DILTIAZEM MYLAN GENERICS ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Diltiazem Mylan Generics Italia 60 mg compresse a rilascio modificato Diltiazem Mylan Generics Italia 120 mg compresse a rilascio prolungato Diltiazem Mylan Generics Italia 300 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Diltiazem Mylan Generics Italia 60 mg compresse a rilascio modificato Ogni compressa contiene: principio attivo: diltiazem cloridrato mg 60. Eccipienti con effetti noti: lattosio e olio di ricino idrogenato. Diltiazem Mylan Generics Italia 120 mg e 300 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa contiene: principio attivo: diltiazem cloridrato mg 120, mg 300. Eccipiente con effetti noti: olio di ricino idrogenato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse a rilascio modificato. Compresse a rilascio prolungato. Solo per le compresse da 60 mg: La compressa può essere divisa in due dosi uguali

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Per il dosaggio da 120 mg: Trattamento dell’angina pectoris da sforzo, post infartuale e vasospastica (angina di Prinzmetal). Per i dosaggi da 60 mg e 300 mg: Trattamento dell’angina pectoris da sforzo, post infartuale e vasospastica (angina di Prinzmetal). Trattamento dell’ipertensione arteriosa di grado lieve e moderato. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Questo medicinale è indicato negli adulti. Diltiazem Mylan Generics Italia 60 mg compresse a rilascio modificato Angina pectoris:

2 1 compressa, 3 volte al giorno, ad intervalli regolari. Se necessario, la dose potrà essere aumentata fino a 2 compresse, 3 volte al giorno in base al parere del medico. Ipertensione: da mezza ad 1 compressa, 3 volte al giorno. Nei pazienti anziani ed in quelli con insufficienza renale od epatica o che necessitano di due farmaci antiipertensivi la dose iniziale sarà di mezza compressa, 3 volte al giorno. Diltiazem Mylan Generics Italia 120 mg compresse a rilascio prolungato Angina pectoris: 1 compressa, ogni dodici ore. Diltiazem Mylan Generics Italia 300 mg compresse a rilascio prolungato Angina pectoris e ipertensione: 1 compressa al giorno. Modo di somministrazione L’ora di assunzione nel corso della giornata è indifferente, ma deve rimanere costante per lo stesso paziente; ideale è l’assunzione prima o durante un pasto, o secondo prescrizione medica. Le capsule e le compresse non devono essere masticate, ma deglutite intere con un po’ di liquido. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Non sono state accertate la sicurezza di impiego e l’efficacia nei bambini. L’uso di diltiazem non è raccomandato nei bambini. Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale e epatica Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che assumono contemporaneamente altri farmaci antipertensivi, utilizzare la dose minima efficace. Particolare cautela è richiesta all’inizio del trattamento. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Sindrome del nodo del seno, disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio ventricolare di secondo o terzo grado in pazienti senza pacemaker ventricolare funzionante), bradicardia grave (meno di 40 bpm). • Insufficienza ventricolare sinistra con stasi polmonare. • Uso concomitante di amiodarone e di dantrolene (infusione) (vedere paragrafo 4.5). • Uso concomitante di ivabradina (vedere paragrafo 4.5). • Uso concomitante con lomitapide (vedere paragrafo 4.5). • Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg). • Insufficienza cardiaca congestizia. • Infarto miocardico acuto con congestione polmonare. • Gravidanza accertata o presunta, allattamento, donne in età fertile (vedere paragrafo 4.6). • Età pediatrica (vedere paragrafo 4.2). Se è una donna in età fertile, la gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento con l’uso di opportuni contracettivi (vedere paragrafo 4.6). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impieg

È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ridotta funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia (rischio di esacerbazioni) o con blocco atrio-ventricolare di primo grado evidenziato da ECG (rischio di esacerbazione e raramente di blocco completo). Casi di insufficienza renale acuta secondaria ad una ridotta perfusione renale sono stati segnalati in pazienti con patologie cardiache esistenti, in particolare con ridotta funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia grave o grave ipotensione. Si consiglia un attento monitoraggio della funzionalità renale. Durante il trattamento è opportuno eseguire periodici controlli della funzione epatica e renale. Le concentrazioni plasmatiche di diltiazem possono risultare aumentate negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica. La somministrazione concomitante di altri antipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo del diltiazem. Pertanto, in tutti questi casi, può essere necessaria una modifica della posologia. Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che assumono contemporaneamente altri farmaci antipertensivi, utilizzare la dose minima efficace. Particolare cautela è richiesta all’inizio del trattamento. I calcio-antagonisti, come diltiazem, possono essere associati a cambiamenti dell’umore, inclusa depressione. Come altri calcio-antagonisti, diltiazem ha un effetto inibitorio sulla motilità intestinale. Pertanto, deve essere utilizzato con cautela in pazienti a rischio di sviluppare un’ostruzione intestinale. Nelle feci dei pazienti possono essere presenti residui delle formulazioni a rilascio prolungato; tuttavia questo fatto non ha rilevanza clinica. È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con diabete mellito latente o manifesto a causa del rischio di aumento della glicemia. L’uso del diltiazem può indurre broncospasmo, incluso l’aggravamento dell’asma, soprattutto nei pazienti con iper-reattività bronchiale preesistente. Sono stati segnalati casi anche dopo l’aumento della dose. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza respiratoria durante la terapia con diltiazem. Occorre usare cautela quando anticoagulanti orali diretti (DOAC) vengono somministrati in concomitanza con diltiazem, inibitore moderato di CYP3A4 e inibitore debole della Pgp, in particolare nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Le controindicazioni e le precauzioni devono essere osservate scrupolosamente e deve esservi un controllo costante, in particolare della frequenza cardiaca, all’inizio del trattamento. La brusca interruzione del trattamento può essere associata ad un peggioramento dell’angina. In caso di anestesia generale, l’anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo diltiazem. La depressione della contrattilità, della conduttività e dell’automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati agli anestetici possono essere potenziati dai farmaci bloccanti i canali del calcio. Poiché le formulazioni a rilascio controllato di diltiazem sono caratterizzate da un diverso meccanismo per il rilascio del principio attivo e da velocità di dissoluzione differenti, è improbabile che abbiano lo stesso profilo farmacocinetico. Pertanto, si sconsiglia la sostituzione di una formulazione di diltiazem a rilascio controllato con un’altra. In caso di cardiomegalia o ipotensione il trattamento deve essere intrapreso solo in ambiente ospedaliero. Particolare cautela è richiesta all’inizio del trattamento.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea; Le compresse a rilascio modificato da 60 mg contengono anche lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Associazioni controindicate DANTROLENE (infusione) Quando un altro calcio-antagonista (verapamil) e dantrolene vengono somministrati per via endovenosa contemporaneamente nell’animale, si osserva costantemente fibrillazione ventricolare ad esito letale. L’associazione di un calcio-antagonista e di dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa (vedere paragrafo 4.3). AMIODARONE Diltiazem è controindicato in pazienti che ricevono amiodarone, (rischio di bradicardia e blocco atrioventricolare) (vedere paragrafo 4.3). IVABRADINA L’uso concomitante con ivabradina è controindicato a causa di un effetto additivo sull’abbassamento della frequenza cardiaca (vedere paragrafo 4.3). LOMITAPIDE Il diltiazem (un moderato inibitore del CYP3A4) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lomitapide attraverso l'inibizione del CYP3A4, con conseguente aumento del rischio di innalzamento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.3). Associazioni che richiedono cautela ANTIIPERTENSIVI: aumento dell’effetto ipotensivo, in particolare degli alfa-antagonisti. L’associazione di diltiazem con un alfa-antagonista deve essere presa in considerazione solo sotto stretto controllo della pressione arteriosa. BETA-BLOCCANTI: possibilità di disturbi del ritmo (eccessiva bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare e scompenso cardiovascolare (effetto sinergico). Tali associazioni non devono essere impiegate se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica, in particolare all’inizio del trattamento. E’ stato segnalato un aumento del rischio di depressione quando diltiazem è usato in concomitanza ai betabloccanti (vedere paragrafo 4.8). GLICOSIDI CARDIOATTIVI (es. digossina): aumento della concentrazione plasmatica di digossina; aumento del rischio di bradicardia. È richiesta cautela quando questi medicinali vengono associati a diltiazem, soprattutto nei pazienti anziani e quando vengono impiegate dosi elevate. Gli effetti elettrofisiologici del diltiazem sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare potenziano quelli dei preparati a base di digitale. ALTRI ANTIARITMICI: poiché il diltiazem ha proprietà antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è sconsigliata a causa dell’aumento di effetti indesiderati cardiaci per effetto additivo. Tale associazione non deve essere impiegata se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica.

NITRODERIVATI: aumento dell’effetto ipotensivo e lipotimie (effetti vasodilatatori additivi). In tutti i pazienti trattati con calcio-antagonisti, la prescrizione di nitroderivati deve essere effettuata a dosi gradualmente crescenti. CICLOSPORINA: aumento dei livelli ematici di ciclosporina libera. Si consiglia di ridurre la dose di ciclosporina, controllare la funzionalità renale, misurare i livelli ematici di ciclosporina e adattare la posologia sia durante la terapia in associazione che dopo la sua sospensione. CARBAMAZEPINA: aumento dei livelli ematici di carbamazepina libera. Si consiglia di misurare i livelli ematici di carbamazepina e adattare la posologia, se necessario. FENITOINA: il diltiazem determina un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce l’effetto del diltiazem. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina. ANTIDEPRESSIVI: aumento della concentrazione plasmatica dell’imipramina e, probabilmente, anche degli altri triciclici. ANTIPSICOTICI: aumento dell’effetto ipotensivo. TEOFILLINA: aumento dei livelli ematici di teofillina libera. ANTI-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento dei livelli ematici di diltiazem. I pazienti in terapia con diltiazem devono essere attentamente controllati quando iniziano o interrompono il trattamento con farmaci anti-H2. Può essere necessaria una modifica della dose giornaliera di diltiazem. RIFAMPICINA: rischio di riduzione dei livelli plasmatici di diltiazem dopo l’inizio del trattamento con rifampicina. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano o interrompono il trattamento con rifampicina. LITIO: rischio di aumento degli effetti neurotossici del litio. ANESTETICI: vedere paragrafo 4.4. MEZZO DI CONTRASTO PER RAGGI X: possibile aumento degli effetti cardiovascolari di un bolo endovenoso di un mezzo di contrasto ionico per raggi X, come l’ipotensione. La somministrazione concomitante di diltiazem e mezzi di contrasto per raggi X richiede particolare cautela. Diltiazem, che è un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, può aumentare la concentrazione plasmatica dei DOAC quando somministrati in concomitanza con diltiazem. Si deve esercitare cautela in caso di trattamento concomitante con DOAC. I pazienti devono essere monitorati, in particolare i pazienti ad alto rischio di sanguinamento. Diltiazem può portare a un prolungamento del QT, quando somministrato insieme a farmaci con il potenziale/noti per prolungare l’intervallo QT. In caso di trattamento concomitante, si deve esercitare cautela tramite adeguato monitoraggio. La somministrazione concomitante di diltiazem con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT deve essere basata su un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici del trattamento. Associazioni da considerare con attenzione A causa dei potenziali effetti additivi, sono necessarie cautela e attenta titolazione in pazienti che ricevono diltiazem insieme ad altri medicinali noti per influenzare la contrattilità e/o la conduzione cardiaca.

MEDICINALI ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI: in uno studio di farmacodinamica, diltiazem ha dimostrato di inibire l’aggregazione piastrinica. Anche se il significato clinico di questo dato non è noto, occorre considerare i potenziali effetti additivi quando viene somministrato con farmaci antiaggreganti piastrinici, pertanto la somministrazione concomitante di diltiazem e medicinali antiaggreganti piastrinici deve essere intrapresa con cautela. Diltiazem è metabolizzato dal CYP3A4. È stato documentato un aumento moderato (meno di 2 volte) delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem in caso di co-somministrazione con un più potente inibitore del CYP3A4. Il succo di pompelmo può aumentare l’esposizione di diltiazem (1,2 volte). I pazienti che consumano succo di pompelmo devono essere monitorati per un aumento degli effetti indesiderati di diltiazem. Il succo di pompelmo deve essere evitato se un’interazione è sospettata. Diltiazem è anche un inibitore dell’isoforma CYP3A4. La co-somministrazione con altri substrati del CYP3A4 può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci cosomministrati. La co-somministrazione di diltiazem con un induttore del CYP3A4 può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem. BENZODIAZEPINE (midazolam, triazolam): Diltiazem aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di midazolam e triazolam e ne prolunga l’emivita plasmatica. È necessaria particolare cautela quando si prescrivono benzodiazepine a breve durata d’azione metabolizzate dal CYP3A4 in pazienti che assumono diltiazem. CORTICOSTEROIDI (metilprednisolone): Inibizione del metabolismo del metilprednisolone (CYP3A4) e inibizione della glicoproteina P. I pazienti devono essere monitorati quando si inizia un trattamento con metilprednisolone. Può essere necessario modificare la dose di metilprednisolone. STATINE: Diltiazem è un inibitore del CYP3A4; è stato osservato che aumenta significativamente l’AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi conseguente alle statine metabolizzate dal CYP3A4 può essere aumentato dall’uso concomitante di diltiazem. Se possibile, con diltiazem dovrebbe essere utilizzata una statina non metabolizzata dal CYP3A4, altrimenti è richiesto uno stretto monitoraggio di segni e sintomi di una potenziale tossicità dovuta alla statina. CILOSTAZOLO: inibizione del metabolismo del cilostazolo (CYP3A4). Diltiazem ha dimostrato di aumentare l’esposizione al cilostazolo e potenziare la sua attività farmacologica. COLCHICINA: la colchicina è un substrato sia del CYP3A che del trasportatore di efflusso glicoproteina P (P-gp). Diltiazem è noto per inibire il CYP3A e la P-gp. Quando diltiazem e colchicina vengono somministrati insieme, l’inibizione della P-gp e/o del CYP3A da parte di diltiazem può portare ad un aumento dell’esposizione alla colchicina. L’uso combinato non è raccomandato. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L’uso di diltiazem è controindicato in gravidanza. Nell’uomo sono disponibili, ad oggi, dati molto limitati sull’uso del diltiazem in gravidanza. Il diltiazem ha mostrato tossicità riproduttiva in alcune specie animali (ratto, topo, coniglio). Il diltiazem è perciò controindicato in gravidanza, così come nelle donne in età fertile che non utilizzano anticoncezionali efficaci. In donne in età fertile, infatti, un’eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un’efficace copertura anticoncezionale. Allattament

Diltiazem viene escreto nel latte materno in basse concentrazioni. Mentre si assume questo farmaco deve essere evitato l’allattamento. Se l’utilizzo di diltiazem è considerato clinicamente essenziale, deve essere utilizzato un metodo alternativo per nutrire il bambino. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Sulla base delle reazioni avverse segnalate, es. capogiri (comune), malessere (comune), la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari potrebbe essere alterata. Evitare, in tal caso, di guidare veicoli o di usare macchinari. Comunque, non esistono studi al riguardo. 4.8. Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati vengono riportati secondo le seguenti categorie di frequenza secondo MedDRA: Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (≤1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nei diversi gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per Sistemi e Organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Epistassi Leucopenia Trombocito penia, allungament o del tempo di emorragia Disturbi psichiatrici Nervosismo, insonnia Amnesia, depressione, cambiament o della personalità, allucinazion i, sonnolenza Cambiament i d’umore (compresa depressione) Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri Parestesie, tinnito, tremore Sindrome extrapiramid ale (disturbi dell’andatur a), vertigini Patologie cardiache Blocco atrioventrico lare (può essere di primo, secondo o terzo grado; può presentarsi blocco di branca), palpitazioni Bradicardia Aritmia, ipotensione ortostatica, sincope, angina Blocco seno atriale, insufficienz a cardiaca congestizia, anomalie elettrocardio grafiche, arresto sinusale, arresto cardiaco (asistolia). In caso d

8 somministra zione endovenosa o per infusione: ipotensione scarsamente tollerata, bradicardia o blocco atrioventrico lare a livello nodo Patologie vascolari Vampate di calore Ipotensione ortostatica Vasculite (compresa vasculite leucocito clastica), edema (soprattutto degli arti inferiori), sudorazione, mal di testa Patologie gastrointestinali stipsi, dispepsia, dolore gastrico, nausea Vomito, diarrea Secchezza della bocca, alterazione del gusto, dolore addominale Iperplasia delle gengive Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (aumento di AST, ALT, LDH, ALP) Aumento dell’enzima creatinfosfo chinasi Epatiti Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, aumento ponderale Iperglicemia Patologie renali e urinarie Nicturia, poliuria, Nefrite interstiziale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema Orticaria, petecchie, prurito, eritema generalizzat o (caratterizza to da vasculite leucocitocla stica) Fotosensibil ità (compresa cheratosi lichenoide nelle aree di pelle esposte al sole), eruzione lichenoide da farmaci, edem

9 angioneuroti co, eruzione cutanea, eritema multiforme (compresa sindrome di StevenJohnson e necrolisi epidermica tossica o sindrome di Lyell), sudorazione, dermatite esfoliativa, pustolosi esantematos a acuta generalizzat a, occasionalm ente eritema desquamativ o con o senza febbre, sindrome lupus-simile Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Dolore osteoarticola re Patologie dell’occhio Ambliopia, irritazione oculare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospas mo, incluso aggravamen to dell’asma Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza Ginecomasti a Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Edema periferico Malessere Asteni

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Gli effetti clinici del sovradosaggio acuto possono includere grave ipotensione, fino al collasso e danno renale acuto, bradicardia sinusale con o senza dissociazione isoritmica, arresto sinusale, disturbi della conduzione atrioventricolare, arresto cardiaco. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di diltiazem, che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere un supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (compreso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti. Il trattamento da intraprendere in sede ospedaliera consisterà in lavanda gastrica e/o diuresi osmotica. I disturbi dell’automaticità e della conduzione possono essere risolti con una induzione elettrosistolica temporanea. I trattamenti farmacologici consigliati sono: atropina, agenti vasopressori quali l’adrenalina, agenti inotropi, glucagone e calcio gluconato per infusione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: calcio antagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto. Derivati benzotiazepinici, Codice ATC: C08DB01. Il diltiazem è un calcio-antagonista che riduce selettivamente l’ingresso di calcio nel canale lento del calcio della muscolatura liscia vascolare e delle fibre muscolari miocardiche in modo voltaggio-dipendente. Mediante tale meccanismo, il diltiazem riduce la concentrazione intracellulare di calcio nella vicinanza delle proteine contrattili, senza modificare la concentrazione sierica. Inibendo questo flusso il diltiazem inibisce i processi di contrattilità del cuore e del sistema vascolare, dilatando la coronaria principale, le arterie e le arterie sistemiche. Il diltiazem ha anche qualche effetto inibitorio sul sistema di conduzione del cuore. Di conseguenza si possono verificare bradicardia, prolungamento PR e frequentemente blocco atrioventricolare di primo grado, raramente di secondo o terzo grado. Nessuna variazione nei tempi di conduzione intra-atriale e intra-ventricolare è stata osservata. L'effetto antipertensivo di diltiazem è prodotto principalmente dal rilassamento della muscolatura liscia vascolare e della conseguente diminuzione delle resistenze vascolari periferiche, senza generalmente produrre tachicardia riflessa. L'entità del suo effetto antipertensivo è direttamente proporzionale al grado di ipertensione. Il diltiazem è riconosciuto dall’OMS come prodotto di riferimento per la classe III dei calcio-antagonisti. Studi negli animali Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico senza indurre fenomeni di furto delle coronarie. Agisce sulle piccole arterie e sui rami collaterali delle grandi arterie. Questo effett

11 vasodilatatore, che è moderato a livello del sistema arterioso periferico, si rileva a dosi prive di effetto inotropo negativo ed è associato ad un aumento delle resistenze cardiache allo sforzo e alla prevenzione dello spasmo coronarico, con conseguente riduzione nella frequenza delle crisi di angina. A livello miocardico, il diltiazem ha un effetto diretto sul metabolismo energetico; inoltre riduce le resistenze coronariche ed il consumo di ossigeno nel muscolo cardiaco. I due principali metaboliti circolanti, cioè deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem, inducono una vasodilatazione coronarica pari al 10 e al 20 %, rispettivamente, di quella del principio attivo. Proprietà antiipertensive: il diltiazem diminuisce il tono della muscolatura liscia arteriosa riducendo l’ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e determina vasodilatazione, che, a sua volta, causa una diminuzione nella resistenza periferica totale. Il diltiazem riduce la pressione arteriosa senza determinare tachicardia riflessa in diversi modelli di ipertensione nell’animale, in particolare nel ratto geneticamente iperteso. Non modifica la gettata cardiaca e il flusso ematico renale. Inoltre inibisce preferenzialmente gli effetti vasocostrittori della noradrenalina e dell’angiotensina II. Il diltiazem aumenta la diuresi senza modificare il rapporto sodio/potassio urinario e riduce l’ipertrofia cardiaca nel ratto geneticamente iperteso. Dosi elevate di diltiazem riducono lo sviluppo di calcinosi arteriosa nel ratto trattato con alte dosi di vit. D3 o diidrotachisterolo. I due principali metaboliti circolanti (deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem) hanno un’attività farmacologica pari al 50% circa di quella del principio attivo. Studi nell’uomo Proprietà anti-anginose: l'effetto antianginoso del diltiazem è dovuto principalmente all’aumento di ossigeno al miocardio (a causa del suo effetto vasodilatatore delle arterie coronarie) e in misura minore alla diminuzione della richiesta di ossigeno del miocardio (per la diminuzione della frequenza cardiaca e della contrattilità, e quindi della gittata cardiaca). Il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico riducendo la resistenza coronarica. Grazie al suo moderato effetto bradicardizzante e alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche, il diltiazem riduce il lavoro cardiaco. Dal punto di vista elettrofisiologico, il diltiazem causa moderata bradicardia nei soggetti normali, prolunga marginalmente la conduzione intranodale e non ha effetto sulla conduzione nel fascio di His e nelle strutture infrahissiane. Proprietà antiipertensive: l'effetto antipertensivo di diltiazem è prodotto principalmente dal rilassamento della muscolatura liscia vascolare e della conseguente diminuzione delle resistenze vascolari periferiche, senza produrre generalmente tachicardia riflessa. L'entità del suo effetto antipertensivo è direttamente proporzionale al grado di ipertensione. A livello vascolare, l’effetto calcio-antagonista del diltiazem produce una moderata vasodilatazione arteriosa e migliora la compliance delle grandi arterie. Tale ben bilanciata vasodilatazione porta ad una riduzione della pressione arteriosa nei soggetti ipertesi, grazie alla diminuzione delle resistenze periferiche, senza determinare tachicardia riflessa. Si osserva anzi un lieve rallentamento della frequenza cardiaca. Le entità dei flussi ematici viscerali, in particolare quello renale e quello coronarico, risultano immodificate o aumentate. Dopo somministrazione acuta si osserva un moderato effetto natriuretico. Il diltiazem non stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone nel corso della terapia a lungo termine e non causa ritenzione di acqua e di sodio, come evidenziato dall’assenza di variazioni del peso corporeo e nel bilancio idrico ed elettrolitico del plasma. Il diltiazem si comporta nei confronti del cuore come un coronarodilatatore, riducendo l’ipertrofia ventricolare sinistra nei soggetti ipertesi. Ha solo un lieve effetto sulla gettata cardiaca. Il diltiazem riduce il lavoro cardiaco mediante il suo moderato effetto bradicardizzante associato alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche. Nel miocardio sano non si sono osservati effetti inotropi negativi. Il diltiazem riduce moderatamente la frequenza cardiaca e può determinare depressione dell’attività del nodo del seno, se questo è disturbato. Rallenta la conduzione atrioventricolare e vi è quindi un rischio di blocco AV. Il diltiazem non modifica la conduzione nel fascio di His o a livello infrahissiano. Il diltiazem non influenza la glicoregolazione e non ha effetti negativi sulle lipoproteine plasmatiche e sul metabolismo lipidico. 5.2. Proprietà farmacocinetiche 60 mg compresse a rilascio modificat

Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%). Il picco di concentrazione plasmatica si osserva dopo 3-4 ore dall’assunzione e l’emivita media apparente plasmatica è di 4-8 ore. Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante. A causa dell’effetto di primo passaggio, la biodisponibilità delle compresse da 60 mg è del 40% circa ed è dose-dipendente. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica che nei soggetti sani. Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili. 120 mg compresse a rilascio prolungato Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%); a causa dell’effetto di primo passaggio, la biodisponibilità è del 40% circa. La biodisponibilità di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem è pari a circa il 90% di quella delle compresse tradizionali. L’emivita media apparente plasmatica è di 7-8 ore e vengono mantenuti per almeno 12 ore livelli plasmatici efficaci. Dopo somministrazioni ripetute si ottiene un aumento del 30% dei seguenti parametri: Cmax, AUC, Cmin; tale aumento è dovuto alla parziale saturazione del metabolismo epatico di primo passaggio. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica. Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili. 300 mg compresse a rilascio prolungato Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione. Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem e ampiamente assorbito (90%). La biodisponibilità di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem è pari a circa l’80% di quella di diltiazem 60 mg compresse a rilascio modificato. L’emivita media apparente plasmatica è di 8 ore. Ventiquattro ore dopo l’assunzione, anche con la dose di 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, le concentrazioni plasmatiche nei pazienti si mantengono al livello di 50 ng/ml. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante. Dopo la somministrazione di diltiazem 20 mg capsule rigide a rilascio prolungato le concentrazioni plasmatiche medie risultano più elevate nei soggetti anziani che in quelli giovani; comunque i livelli plasmatici di diltiazem sono inferiori a quelli riscontrati nei soggetti giovani dopo la somministrazione di diltiazem 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica. L’assunzione di cibo non influisce significativamente sulle cinetiche di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem; tuttavia, quando il diltiazem viene assunto con il cibo, si osserva un maggiore assorbimento nelle prime ore dopo l’assunzione. Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità acuta e subacuta nell’animale hanno confermato la buona tollerabilità del farmaco alle dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Gli studi di teratogenesi e di tossicità perie post-natale in diverse specie animali hanno portato a controindicare il farmaco in caso di gravidanza accertata o presunta. Durante gli studi di tossicità riproduttiva, il diltiazem ha prodotto anomalie scheletriche, costituite principalmente da difetti degli arti e della coda, nonchè un piccolo numero di deformazioni vertebral

13 costali. È stato osservato che nei ratti, topi e conigli, il diltiazem ha causato embriotossicità e anomalie scheletriche. Non è stato osservato alcun deterioramento della fertilità nei ratti a dosi fino a 100 mg/kg/die.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Diltiazem Mylan Generics Italia 60 mg compresse a rilascio modificato Olio di ricino idrogenato, macrogol 6000, magnesio stearato, lattosio. Diltiazem Mylan Generics Italia 120 mg e 300 mg compresse a rilascio prolungato Mannitolo, ipromellosa, etilcellulosa, olio di ricino idrogenato, magnesio stearato, silice colloidale anidra. 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità Diltiazem Mylan Generics Italia 60 mg compresse a rilascio modificato 3 anni. Diltiazem Mylan Generics Italia 120 mg, e 300 mg compresse a rilascio prolungato 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Diltiazem Mylan Generics Italia 60 mg compresse a rilascio modificato Astuccio da 50 compresse in blister in PVC e alluminio. Diltiazem Mylan Generics Italia 120 mg compresse a rilascio prolungato Astuccio da 24 compresse in blister in PVC e alluminio. Diltiazem Mylan Generics Italia 300 mg compresse a rilascio prolungato Astuccio da 14 compresse in blister in PVC e alluminio. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano.

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

14 60 mg compresse a rilascio modificato. Astuccio da 50 compresse - AIC n. 026675013 120 mg compresse a rilascio prolungato. Astuccio da 24 compresse - AIC n. 026675025 300 mg compresse a rilascio prolungato. Astuccio da 14 compresse - AIC n. 026675049

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:01 marzo 1989 Data del rinnovo più recente: 01 giugno 2000

10. Data di revisione del testo