EXEMESTANE SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Exemestane Sandoz 25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestane. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Compresse rivestite con film di colore da bianco a bianco/avorio, rotonde, biconvesse, con inciso “E25” su un lato e lisce sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Exemestane Sandoz è indicato per il trattamento coadiuvante delle donne in post-menopausa con tumore al seno in fase iniziale invasivo e positivo per i recettori degli estrogeni, dopo 2-3 anni di terapia iniziale coadiuvante con tamoxifene. Exemestane Sandoz è indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata nelle donne in postmenopausa naturale o indotta, la cui malattia è progredita dopo la terapia anti-estrogenica. L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti e pazienti anziani La dose raccomandata di Exemestane Sandoz è di una compressa da 25 mg da prendere una volta al giorno dopo un pasto. Nelle pazienti con tumore al seno in fase iniziale il trattamento con Exemestane Sandoz deve proseguire fino al completamento di cinque anni di terapia ormonale coadiuvante sequenziale combinata (tamoxifene seguito da Exemestane Sandoz) o fino a quando si verifica una recidiva del tumore. Nelle pazienti con tumore al seno in fase avanzata il trattamento con Exemestane Sandoz deve proseguire fino a quando è evidente la progressione del tumore. Pazienti con insufficienza epatica o renale Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio nelle pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere il paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica L’uso nei bambini non è raccomandato.

4.3 Controindicazioni

L’uso di Exemestane compresse è controindicato nelle pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, nelle donne in pre-menopausa e in quelle in gravidanza o in allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Exemestane non deve essere somministrato alle donne con uno stato endocrino di pre-menopausa. Pertanto, se clinicamente adeguato, lo stato di post-menopausa deve essere verificato valutando i livelli di LH, FSH ed estradiolo. Exemestane deve essere usato con cautela nelle pazienti con compromissione epatica o danno renale. Exemestane compresse contiene una sostanza proibita che è in grado di determinare un risultato positivo nei test antidoping. Exemestane è un potente agente di riduzione degli estrogeni e dopo la sua somministrazione sono state osservate una riduzione della densità minerale ossea e una maggiore incidenza di fratture (vedere il paragrafo 5.1). All’inizio del trattamento coadiuvante con exemestane le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono sottoporsi a un trattamento basale sulla salute minerale ossea secondo pratiche e guide cliniche correnti. La densità minerale ossea (BMD) dei pazienti con disturbo in fase avanzato deve essere valutata caso per caso. Sebbene non siano disponibili sufficienti dati in grado di dimostrare gli effetti della terapia nel trattamento della perdita di densità minerale ossea causata da exemestane, le pazienti trattate con exemestane devono essere attentamente monitorate e nelle pazienti a rischio deve essere iniziato il trattamento o la profilassi per l’osteoporosi. Si deve prendere in considerazione la valutazione di routine dei livelli di 25-idrossi vitamina D prima dell'inizio del trattamento con inibitori dell'aromatasi, a causa dell’elevata prevalenza di grave carenza in donne con cancro al seno in fase iniziale (EBC). Le donne con deficit di vitamina D dovrebbero ricevere un supplemento di vitamina D. Exemestane Sandoz contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldo-cheto reduttasi (vedere il paragrafo 5.2) e che non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica l’inibizione specifica del CYP 3A4 da parte di ketoconazolo non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica di exemestane. In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, alla dose di 600 mg al giorno e una singola dose di exemestane 25 mg, l’AUC di exemestane è risultata ridotta del 54% e la Cmax del 41%. Poiché la rilevanza clinica di questa interazione non è stata valutata, la co-somministrazione di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivanti (per esempio fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni), noti per indurre il CYP3A4, può ridurre l’efficacia di exemestane. Exemestane Sandoz deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso il CYP3A4 e che presentano una ristretta finestra terapeutica. Non esiste esperienza clinica sull’uso concomitante di Exemestane Sandoz con altri farmaci antitumorali. Exemestane non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni, poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione a exemestane in gravidanze. Gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Exemestane è pertanto controindicato in gravidanza. Allattament

Non è noto se exemestane è escreto nel latte umano. Exemestane non deve essere somministrato alle donne in allattamento. Donne in peri-menopausa o in stato potenzialmente fertile Il medico deve discutere la necessità di una contraccezione adeguata con le donne che potenzialmente potrebbero rimanere incinte, comprese le donne che sono in peri-menopausa o che sono recentemente entrate in menopausa, fino a quando il loro stato di post-menopausa non sia completamente consolidato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Con l’uso del farmaco sono stati riportati casi di torpore, sonnolenza, astenia e capogiri. Le pazienti devono essere informate che, se insorgono tali effetti, le capacità fisiche e/o mentali necessarie all’utilizzo di macchinari o alla guida di veicoli possono essere compromesse.

4.8 Effetti indesiderati

Exemestane è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici effettuati con una dose standard di 25 mg/die e gli effetti indesiderati sono stati generalmente da lievi a moderati. L’incidenza di sospensione dovuta a eventi avversi è stata del 7,4% nelle pazienti con tumore al seno in fase iniziale che ricevevano un trattamento coadiuvante con exemestane dopo una terapia coadiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e affaticamento (16%). L’incidenza di sospensione dovuta a eventi avversi è stata del 2,8% nella popolazione globale delle pazienti con tumore al seno in fase avanzata. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state vampate di calore (14%) e nausea (12%). La maggior parte delle reazioni avverse può essere attribuita alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (per esempio le vampate di calore). Le reazioni avverse segnalate da studi clinici e esperienza post-marketing sono elencate di seguito, suddivise per classificazione sistemica organica e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Leucopenia (**) Raro Trombocitopenia (**) Non nota Diminuita conta leucocitaria (**) Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Anoressia Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia Comune Depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune Capogiri, sindrome del tunnel carpale, parestesia Non comune Sonnolenza Patologie vascolari Molto comune Vampate di calor

Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Dolore addominale, vomito, stipsi, dispepsia, diarrea Patologie epatobiliari Non comune Epatite (†) , epatite colestatica (†) , aumento degli enzimi epatici (†) , aumento della bilirubina nel sangue (†) , aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (†) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Aumento della sudorazione Comune Rash, alopecia, orticaria, prurito Non comune Esantema pustoloso acuto generalizzato (†) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore articolare e muscoloscheletrico (*) Comune Osteoporosi, fratture Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento Comune Dolore, edema periferico Non comune Astenia (*) Includono: artralgia e, meno frequentemente, dolore articolare nelle estremità, osteoartrite, mal di schiena, artrite, mialgia e rigidità articolare. (**)Nelle pazienti con tumore al seno in fase avanzata sono state segnalate raramente trombocitopenia e leucopenia. Un’occasionale diminuzione dei linfociti è stata osservata in circa il 20% delle pazienti trattate con exemestane, soprattutto nelle pazienti con linfopenia pre-esistente; tuttavia i valori medi dei linfociti in queste pazienti non sono cambiati in modo significativo nel tempo e non è stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati nelle pazienti trattate nei primi studi sul tumore al seno. (†) Frequenza calcolata su base 3/X La tabella seguente presenta la frequenza di eventi avversi pre-specificati e di malattie nello studio del tumore al seno in fase iniziale (IES), indipendentemente dalla causalità, riportati nelle pazienti sottoposte alla sperimentazione della terapia e fino a 30 giorni dopo la sospensione della sperimentazione della terapia. Eventi avversi e malattie Exemestane (N=2249) Tamoxifene (N=2279) Vampate di calore 491 (21,8%) 457 (20,1%) Affaticamento 367 (16,3%) 344 (15,1%) Cefalea 305 (13,6%) 255 (11,2%) Insonnia 290 (12,9%) 204 (9,0%) Aumento della sudorazione 270 (12,0%) 242 (10,6%) Disturbi ginecologici 235 (10,5%) 340 (14,9%) Capogiri 224 (10,0%) 200 (8,8%) Nausea 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporosi 116 (5,2%) 66 (2,9%) Emorragia vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%) Altri tumori primari 84 (3,6%) 125 (5,3%) Vomito 50 (2,2%) 54 (2,4%) Disturbi visivi 45 (2,0%) 53 (2,3%) Tromboembolismo 16 (0,7%) 42 (1,8%) Fratture osteoporotiche 14 (0,6%) 12 (0,5%)

Infarto miocardico 13 (0,6%) 4 (0,2%) Nello studio IES la frequenza degli eventi cardiaci ischemici nei bracci di trattamento con exemestane e con tamoxifene è stata rispettivamente del 4,5% vs. il 4,2%. Non è stata osservata alcuna differenza significativa per un qualsiasi singolo evento cardiovascolare, inclusi ipertensione (9,9% vs. 8,4%), infarto miocardico (0,6% vs. 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,7%). Nello studio IES exemestane è stato associato a una maggiore incidenza di ipercolesterolemia rispetto a tamoxifene (3,7% vs. 2,1%). In uno studio separato, randomizzato e in doppio cieco, condotto su donne in post-menopausa con tumore al seno in fase iniziale a basso rischio trattate con exemestane (n=73) o placebo (n=73) per 24 mesi, exemestane è stato associato a una riduzione media del 7-9% del colesterolo HDL, rispetto a un aumento dell’1% per il placebo. Si è anche verificata una riduzione del 5-6% dell’apolipoproteina A1 nel gruppo exemestane, rispetto allo 0-2% del gruppo placebo. L’effetto sugli altri parametri lipidici analizzati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina-B e lipoproteina-A) è stato molto simile nei due gruppi di trattamento. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro. Nello studio IES è stata osservata ulcera gastrica con una frequenza più elevata nel braccio exemestane rispetto al braccio tamoxifene (0,7% vs. <0,1%). La maggior parte delle pazienti con ulcera gastrica trattate con exemestane ha ricevuto un trattamento concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o presentava un’anamnesi precedente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Sono stati effettuati studi clinici con la somministrazione di exemestane fino alla dose di 800 mg in dose singola a volontarie sane e fino a 600 mg al giorno a donne in post-menopausa con tumore al seno in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non è nota la singola dose di exemestane che potrebbe causare sintomi potenzialmente fatali. Nei ratti e nei cani è stata osservata mortalità dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2000 e 4000 volte la dose raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base del rapporto mg/m2 . Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitore steroideo dell’aromatasi; agente antineoplastico. Codice ATC: L02BG06 Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni mediante l’enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l’inibizione dell’aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il tumore al seno ormone-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa exemestane somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose di 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con una dose di 10-25 mg. Nelle pazienti in post-menopausa affette da tumore al seno trattate con la dose quotidiana di 25 mg l’attività aromatasica corporea complessiva è risultata ridotta del 98%.

Exemestane non possiede alcuna proprietà progestinica o estrogenica. È stata osservata una leggera attività androgenica, probabilmente dovuta al 17-idro derivato, principalmente a dosi elevate. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando così la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella via steroidogenica. La terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è pertanto necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente dei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: tuttavia questo effetto è previsto, considerata la classe farmacologica d’appartenenza, ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa. Terapia coadiuvante del tumore al seno in fase iniziale In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 4724 pazienti in post-menopausa con tumore al seno positivo per i recettori degli estrogeni o con tumore al seno primario sconosciuto, le pazienti che sono rimaste libere dalla malattia dopo aver ricevuto la terapia coadiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono state randomizzate a ricevere da 3 a 2 anni exemestane (25 mg/die) o tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un totale di 5 anni di terapia ormonale. IES – Follow-up mediano a 52 Mesi Dopo una durata media della terapia di circa 30 mesi e un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2-3 anni di terapia coadiuvante con tamoxifene è stato associato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da malattia (SLM) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L’analisi ha mostrato che nel periodo di studio osservato exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di tumore al seno del 24% rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,76, p=0,00015). L’effetto benefico di exemestane su tamoxifene rispetto alla SLM è stato evidente a prescindere dallo stato linfonodale o dalla chemioterapia precedente. Exemestane ha inoltre ridotto significativamente il rischio di tumore al seno controlaterale (Hazard Ratio 0,57, p=0,04158). Nella popolazione complessiva studiata, è stato osservato un trend di miglioramento della sopravvivenza generale per exemestane (222 decessi) rispetto a tamoxifene (262 decessi), con un hazard ratio di 0,85 (test log-rank: p=0,07362), il che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di morte a favore di exemestane. Una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di morte (hazard ratio per la sopravvivenza globale 0,77; Wald chi square test: p=0,0069) è stata osservata per exemestane rispetto a tamoxifene durante l’aggiustamento in funzione dei fattori prognostici pre-specificati (cioè lo stato ER, lo stato linfonodale, la chemioterapia precedente, l’uso di HRT e l’uso di bifosfonati). Risultati principali di efficacia a 52 mesi in tutte le pazienti (popolazione intention to treat) e nelle pazienti positive per i recettori degli estrogeni Endpoint Popolazione Exemestane Eventi/N (%) Tamoxifene Eventi/N (%) Hazard Ratio (IC 95%) p-value * Sopravvivenza libera da malattia a Tutte le pazienti 354/2352 (15,1%) 453/2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 Pazienti ER+ 289/2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Tumore al seno controlaterale Tutte le pazienti 20/2352 (0,9%) 35/2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 Pazienti ER + 18/2023 (0,9%) 33/2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Sopravvivenza libera da tumore al seno b Tutte le pazienti 289/2352 (12,3%) 373/2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 Pazienti ER+ 232/2023 (11,5%) 305/2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038

Sopravvivenza libera da recidiva a distanza c Tutte le pazienti 248/2352 (10,5%) 297/2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 Pazienti ER+ 194/2023 (9,6%) 242/2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Sopravvivenza complessiva d Tutte le pazienti 222/2352 (9,4%) 262/2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 Pazienti ER+ 178/2023 (8,8%) 211/2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 * Log-rank test; pazienti ER+ = pazienti positive per i recettori degli estrogeni; a La sopravvivenza senza malattia è definita come la prima insorgenza di recidiva locale o a distanza, di tumore al seno controlaterale o di morte per qualsiasi causa; b La sopravvivenza libera da tumore al seno è definita come la prima insorgenza di recidiva locale o a distanza, di tumore al seno controlaterale o di morte per tumore al seno; c La sopravvivenza libera da recidiva a distanza è definita come la prima insorgenza di recidiva a distanza o di morte per tumore al seno; d La sopravvivenza complessiva è definita come l’insorgenza di morte per qualsiasi causa. Nell’analisi supplementare per il sottogruppo di pazienti con tumore positivo per i recettori degli estrogeni o con status sconosciuto, l’hazard ratio complessivo di sopravvivenza non aggiustato è stato dello 0,83 (log-rank test: p=0,04250), il che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 17% del rischio di morte. I risultati di un sottostudio sull’osso hanno dimostrato che le donne trattate con exemestane dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene hanno sperimentato una moderata riduzione della densità minerale ossea. Nello studio complessivo l’incidenza di fratture dovute al trattamento valutata durante il periodo di trattamento di 30 mesi è stata più elevata nelle pazienti trattate con exemestane rispetto al gruppo tamoxifene (rispettivamente 4,5% e 3,3%, p=0,038). I risultati di un sottostudio endometriale indicano che dopo 2 anni di trattamento si è verificata una riduzione media del 33% dello spessore endometriale nelle pazienti trattate con exemestane rispetto a nessuna variazione di rilievo nelle pazienti trattate con tamoxifene. L’ispessimento endometriale, riportato all’inizio dello studio, è tornato ai valori normali (<5 mm) nel 54% delle pazienti trattate con exemestane. IES - Follow-up Mediano a 87 Mesi Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 87 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. I risultati hanno mostrato che, nel periodo di studio osservato, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 16% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,84; p = 0,002). Nel complesso, l'effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla DFS è risultato evidente indipendentemente dallo stato linfonodale o da una precedente chemioterapia o terapia ormonale. La significatività statistica non è stata mantenuta in alcuni sottogruppi con campioni di piccole dimensioni. Questi hanno mostrato la tendenza a favore di exemestane in pazienti con più di 9 linfonodi positivi, o con precedente chemioterapia CMF. Nei pazienti con stato linfonodale non noto, con un altro tipo di chemioterapia precedente, così come con una condizione non nota/assente relativa alla terapia ormonale precedente, è stata osservata una tendenza non statisticamente significativa a favore di tamoxifene. Inoltre, l’uso di exemestane ha anche prolungato significativamente la sopravvivenza libera da carcinoma mammario (hazard ratio 0.82, p = 0,00263) e la sopravvivenza libera da recidiva a distanza (hazard ratio 0,85, p = 0,02425). Exemestane ha anche ridotto il rischio di carcinoma mammario controlaterale, anche se l'effetto non risultava più statisticamente significativo in questo periodo di studio osservato (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). Nell’intera popolazione dello studio è stato osservato un trend verso una migliore sopravvivenza globale per exemestane (373 decessi) rispetto a tamoxifene (420 decessi) con un hazard ratio pari a 0,89 (log rank test: p = 0,08972), che rappresenta una riduzione dell'11% del rischio di decesso in favore di exemestane. Nell’intera popolazione dello studio, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 18% del rischio di decesso (hazard ratio per la sopravvivenza globale pari a 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) per exemestane rispetto a tamoxifene quand

corretto per i fattori prognostici predeterminati (come ER status, stato linfonodale, precedente chemioterapia, uso di terapia ormonale sostitutiva e di bifosfonati). Nell’ulteriore analisi del sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o non noti, l’hazard ratio per la sopravvivenza globale non aggiustato era pari a 0,86 (log rank test: p = 0,04262), che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 14% del rischio di decesso. I risultati di un sottostudio sull’osso, indicano che il trattamento con exemestane per 2-3 anni dopo 3-2 anni di trattamento con tamoxifene aumentava la perdita di massa ossea durante il trattamento (variazione % media della densità minerale ossea (BMD) dal basale a 36 mesi: -3,37 [colonna], - 2,96 [anca] per exemestane e -1,29 [colonna vertebrale], -2,02 [anca], per tamoxifene). Tuttavia, entro la conclusione dei 24 mesi del periodo post-trattamento, vi erano differenze minime nel cambiamento della BMD rispetto al valore basale in entrambi i gruppi di trattamento, presentando il braccio con tamoxifene riduzioni finali della BMD leggermente maggiori in tutti i siti (variazione % media rispetto al valore basale per BMD a 24 mesi dopo il trattamento -2,17 [colonna], -3,06 [anca] per exemestane e -3,44 [colonna], -4,15 [anca] per tamoxifene). Le fratture totali riportate durante il trattamento e durante il follow-up sono state significativamente più numerose nel gruppo con exemestane rispetto a quello con tamoxifene (169 [7,3%] vs 122 [5,2%]; p=0,004), ma non sono state notate differenze nel numero di fratture osteoporotiche. Trattamento del tumore al seno in fase avanzata In uno studio clinico randomizzato, controllato e convalidato da un comitato revisore, exemestane alla dose giornaliera di 25 mg ha mostrato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza, del Tempo alla Progressione (TTP) e del Tempo alla Ricaduta (TTF), rispetto a un trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa con tumore al seno in fase avanzata, che era progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia coadiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita dal tratto gastrointestinale è elevata. La biodisponibilità assoluta nell’uomo è sconosciuta, nonostante si preveda sia limitata da un ampio effetto di primo passaggio. Un effetto simile ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, i livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml vengono raggiunti dopo 2 ore. L’assunzione concomitante di cibo aumenta la biodisponibilità del 40%. Distribuzione Il volume di distribuzione di exemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20.000 l. La cinetica è lineare e l’emivita terminale di eliminazione è di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% ed è indipendente dalla concentrazione. Exemestane e i suoi metaboliti non si legano ai globuli rossi. In seguito a somministrazioni ripetute, exemestane non si accumula in modo imprevisto. Biotrasformazione ed eliminazione Exemestane è metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell’isoenzima CYP3A4 e/o mediante riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell’aldo-cheto reduttasi seguita da coniugazione. La clearance di exemestane, non aggiustata per la biodisponibilità orale, è di circa 500 l/ora. I metaboliti sono inattivi o l’inibizione dell’aromatasi è inferiore a quella del composto progenitore. La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è pari all’1% della dose. Nelle feci e nelle urine sono state eliminate entro una settimana quantità uguali (40%) di exemestane 14 C-marcato. Popolazioni speciali Età Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemica di exemestane e l’età dei soggetti.

Insufficienza renale Nelle pazienti con grave danno della funzionalità renale (CLcr <30 ml/min) l’esposizione sistemica a exemestane è stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani. Considerato il profilo di sicurezza di exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dose. Insufficienza epatica Nelle pazienti con compromissione epatica da moderata a grave l’esposizione di exemestane è 2-3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani. Considerato il profilo di sicurezza di exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dose.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi tossicologici I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei cani sono stati in genere attribuibili all’attività farmacologica di exemestane, come gli effetti sugli organi della riproduzione e gli organi accessori. Altri effetti tossicologici (su fegato, reni o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo, il che indica scarsa rilevanza per l’uso clinico. Mutagenicità Exemestane non è stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 dei criceti cinesi, negli epatociti dei ratti o nel test nel micronucleus nel topo. Nonostante in vitro exemestane sia clastogenico nei linfociti, non è stato clastogenico in due studi in vivo. Tossicologia riproduttiva Exemestane è risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell’uomo alla dose di 25 mg/die. Non sono emerse prove di teratogenicità. Carcinogenicità In uno studio di carcinogenicità di due anni condotto su ratti femmina non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio è stato interrotto a 92 settimane, a causa della morte prematura per nefropatia cronica. In uno studio di carcinogenesi a due anni nei topi è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato è considerato correlato all’induzione degli enzimi epatici microsomiali, un effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. È stato inoltre notato un aumento dell’incidenza di adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ die). Questo cambiamento è considerato speciee sesso-specifico e si è verificato a una dose che rappresenta un’esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica per l’uomo. Nessuno degli effetti osservati è considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo Cellulosa microcristallina Crospovidone Carbossimetilamido sodico (tipo A) Ipromellosa E5 Polisorbato 80 Silice colloidale anidra Magnesio stearat

Ipromellosa 6 cp (E 464) Macrogol 400 Biossido di titanio (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni .

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister di colore bianco opaco in PVC/PVdC-Alu ed inserite in un astuccio di cartone. Confezioni: 15, 20, 28 30, 90, 98, 100,120 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. - Largo U. Boccioni,1 - 21040 Origgio (VA)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

040535015 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 15 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535027 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535039 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535041 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535054 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535066 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535078 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535080 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 120 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 16 Maggio 2011 Data dell’ultimo rinnovo: 03 Luglio 2015

10. Data di revisione del testo