del plasma. Il diltiazemsi comportanei confronti del cuore come un coronarodilatatore, riducendo l’ipertrofia ventricolare sinistra nei soggetti ipertesi. Ha solo un lieve effetto sulla gettata cardiaca. Il diltiazemriduce il lavoro cardiaco mediante il suo moderato effetto bradicardizzante associato alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche. Nel miocardio sano non si sono osservati effetti inotropi negativi. Il diltiazem riduce moderatamente lafrequenza cardiaca e può determinare depressione dell’attività del nodo del seno, se questo è disturbato. Rallenta la conduzione atrio-ventricolare e vi è quindi un rischio di blocco AV. Il diltiazem non modifica la conduzione nel fascio di His o a livello infrahissiano. Il diltiazemnoninfluenzalaglicoregolazione e nonhaeffetti negativi sulle lipoproteine plasmatiche e sul metabolismo lipidico. 5.2. Proprietà farmacocinetiche DILADEL 60 mg compresse a rilascio modificato: Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%). Il picco di concentrazione plasmatica si osserva dopo 3-4 ore dall’assunzione e l’emivita media apparente plasmatica è di 4-8 ore. Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante. A causa dell’effetto di primo passaggio, la biodisponibilità delle compresse da 60 mg è del 40% circa ed è dose-dipendente. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante Nmonodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica che nei soggetti sani. Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.

DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato: Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%); a causa dell’effetto di primo passaggio, la biodisponibilità è del 40% circa. La biodisponibilitàdi questaformulazionearilasciocontrollatodi diltiazem è pari a circa il 90% di quelladellecompressetradizionali.L’emivita media apparente plasmatica è di 7-8 ore e vengono mantenuti per almeno 12 ore livelli plasmatici efficaci. Dopo somministrazioni ripetute si ottiene un aumento del 30% dei seguenti parametri: Cmax, AUC, Cmin; tale aumento è dovuto alla parziale saturazione del metabolismo epatico di primo passaggio. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante Nmonodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili. DILADEL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, DILADEL 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione. Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%). La biodisponibilitàdi questaformulazionearilasciocontrollatodi diltiazem è pari a circa l’80% di quella di DILADEL 60 mg compresse a rilascio modificato. L’emivita media apparente plasmatica è di 8 ore. Ventiquattroore dopol’assunzione,anche conladose di 200 mg capsule rigide arilascio prolungato, le concentrazioni plasmatiche nei pazienti si mantengono al livello di 50 ng/ml.Nel corsodellasomministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante. Dopo la somministrazione di DILADEL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato le concentrazioni plasmatiche medierisultanopiùelevate neisoggettianziani che in quelli giovani;comunque i livelli plasmatici di diltiazem sono inferiori a quelli riscontrati nei soggetti giovani dopo la somministrazione di DILADEL 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica. L’assunzione di cibo non influisce significativamente sulle cinetiche di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem; tuttavia, quando il diltiazem viene assunto con il cibo, si osserva un maggiore assorbimento nelle prime ore dopo l’assunzione. Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità acuta e subacuta nell’animale hanno confermato la buona tollerabilità del farmaco alle dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Gli studi di teratogenesi e di tossicitàperie post-natale indiverse specie animali hanno portato a controindicare il farmaco in caso di gravidanza accertata o presunta.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

DILADEL 60 mg compresse a rilascio modificato: Lattosio, macrogol 6000, olio di ricino idrogenato, magnesio stearato. DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato: Nucleo: sodio citrato monobasico, saccarosio, povidone, macrogol 6000, magnesio stearato; Rivestimento: saccarosio, PVC modificato, acetiltributilcitrato, sodio bicarbonato, etilvanillina, titanio diossido (E171). DILADEL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Cellulosa microcristallina, carmellosa sodica, copolimero acrilico e metacrilico esteri, etilcellulosa, monogliceridi diacetilati, magnesio stearato. Composizione della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ossidi di ferro (E172). DILADEL 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Cellulosa microcristallina, carmellosa sodica, copolimero acrilico e metacrilico esteri, etilcellulosa, monogliceridi diacetilati, magnesio stearato. Composizione della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ossidi di ferro (E172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

DILADEL 60 mg compresse a rilascio modificato: 3 anni DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato: 3 anni DILADEL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato e DILADEL 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

DILADEL 60 mg compresse a rilascio modificato Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazion

DILADEL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato DILADEL 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato Conservare a temperatura non superiore a 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

DILADEL 60 mg compresse a rilascio modificato: Astuccio da 50 compresse contenute in blister di PVC/alu. DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato: Astuccio da 24 compresse contenute in blister di Alluminio/(oPA/Alluminio/PVC). DILADEL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Astuccio da 36 capsule a rilascio controllato contenute in blister di PVC/alu. DILADEL 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Astuccio da 14 capsule a rilascio controllato contenute in blister di PVC/alu.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l.– Via P. Paleocapa 7 – 20121 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DILADEL 60 mg compresse a rilascio modificato: A.I.C. n. 025275013 DILADEL 120 mg compresse a rilascio prolungato: A.I.C. n. 025275025 DILADEL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato: A.I.C. n. 025275049 DILADEL 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: A.I.C. n. 025275037

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Rinnovo dell’autorizzazione: 01.06.2010

10. Data di revisione del testo