DILTIAZEM DOC GENERICI

1. Denominazione del medicinale

DILTIAZEM DOC Generici 60 mg compresse a rilascio modificato DILTIAZEM DOC Generici 120 mg compresse a rilascio prolungato DILTIAZEM DOC Generici 300 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

DILTIAZEM DOC Generici 60 mg compresse a rilascio modificato: Ogni compressa contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 60 mg. Eccipienti con effetti noti: contiene olio di ricino idrogenato e lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 DILTIAZEM DOC Generici 120 mg compresse a rilascio prolungato: Ogni compressa contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 120 mg. Eccipiente con effetti noti: contiene olio di ricino idrogenato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 DILTIAZEM DOC Generici 300 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 300 mg. Eccipiente con effetti noti: contiene olio di ricino idrogenato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

- DILTIAZEM DOC Generici 60 mg compresse a rilascio modificato - DILTIAZEM DOC Generici 120 mg e 300 mg compresse a rilascio prolungato

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

• Trattamento dell'angina pectoris da sforzo, postinfartuale e vasospastica (angina di Prinzmetal). • Trattamento dell'ipertensione arteriosa di grado lieve e moderato.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

DILTIAZEM DOC Generici 60 mg in compresse a rilascio modificato: Angina pectoris: 1 compressa tre volte al giorno, ad intervalli regolari. Se necessario, la dose potrà essere aumentata fino a due compresse tre volte al giorno in base al parere del Medico. Ipertensione: Da mezza ad una compressa tre volte al giorno. Nei pazienti anziani ed in quelli con insufficienza renale od epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi la dose iniziale sarà di mezza compressa tre volte al giorno. DILTIAZEM DOC Generici 120 mg in compresse a rilascio prolungato: Angina pectoris e ipertensione: Una compressa ogni dodici ore. DILTIAZEM DOC Generici 300 mg in compresse a rilascio prolungato Angina pectoris e ipertensione:

La dose iniziale consigliata è di due compresse di DILTIAZEM DOC Generici 120 mg in compresse a rilascio prolungato (240 mg) al giorno. Tale dose potrà essere aumentata ad una compressa da 300 mg al giorno, in funzione della risposta terapeutica e della tollerabilità. Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi, la dose iniziale sarà di due compresse di DILTIAZEM DOC Generici 120 mg in compresse a rilascio prolungato (240 mg) al giorno. L'ora di assunzione nel corso della giornata è indifferente, ma deve rimanere costante per lo stesso paziente; l'ideale è l'assunzione prima o durante un pasto. Le compresse non devono essere masticate, ma deglutite intere con un po' di liquido. DILTIAZEM DOC Generici 120 mg e 300 mg in compresse a rilascio prolungato sono forme farmaceutiche indicate per la terapia di mantenimento. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Non sono state accertate la sicurezza di impiego e l’efficacia nei bambini. L’uso di diltiazem non è raccomandato nei bambini.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg). • Infarto miocardico acuto con congestione polmonare. • Sindrome del nodo del seno. • Disturbi della conduzione (blocco seno atriale, blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado in pazienti senza pacemaker ventricolare funzionante). • Bradicardia grave (meno di 40 bpm). • Insufficienza ventricolare sinistra con stasi polmonare. • Insufficienza cardiaca congestizia. • Uso concomitante di un’infusione di dantrolene e amiodarone (vedere paragrafo 4.5). • Associazione con ivabradina (vedere paragrafo 4.5). • Uso concomitante con lomitapide (vedere paragrafo 4.5). • Gravidanza accertata o presunta, allattamento, donne in età fertile (vedere paragrafo 4.6). • Generalmente controindicato in età pediatrica (vedere paragrafo 4.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Casi di insufficienza renale acuta secondaria ad una ridotta perfusione renale sono stati segnalati in pazienti con patologie cardiache esistenti, in particolare con ridotta funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia grave o grave ipotensione. Si consiglia un attento monitoraggio della funzionalità renale. È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ridotta funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia (rischio di esacerbazioni) o con blocco atrio-ventricolare di primo grado evidenziato da ECG (rischio di esacerbazione e raramente di blocco completo). Durante il trattamento è opportuno eseguire periodici controlli della funzione epatica Negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica, si può osservare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem. La somministrazione concomitante di altri antiipertensivi può potenziare l'effetto ipotensivo del diltiazem. Pertanto, in tutti questi casi, può essere necessaria una modifica della posologia.

Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che assumono contemporaneamente altri farmaci antipertensivi, utilizzare la dose minima efficace. Particolare cautela è richiesta all'inizio del trattamento. I calcio-antagonisti come il diltiazem, possono essere associati a cambiamenti dell’umore, inclusa depressione. Come altri calcio antagonisti, il diltiazem ha un effetto inibitore sulla motilità intestinale. Pertanto, deve essere utilizzato con cautela in pazienti a rischio di sviluppare un blocco intestinale. Nelle feci dei pazienti possono essere presenti residui delle formulazioni a rilascio prolungato; tuttavia questo fatto non ha rilevanza clinica. È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con diabete mellito latente o manifesto a causa del rischio di aumento della glicemia. L'uso del diltiazem può indurre broncospasmo, incluso l'aggravamento dell'asma, soprattutto nei pazienti con iper-reattività bronchiale preesistente. Sono stati segnalati casi anche dopo l'aumento della dose. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza respiratoria durante la terapia con diltiazem. Occorre usare cautela quando anticoagulanti orali diretti (DOAC) vengono somministrati in concomitanza con diltiazem, inibitore moderato di CYP3A4 e inibitore debole della Pgp, in particolare nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Le controindicazioni e le precauzioni devono essere osservate scrupolosamente e deve esservi un controllo costante, in particolare della frequenza cardiaca, all'inizio del trattamento. La brusca interruzione del trattamento può essere associata ad un peggioramento dell'angina. In caso di anestesia generale, l'anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo diltiazem. La depressione della contrattilità, della conduttività e dell'automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati agli anestetici possono essere potenziati dai bloccanti dei canali del calcio. Poiché le formulazioni a rilascio controllato di diltiazem sono caratterizzate da un diverso meccanismo per il rilascio del principio attivo e da velocità di dissoluzione differenti, è improbabile che abbiano lo stesso profilo farmacocinetico. Pertanto, si sconsiglia la sostituzione di una formulazione a rilascio controllata a un’altra Informazioni importanti su alcuni eccipienti DILTIAZEM DOC Generici contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea. DILTIAZEM DOC Generici 60 mg compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Associazioni controindicate DANTROLENE (infusione) quando un altro calcio-antagonista (verapamil) e dantrolene vengono somministrati per via endovenosa contemporaneamente nell'animale, si osserva costantemente fibrillazione ventricolare ad esito letale. L'associazione di un antagonista del calcio e di dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa (vedere paragrafo 4.3). AMIODARON

Diltiazem è controindicato in pazienti che ricevono amiodarone, (rischio di bradicardia e blocco atrioventricolare) (vedere paragrafo 4.3). IVABRADINA L’uso concomitante con ivabradina è controindicato a causa di un effetto additivo di riduzione della frequenza cardiaca di diltiazem in aggiunta a quello della ivabradina (vedere paragrafo 4.3). LOMITAPIDE Diltiazem (un moderato inibitore del CYP3A4) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lomitapide attraverso l'inibizione del CYP3A4, con conseguente aumento del rischio di innalzamento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.3). Associazioni che richiedono cautela ANTIIPERTENSIVI: aumento dell'effetto ipotensivo, in particolare degli alfa-antagonisti. L'associazione di diltiazem con un alfa-antagonista richiede una stretta sorveglianza della pressione arteriosa BETA-BLOCCANTI: possibilità di disturbi del ritmo (forte bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare e insufficienza cardiaca (effetto sinergico). Tali associazioni devono essere impiegate solo sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica, in particolare all'inizio del trattamento. È stato segnalato un aumento del rischio di depressione quando diltiazem è usato in concomitanza ai beta-bloccanti (vedere paragrafo 4.8). GLICOSIDI CARDIOATTIVI: aumento della concentrazione plasmatica di digossina, aumento del rischio di bradicardia: occorre prudenza in caso di associazione con diltiazem, soprattutto nei pazienti anziani e se vengono impiegate dosi elevateGli effetti elettrofisiologici del diltiazem sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare potenziano quelli dei preparati a base di digitale. ALTRI ANTIARITMICI: poiché il diltiazem ha proprietà antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è sconsigliata a causa dell'aumento di effetti indesiderati cardiaci per effetto additivo. Tale associazione non deve essere impiegata se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica. NITRODERIVATI: aumento dell'effetto ipotensivo e lipotimie (effetti vasodilatatori additivi). In tutti i pazienti trattati con calcio-antagonisti, la prescrizione di nitroderivati deve essere effettuata a dosi gradualmente crescenti. CICLOSPORINA: aumento dei livelli ematici di ciclosporina. Si consiglia di ridurre la dose di ciclosporina, controllare la funzionalità renale, misurare i livelli ematici di ciclosporina e adattare la dose sia durante la terapia in associazione che dopo la sua sospensione. CARBAMAZEPINA: aumento dei livelli ematici di carbamazepina. Si consiglia di misurare la concentrazione plasmatica di carbamazepina e adattare la dose, se necessario. FENITOINA: il diltiazem determina un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce l'effetto del diltiazem. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina. ANTIDEPRESSIVI: aumento della concentrazione plasmatica dell'imipramina e, probabilmente, anche degli altri triciclici. ANTIPSICOTICI: aumento dell'effetto ipotensivo. TEOFILLINA: aumento dei livelli ematici di teofillina libera. ANTI-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento della concentrazione plasmatica di diltiazem. I pazienti in terapia con diltiazem devono essere attentamente controllati quando iniziano o interrompono il trattamento con farmaci anti-H2. Può essere necessaria un aggiustamento della dose giornaliera di diltiazem.

RIFAMPICINA: rischio di riduzione dei livelli plasmatici di diltiazem dopo l'inizio della terapia con rifampicina: il paziente deve essere attentamente monitorato quando inizia o interrompe il trattamento con rifampicina. LITIO: rischio di aumento degli effetti neurotossici del litio. ANESTETICI: vedere paragrafo 4.4. MEZZO DI CONTRASTO PER RAGGI X: possibile aumento degli effetti cardiovascolari di un bolo endovenoso di un mezzo di contrasto ionico per raggi X, come l'ipotensione. La somministrazione concomitante di diltiazem e mezzi di contrasto per raggi X richiede particolare cautela. Diltiazem, che è un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, può aumentare la concentrazione plasmatica dei DOAC quando somministrati in concomitanza con diltiazem. Si deve esercitare cautela in caso di trattamento concomitante con DOAC. I pazienti devono essere monitorati, in particolare i pazienti ad alto rischio di sanguinamento. Diltiazem può portare a un prolungamento del QT, quando somministrato insieme a farmaci con il potenziale/noti per prolungare l’intervallo QT. In caso di trattamento concomitante, si deve esercitare cautela tramite adeguato monitoraggio. La somministrazione concomitante di diltiazem con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT deve essere basata su un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici del trattamento. Associazioni da considerare con attenzione: A causa di possibili effetti additivi, sono necessarie cautela ed un’attenta titolazione della dose nei pazienti che assumono diltiazem in associazione ad altri medicinali noti per influenzare la contrattilità cardiaca e/o la conduzione. MEDICINALI ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI: in uno studio di farmacodinamica, diltiazem ha dimostrato di inibire l'aggregazione piastrinica. Anche se il significato clinico di questo dato non è noto, occorre considerare i potenziali effetti additivi quando viene somministrato con farmaci antiaggreganti piastrinici, pertanto la somministrazione concomitante di diltiazem e medicinali antiaggreganti piastrinici deve essere intrapresa con cautela Diltiazem è metabolizzato dal CYP3A4. É stato documentato un aumento moderato (meno di due volte) delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem in caso di co-somministrazione con un più potente inibitore del CYP3A4. Il succo di pompelmo può aumentare l'esposizione di diltiazem (1,2 volte). I pazienti che consumano succo di pompelmo devono essere monitorati per un aumento degli effetti indesiderati di diltiazem. Il succo di pompelmo deve essere evitato se un'interazione è sospettata. Diltiazem è anche un inibitore dell’isoforma CYP3A4. La co-somministrazione con altri substrati del CYP3A4 può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci co-somministrati. La co-somministrazione di diltiazem con un induttore del CYP3A4 può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del diltiazem. BENZODIAZEPINE (midazolam, triazolam): Diltiazem aumenta significativamente la concentrazione plasmatica di midazolam e triazolam e ne prolunga l’emivita plasmatica. È necessaria particolare cautela quando si prescrivono benzodiazepine a breve durata d’azione metabolizzate dal CYP3A4 in pazienti che assumono diltiazem. CORTICOSTERODI (metilprednisolone): inibizione del metabolismo del metilprednisolone (CYP3A4) ed inibizione della glicoproteina-P: I pazienti devono essere attentament

6 monitorati quando si inizia un trattamento con metilprednisolone. Può essere necessario un aggiustamento della dose di metilprednisolone. STATINE: Diltiazem è un inibitore del CYP3A4 ed è stato osservato che aumenta significativamente l’AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi dovuto alle statine metabolizzate dal CYP3A4 può essere aumentato dall’uso concomitante di diltiazem. Se possibile, in associazione al diltiazem deve essere usata una statina non metabolizzata dal CYP3A4, altrimenti è richiesto un attento monitoraggio di segni e sintomi di una potenziale tossicità dovuta alla statina. CILOSTAZOLO: inibizione del metabolismo del cilostazolo (CYP3A4). Diltiazem ha dimostrato di aumentare l'esposizione al cilostazolo e potenziare la sua attività farmacologica COLCHICINA: la colchicina è un substrato sia del CYP3A che del trasportatore di efflusso glicoproteina P (P-gp). Diltiazem è noto per inibire il CYP3A e la P-gp. Quando diltiazem e colchicina vengono somministrati insieme, l’inibizione della P-gp e/o del CYP3A da parte di diltiazem può portare ad un aumento dell’esposizione alla colchicina. L’uso combinato non è raccomandato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L'uso di diltiazem è controindicato in gravidanza. Il diltiazem ha mostrato tossicità riproduttiva in alcune specie animali (ratto, topo, coniglio). Nell'uomo sono disponibili, ad oggi, dati molto limitati sull'uso del diltiazem in gravidanza. In donne in età fertile un'eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell 'inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un'efficace copertura anticoncezionale. Allattamento Diltiazem viene escreto nel latte materno in bassa concentrazione. Mentre si assume questo farmaco deve essere evitato l'allattamento. Nelle pazienti che allattano occorre decidere se rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il trattamento o, viceversa, proseguire l'allattamento evitando la somministrazione del medicinale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Sulla base delle reazioni indesiderate riportate, come per esempio vertigini e senso di malessere, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari potrebbe essere alterata. Evitare, in tal caso, di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia nessun studio è stato effettuato.

4.8 Effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito è definita attraverso la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000); molto raro (≤ 1/10.000); non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per Sistemi e Organi Molto comune Comun e Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Epistassi Leucopen ia Trombocitopenia, allungamento del tempo di emorragia Disturbi psichiatrici Nervosism o, insonnia Amnesia, depressione cambiamen Cambiamenti dell’umore (inclusa depressione)

7 to della personalità, allucinazio ni, sonnolenza Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri Parestesie, tinnito, tremore Sindrome extrapiramidale (disturbi dell’andatura), vertigini Patologie cardiache Blocco atrioventrico lare (di primo, secondo o terzo grado; blocco di branca), palpitazi oni Bradicardia Aritmia, ipotensione ortostatica, sincope, angina Blocco seno-atriale, insufficienza cardiaca congestizia, anomalie elettrocardiografich e, arresto sinusale, arresto cardiaco (asistolia). In caso di somministrazione endovenosa o per infusione: ipotensione scarsamente tollerata, bradicardia o blocco atrioventricolare a livello nodo Patologie vascolari vampate di calore Ipotensione ortostatica Vasculiti (inclusa vasculite leucocitoclastica), edema (soprattutto agli arti inferiori), sudorazione, mal di testa Patologie gastrointestinali Stipsi, dispepsi a, dolore gastrico, nausea Vomito, diarrea Secchezza della bocca, alterazione del gusto, dolori addominali Iperplasia gengivale Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (AST, ALT, LDH, ALP) Aumento dell'enzima creatinfosfo chinasi Epatiti Patologie della cute Eritema Orticaria, prurito, Fotosensibilità (inclusa cheratos

8 e del tessuto sottocutaneo eritema generalizza to (caratterizz ato da vasculite leucocito clastica), petecchie lichenoide nelle aree cutanee esposte al sole), edema angioneurotico, eruzione cutanea, eritema multiforme (inclusa sindrome di Steven-Johnson's e necrolisi epidermica tossica o sindrome di Lyell), sudorazione, dermatite esfoliativa, dermatite esantematica pustolare generalizzata acuta, occasionalmente eritema desquamativo con o senza febbre, Sindrome lupussimile, eruzione lichenoide da farmaco. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Impotenza Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Malesse re Astenia Patologie dell'occhio Ambliopia, irritazione oculare Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo, incluso aggravamento dell'asma Patologie renali e urinarie Nicturia, poliuria Nefrite interstizia le Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Dolore osteoarticol ar

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, aumento ponderale Iperglicemia Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Gli effetti clinici del sovradosaggio acuto possono includere grave ipotensione, fino al collasso e danno renale acuto, bradicardia sinusale con o senza dissociazione isoritmica, arresto sinusale, disturbi della conduzione atrioventricolaree arresto cardiaco. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di diltiazem, che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere un supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (compreso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti Il trattamento da intraprendere in sede ospedaliera consisterà in lavanda gastrica e/o diuresi osmotica. I disturbi dell'automaticità e della conduzione possono essere risolti con una induzione elettrosistolica temporanea. I trattamenti farmacologici consigliati sono: atropina, agenti vasopressori, quali l’adrenalina, agenti inotropi, glucagone e calcio gluconato per infusione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaco terapeutica: Calcioantagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto, derivati benzotiazepinici Codice ATC: C08DB01 Il diltiazem è un calcio-antagonista che riduce selettivamente l'ingresso di calcio nel canale lento del calcio della muscolatura liscia vascolare e delle fibre muscolari miocardiche in modo voltaggio-dipendente. Mediante tale meccanismo, il diltiazem riduce la concentrazione intracellulare di calcio nella vicinanza delle proteine contrattili. Il diltiazem è riconosciuto dall'OMS come prodotto di riferimento per la classe III dei calcioantagonisti. Studi negli animali Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico senza indurre fenomeni di furto delle coronarie. Agisce sulle piccole arterie e sui rami collaterali delle grandi arterie. Questo effetto vasodilatatore, che è moderato a livello del sistema arterioso periferico, si rileva a dosi prive di effetto inotropo negativo ed è associato ad un aumento delle resistenze cardiache allo sforzo e alla prevenzione dello spasmo coronarico, con conseguente riduzione nella frequenza delle crisi di angina. A livello miocardico, il diltiazem ha un effetto diretto sul metabolismo energetico; inoltre riduce le resistenze coronariche ed il consumo di ossigeno nel muscolo cardiaco. I due principali metaboliti circolanti, cioè deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem, inducono una vasodilatazione coronarica pari al 10 e al 20 %, rispettivamente, di quella del principio attivo. Proprietà antiipertensive: il diltiazem diminuisce il tono della muscolatura liscia arteriosa riducendo l'ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e determina vasodilatazione, che, a sua volta, causa una diminuzione nella resistenza periferica totale. I

10 diltiazem riduce la pressione arteriosa senza determinare tachicardia riflessa in diversi modelli di ipertensione nell'animale, in particolare nel ratto geneticamente iperteso. Non modifica la gettata cardiaca e il flusso ematico renale. Inoltre inibisce preferenzialmente gli effetti vasocostrittori della noradrenalina e dell'angiotensina II. Il diltiazem aumenta la diuresi senza modificare il rapporto sodio/potassio urinario e riduce l'ipertrofia cardiaca nel ratto geneticamente iperteso. Dosi elevate di diltiazem riducono lo sviluppo di calcinosi arteriosa nel ratto trattato con alte dosi di vit. D3 o diidrotachisterolo. I due principali metaboliti circolanti (deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem) hanno un'attività farmacologica pari al 50 % circa di quella del principio attivo. Studi nell'uomo Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico riducendo la resistenza coronarica. Grazie al suo moderato effetto bradicardizzante e alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche, il diltiazem riduce il lavoro cardiaco. Dal punto di vista elettrofisiologico, il diltiazem causa moderata bradicardia nei soggetti normali, prolunga marginalmente la conduzione intranodale e non ha effetto sulla conduzione nel fascio di His e nelle strutture infrahissiane. Proprietà antiipertensive: a livello vascolare, l'effetto calcio-antagonista del diltiazem produce una moderata vasodilatazione arteriosa e migliora la compliance delle grandi arterie. Tale ben bilanciata vasodilatazione porta ad una riduzione della pressione arteriosa nei soggetti ipertesi, grazie alla diminuzione delle resistenze periferiche, senza determinare tachicardia riflessa. Si osserva anzi un lieve rallentamento della frequenza cardiaca. Le entità dei flussi ematici viscerali, in particolare quello renale e quello coronarico, risultano immodificate o aumentate. Dopo somministrazione acuta si osserva un moderato effetto natriuretico. Il diltiazem non stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone nel corso della terapia a lungo termine e non causa ritenzione di acqua e di sodio, come evidenziato dall'assenza di variazioni del peso corporeo e nel bilancio idrico ed elettrolitico del plasma. Il diltiazem si comporta nei confronti del cuore come un coronarodilatatore, riducendo l'ipertrofia ventricolare sinistra nei soggetti ipertesi. Ha solo un lieve effetto sulla gettata cardiaca. Il diltiazem riduce il lavoro cardiaco mediante il suo moderato effetto bradicardizzante associato alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche. Nel miocardio sano non si sono osservati effetti inotropi negativi. Il diltiazem riduce moderatamente la frequenza cardiaca e può determinare depressione dell'attività del nodo del seno, se questo è disturbato. Rallenta la conduzione atrioventricolare e vi è quindi un rischio di blocco AV. Il diltiazem non modifica la conduzione nel fascio di His o a livello infrahissiano. Il diltiazem non influenza la glicoregolazione e non ha effetti negativi sulle lipoproteine plasmatiche e sul metabolismo lipidico. 5.2. Proprietà farmacocinetiche DILTIAZEM DOC Generici 60 mg compresse a rilascio modificato: Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%). Il picco di concentrazione plasmatica si osserva dopo 3-4 ore dall'assunzione e l'emivita media apparente plasmatica è di 4-8 ore. Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante. A causa dell'effetto di primo passaggio, la biodisponibilità delle compresse da 60 mg è del 40% circa ed è dose-dipendente.

Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l'80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica che nei soggetti sani. Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili. DILTIAZEM DOC Generici 120 mg e 300 mg in compresse a rilascio prolungato: Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%); a causa dell'effetto di primo passaggio, la biodisponibilità è del 40% circa. La biodisponibilità di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem è pari a circa il 90% di quella delle compresse tradizionali. L'emivita media apparente plasmatica è di 7-8 ore e vengono mantenuti per almeno 12 ore livelli plasmatici efficaci. Dopo somministrazioni ripetute si ottiene un aumento del 30% dei seguenti parametri: Cmax, AUC, Cmin; tale aumento è dovuto alla parziale saturazione del metabolismo epatico di primo passaggio. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l'80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica. Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità acuta e subacuta nell'animale hanno confermato la buona tollerabilità del farmaco alle dosi terapeutiche impiegate nell'uomo. Gli studi di teratogenesi e di tossicità perie post-natale in diverse specie animali hanno portato a controindicare il farmaco in caso di gravidanza accertata o presunta.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

DILTIAZEM DOC Generici 60 mg compresse a rilascio modificato: Eccipienti: Lattosio, Olio di ricino idrogenato, Macrogol 6000 e Magnesio stearato. DILTIAZEM DOC Generici 120 mg compresse a rilascio prolungato: Eccipienti: Mannitolo, ipromellosa, etilcellulosa, olio di ricino idrogenato, magnesio stearato, silice colloidale anidra. DILTIAZEM DOC Generici 300 mg compresse a rilascio prolungato: Eccipienti: Mannitolo, ipromellosa, etilcellulosa, olio di ricino idrogenato, magnesio stearato e silice colloidale anidra.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

DILTIAZEM DOC Generici 60 mg compresse a rilascio modificato: 4 anni. DILTIAZEM DOC Generici 120 mg compresse a rilascio prolungato: 3 anni. DILTIAZEM DOC Generici 300 mg compresse a rilascio prolungato: 3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazion

12

6.5 Natura e contenuto del contenitore

DILTIAZEM DOC Generici 60 mg compresse a rilascio modificato: Blister di PVC/alu da 50 compresse racchiuso in astuccio di cartone DILTIAZEM DOC Generici 120 mg compresse a rilascio prolungato: Blister di PVC/alu da 24 compresse racchiuso in astuccio di cartone DILTIAZEM DOC Generici 300 mg compresse a rilascio prolungato: Blister di PVC/alu da 14 compresse racchiuso in astuccio di cartone

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. - Via Turati 40 - 20121 Milano.

8. Numeri dell'autorizzazione all'immissione in commercio

DILTIAZEM DOC Generici 60 mg compresse a rilascio modificato: AIC 033581012 DILTIAZEM DOC Generici 120 mg compresse a rilascio prolungato: AIC 033581024 DILTIAZEM DOC Generici 300 mg compresse a rilascio prolungato: AIC 033581048

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data del rinnovo più recente: dicembre 2009

10. Data di revisione del testo