NIBESTAN

1. Denominazione del medicinale

NIBESTAN 25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestane. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. Forma farmaceutica Compressa rivestita con film. Compressa biconvessa, di forma rotonda e colore da bianco a biancastro, con impresso “25” su un lato e nulla sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

NIBESTAN è indicato nel trattamento adiuvante delle donne in post-menopausa con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale e con recettori estrogenici positivi, dopo iniziale terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni. NIBESTAN è indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, in donne in stato di post-menopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia è progredita dopo trattamento con terapia anti-estrogenica. L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Pazienti adulte e anziane La dose raccomandata di NIBESTAN è di una compressa rivestita con film (25 mg) da assumere per via orale una volta al giorno, dopo un pasto. Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con NIBESTAN deve proseguire fino a completamento di una terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale (tamoxifene seguito da NIBESTAN) di cinque anni o di durata inferiore in caso di recidiva del tumore. In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata, il trattamento con NIBESTAN deve proseguire fino a quando è evidente la progressione del tumore. Non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica L’uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

4.3 Controindicazioni

NIBESTAN è controindicato: - nelle donne in pre-menopausa - nelle donne in gravidanza o durante l'allattamento - nelle pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

NIBESTAN non deve essere somministrato alle donne in stato endocrino di pre-menopausa. Pertanto, se ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di post-menopausa dovrà essere verificato dosando i livelli di LH, FSH e di estradiolo. NIBESTAN deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale. NIBESTAN è un potente agente che riduce il livello di estrogeni. Una riduzione della densità minerale ossea e una maggiore incidenza di fratture sono stati osservati dopo la somministrazione (vedere paragrafo 5.1). All’inizio del trattamento adiuvante con NIBESTAN, le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte ad un controllo della densità minerale ossea valutata con densitometria ossea all'inizio del trattamento. Nelle pazienti con malattia avanzata, la densità minerale ossea deve essere valutata caso per caso. Sebbene non siano disponibili dati sufficienti a mostrare gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densità minerale ossea, causata da exemestane, le pazienti trattate con NIBESTAN devono essere attentamente monitorate e il trattamento o la profilassi dell'osteoporosi deve essere iniziato nelle pazienti a rischio. A causa dell’elevata prevalenza di grave deficit di 25 idrossi vitamina D nelle donne con carcinoma mammario in fase iniziale, si deve prendere in considerazione la valutazione di routine di questo parametro prima dell’inizio del trattamento con un inibitore dell’aromatasi. Alle donne con carenza di vitamina D si deve somministrare un supplemento di vitamina D. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi condotti in vitro hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldochetoreduttasi (vedere paragrafo 5.2) e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica, l’inibizione specifica del CYP 3A4 da parte del ketoconazolo, non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica dell'exemestane. In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, somministrata alla dose di 600 mg/die e una dose singola di 25 mg di exemestane, l’AUC dell’exemestane è stata ridotta del 54% e la Cmax del 41%. Poichè la rilevanza clinica di tale interazione non è stata valutata, la somministrazione concomitante di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivanti (es. fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti Hypericum perforatum (Erba di San Giovanni) noti per indurre il CYP3A4, può ridurre l’efficacia di NIBESTAN. NIBESTAN deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso la via del CYP3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Non esiste alcuna esperienza clinica relativa all’uso concomitante di NIBESTAN con altri farmaci antitumorali. NIBESTAN non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte a exemestane. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Pertanto, NIBESTAN è controindicato in gravidanza. Allattamento Non è noto se l’exemestane venga escreto nel latte umano. NIBESTAN non deve essere somministrato durante l'allattamento. Donne in peri-menopausa o in età fertile Il medico dovrà discutere la necessità di adeguati metodi contraccettivi con donne in età fertile, comprese donne in peri-menopausa o donne che sono recentemente entrate nella fase successiva alla menopausa fino a che non sia completamente stabilito il loro stato di post menopausa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Exemestane ha una moderata influenza sulla capacità di guidare e usare macchinari. A seguito dell’uso del farmaco, sono stati segnalati casi di sonnolenza, torpore, astenia e capogiri. I pazienti devono essere informati che se insorgono tali effetti, le loro capacità fisiche e/o mentali necessarie per la guida di autoveicoli o l’impiego di macchinari possono essere compromesse.

4.8 Effetti indesiderati

Exemestane è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici condotti con exemestane somministrato a una dose standard di 25 mg/die e gli effetti indesiderati sono stati generalmente di gravità da lieve a moderata. L’incidenza di interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7.4% nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposte a trattamento adiuvante con exemestane dopo terapia adiuvante con tamoxifene. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sonostate vampate di calore (22%), artralgia (18%) e stanchezza (16%). L’incidenza di interruzioni a causa di eventi avversi nella popolazione totale di pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata è stata del 2.8%. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state vampate di calore (14%) e nausea (12%). La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche da deprivazione estrogenica (p. es. vampate di calore). Le reazioni avverse sotto elencate sono suddivise per classe sistemico organica e frequenza. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a < 1/100), raro (≥1/10,000 a <1/1000), molto raro (<1/10,000), non nota (la frequenza non puòessere stimata sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Leucopenia(**) Comune Trombocitopenia(**) Non nota Riduzione della conta linfocitaria(**) Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Anoressi

Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia, depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea, capogiri Comune Sindrome del tunnel carpale, parestesia Raro Sonnolenza Patologie vascolari Molto comune Vampate di calore Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea, dolori addominali Comune Vomito, stipsi, dispepsia, diarrea Patologie epatobiliari Raro Epatite^, epatite colestatica^ Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Iperidrosi Comune Rash, alopecia, orticaria, prurito Raro Pustolosi esantematica acuta generalizzata^ Patologie ossee e del sistema muscoloscheletrico Molto comune Dolori muscoloscheletrici e delle articolazioni (*) Comune Osteoporosi, fratture Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza, dolorabilità Comune Edema periferico, astenia Esami diagnostici Molto comune Aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica (*) Include: artralgia, e con minore frequenza dolore agli arti, osteoartrite, dolore dorsale, artrite, mialgia e rigidità delle articolazioni (**) Raramente sono state riportate trombocitopenia e leucopenia in pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata. Un’occasionale riduzione dei linfociti è stata osservata in circa il 20% dei pazienti che ricevevano exemestane, soprattutto in pazienti con linfocitopenia preesistente; tuttavia il valore medio dei linfociti in questi pazienti non si era modificato in modo significativo nel tempo e non è stato osservato nessun aumento corrispondente di infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattati in studi di carcinomamammario in fase precoce. (^) Frequenza calcolata secondo la legge di 3/X. La tabella sottostante mostra la frequenza degli eventi avversi e delle patologie sopra specificati nello studio di carcinoma mammario in fase iniziale (IES), indipendentemente dalla causalità, segnalati nelle pazienti che ricevevano il farmaco in studio e fino a 30 giorni dalla fine della terapia. Eventi avversi e patologie Exemestane (N = 2249) Tamoxifene (N = 2279) Vampate di calore 491 (21.8%) 457 (20.1%) Stanchezza 367 (16.3%) 344 (15.1%) Mal di testa 305 (13.6%) 255 (11.2%)

Insonnia 290 (12.9%) 204 (9.0%) Aumento della sudorazione 270 (12.0%) 242 (10.6%) Ginecologici 235 (10.5%) 340 (14.9%) Capogiri 224 (10.0%) 200 (8.8%) Nausea 200 (8.9%) 208 (9.1%) Osteoporosi 116 (5.2%) 66 (2.9%) Emorragie vaginali 90 (4.0%) 121 (5.3%) Altro tumore primario 84 (3.6%) 125 (5.3%) Vomito 50 (2.2%) 54 (2.4%) Disturbi visivi 45 (2.0%) 53 (2.3%) Tromboembolismo 16 (0.7%) 42 (1.8%) Fratture osteoporotiche 14 (0.6%) 12 (0.5%) Infarto del miocardio 13 (0.6%) 4 (0.2%) Nello studio IES, la frequenza di cardiopatia ischemica nei gruppi di trattamento con exemestane e tamoxifene è stato di 4.5% e 4.2%, rispettivamente. Non è stata notata alcuna differenza significativa per qualsiasi evento cardiovascolare, quali ipertensione (9.9% contro 8.4%), infarto del miocardio (0.6% contro 0.2%) e insufficienza cardiaca (1.1% contro 0.7%). Nello studio IES, l’exemestane è stato associato ad una maggiore incidenza di ipercolesterolemia, rispetto al trattamento con tamoxifene (3.7% contro 2.1%). In un altro studio randomizzato in doppio cieco su donne in post-menopausa con carcinoma mammario in fase iniziale a rischio basso trattate con exemestane (N=73) o placebo (N=73) per 24 mesi, l’exemestane è stato associato ad una riduzione media del 7-9% di colesterolo HDL, contro un aumento del 1% con placebo. Per di più, è stata osservata una riduzione del 5-6% di apolipoproteina A1 nel gruppo dell’exemestane, contro 0-2% nel gruppo di placebo. L’effetto su altri parametri lipidici analizzati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina-B e lipoproteina-a) è stato molto simile nei due gruppi di trattamento. La significatività clinica di questi risultati non è chiara. Nello studio IES, è stata osservata più frequentemente ulcera gastrica nel gruppo dell'exemestane, rispetto al gruppo di tamoxifene (0.7% contro <0.1%). La maggioranza delle pazienti con ulcera gastrica trattate con exemestane hanno ricevuto una terapia concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o avevano una storia antecedente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.qov.it/content/seqnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di exemestane fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non è nota quale sia la dose singola di exemestane che potrebbe causare sintomi che mettono in pericolo la vita della paziente. Nei ratti e nei cani, la letalità è stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2000 e 4000 volte la dose raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base di mg/m2 . Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: inibitore steroideo dell’aromatasi; agente antineoplastico Codice ATC: L02BG06 Meccanismo d’azione Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l'enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l’inibizione dell’aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormonodipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa, exemestane somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose da 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con una dose di 10-25 mg. Nelle pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l’attività aromatasica corporea è ridotta del 98%. Exemestane non possiede alcuna proprietà progestinica o estrogenica. E’ stata osservata una leggera attività androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, soprattutto ad alte dosi. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell'aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando così la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi. Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente nei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: tale effetto è tuttavia atteso per la classe farmacologica d’appartenenza ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa. Efficacia e sicurezza clinica Trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale Nel corso di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (IES), condotto su 4724 pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario primario con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, le pazienti libere dalla malattia a seguito di una terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono state randomizzate in un successivo trattamento di 3-2 anni con exemestane (25 mg/die) o tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un ciclo di terapia ormonale complessivo di 5 anni. IES – follow-up mediano a 52 mesi Dopo una durata media della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2-3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L’analisi effettuata ha dimostrato che nel periodo di studio exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0.76; p=0.00015). L’effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla sopravvivenza libera da malattia (DFS) è risultato evidente a prescindere dal coinvolgimento linfonodale o da una precedente chemioterapia. Inoltre, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di carcinoma mammario controlaterale (hazard ratio 0.57, p=0.04158). Nella popolazione totale dello studio, è stata osservata una tendenza a migliorare l

sopravvivenza globale con exemestane (222 decessi) rispetto al tamoxifene (262 decessi), con un hazard ratio 0.85 (log-rank test: p = 0.07362), rappresentando una riduzione del 15% di rischio di decesso a favore di exemestane. Una riduzione del 23% di rischio di decesso statisticamente significativa (hazard ratio per la sopravivvenza globale 0.77; Wald test del chi quadro: p = 0.0069) è stata osservata con exemestane rispetto al tamoxifene con correzione per fattori prognostici predeterminati (cioè stato ER, stado nodale, ulteriore chemioterapia, uso di TOS e di bifosfonati). I risultati principali di efficacia a 52 mesi in tutte le pazienti (popolazione “intention to treat”) e nellepazienti con recettori estrogenici positivi sono riassunti nella tabella sottostante: Endpoint Popolazione Exemestane Eventi /N (%) Tamoxifene Eventi /N (%) Hazard Ratio (95% CI) Valore di p* Sopravvivenza libera da malattia a Tutte le pazienti 354 /2352 (15.1%) 453 /2372 (19.1%)0.76 (0.670.88) 0.00015 Pazienti ER+ 289 /2023 (14.3%) 370 /2021 (18.3%)0.75 (0.650.88) 0.00030 Carcinoma mammario controlaterale Tutte le pazienti 20 /2352 (0.9%) 35 /2372 (1.5%) 0.57 (0.330.99) 0.04158 Pazienti ER+ 18 /2023 (0.9%) 33 /2021 (1.6%) 0.54 (0.300.95) 0.03048 Sopravvivenza libera da carcinoma mammario b Tutte le pazienti 289 /2352 (12.3%) 373 /2372 (15.7%)0.76 (0.650.89) 0.00041 Pazienti ER+ 232 /2023 (11.5%) 305 /2021 (15.1%)0.73 (0.620.87) 0.00038 Sopravvivenza libera da metastasi a distanza c Tutte le pazienti 248 /2352 (10.5%) 297 /2372 (12.5%)0.83 (0.700.98) 0.02621 Pazienti ER+ 194 /2023 (9.6%) 242 /2021 (12.0%)0.78 (0.650.95) 0.01123 Sopravvivenza globaled Tutte le pazienti 222 /2352 (9.4%) 262 /2372 (11.0%)0.85 (0.711.02) 0.07362 Pazienti ER+ 178 /2023 (8.8%) 211 /2021 (10.4%)0.84 (0.681.02) 0.07569 * Test log-rank; Pazienti ER+ = pazienti con recettori estrogenici positivi; a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa; b La sopravvivenza libera da carcinoma mammario è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario; c La sopravvivenza libera da metastasi a distanza è definita come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario; d La sopravvivenza globale è definita come la comparsa di decesso per qualsiasi causa. Nell’analisi supplementare di un sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, l’hazard ratio non corretto per la sopravvivenza globale è stato 0.83 (log-rank test: p = 0.04250), rappresentando una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 17% di rischio di decesso. I risultati di un sottostudio sull’osso dello IES hanno dimostrato che nelle donne trattate con exemestane dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene si osserva una moderata riduzione della densità minerale ossea. Nello studio complessivo, a 30 mesi di trattamento, l’incidenza di fratture è stata maggiore nelle pazienti trattate con exemestane rispetto al tamoxifene (4.5%

3.3%, rispettivamente, p=0.038). I risultati di un sottostudio sull’endometrio dello IES indicano che dopo 2 anni di trattamento si è verificata una riduzione mediana dello spessore dell'endometrio del 33% nelle pazienti trattatecon exemestane e alcuna alterazione significativa nelle pazienti trattate con tamoxifene. L'ispessimento endometriale, rilevato all’inizio del trattamento, si è normalizzato (< 5 mm) nel 54% delle pazienti trattate con exemestane. IES - follow-up mediano a 87 mesi Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 87 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. I risultati hanno mostrato che, nel periodo di studio osservato, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 16% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,84; p = 0,002). Nel complesso, l'effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla DFS è risultato evidente indipendentemente dallo stato linfonodale o da una precedente chemioterapia o terapia ormonale. La significatività statistica non è stata mantenuta in alcuni sottogruppi con campioni di piccole dimensioni. Questi hanno mostrato la tendenza a favore di exemestane in pazienti con più di 9 linfonodi positivi, o con precedente chemioterapia CMF. Nei pazienti con stato linfonodale non noto, con un altro tipo di chemioterapia precedente, così come con una condizione non nota/assente relativa alla terapia ormonale precedente, è stata osservata una tendenza non statisticamente significativa a favore di tamoxifene. Inoltre, l'uso di exemestane ha anche prolungato significativamente la sopravvivenza libera da carcinoma mammario (hazard ratio 0.82, p = 0,00263) e la sopravvivenza libera da recidiva a distanza (hazard ratio 0,85, p = 0,02425). Exemestane ha anche ridotto il rischio di carcinoma mammario controlaterale, anche se l'effetto non risultava più statisticamente significativo in questo periodo di studio osservato (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). Nell’intera popolazione dello studio è stato osservato un trend verso una migliore sopravvivenza globale per exemestane (373 decessi) rispetto a tamoxifene (420 decessi) con un hazard ratio pari a 0,89 (log rank test: p = 0,08972), che rappresenta una riduzione dell'11% del rischio di decesso in favore di exemestane. Nell’intera popolazione dello studio, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 18% del rischio di decesso (hazard ratio per la sopravvivenza globale pari a 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) per exemestane rispetto a tamoxifene quando corretto per i fattori prognostici predeterminati (come ER status, stato linfonodale, precedente chemioterapia, uso di terapia ormonale sostitutiva e di bifosfonati). Nell’ulteriore analisi del sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o non noti, l’hazard ratio per la sopravvivenza globale non aggiustato era pari a 0,86 (log rank test: p = 0,04262), che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 14% del rischio di decesso. I risultati di un sottostudio sull’osso, indicano che il trattamento con exemestane per 2-3 anni dopo 3-2 anni di trattamento con tamoxifene aumentava la perdita di massa ossea durante il trattamento (variazione% media della densità minerale ossea (BMD) dal basale a 36 mesi: -3,37 [colonna], - 2,96 [anca] per exemestane e -1,29 [colonna vertebrale], -2,02 [anca], per tamoxifene). Tuttavia, entro la conclusione dei 24 mesi del periodo posttrattamento, vi erano differenze minime nel cambiamento della BMD rispetto al valore basale in entrambi i gruppi di trattamento, presentando il braccio con tamoxifene riduzioni finali della BMD leggermente maggiori in tutti i siti (variazione% media rispetto al valore basale per BMD a 24 mesi dopo il trattamento -2,17 [colonna], -3,06 [anca] per exemestane e -3,44 [colonna], -4,15 [anca] per tamoxifene).

Le fratture totali riportate durante il trattamento e durante il follow-up sono state significativamente più numerose nel gruppo con exemestane rispetto a quello con tamoxifene (169 [7,3%] vs 122 [5,2%]; p=0,004), ma non sono state notate differenze nel numero di fratture osteoporotiche. IES - follow-up finale a 119 mesi Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 119 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con exemestane, dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene, è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L'analisi ha mostrato che, nel periodo di studio osservato, exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 14% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,86; p = 0,00393). L'effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla DFS è risultato evidente indipendentemente dallo stato linfonodale o da una precedente chemioterapia. Inoltre, l’uso di exemestane ha anche prolungato significativamente la sopravvivenza libera da carcinoma mammario (hazard ratio 0.83, p < 0,00152) e la sopravvivenza libera da recidiva a distanza (hazard ratio 0,86, p = 0,02213). Exemestane ha anche ridotto il rischio di carcinoma mammario controlaterale, anche se l'effetto non risultava più statisticamente significativo (hazard ratio 0,75, p = 0,10707). Nell’intera popolazione dello studio, la sopravvivenza globale non era statisticamente diversa tra i due gruppi con 467 decessi (19,9%) nel gruppo exemestane e 510 decessi (21,5%) nel gruppo tamoxifene (hazard ratio 0,91, p = 0,15737, non corretto per test multipli). Per il sottoinsieme di pazienti con stato non noto o positivo al recettore degli estrogeni, l’hazard ratio di sopravvivenza non corretto è stato pari a 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) nel gruppo exemestane rispetto al gruppo tamoxifene. Nell’intera popolazione dello studio, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 14% del rischio di decesso (hazard ratio per la sopravvivenza globale pari a 0,86; Wald chi square test: p = 0, 0257) per exemestane, rispetto a tamoxifene, quando corretto per i fattori prognostici pre-determinati (cioè: ER status, stato linfonodale, precedente chemioterapia, uso di terapia ormonale sostitutiva e di bifosfonati). È stata osservata un’incidenza minore di altri carcinomi primitivi (non mammari) nei pazienti trattati con exemestane rispetto ai pazienti trattati solo con tamoxifene (9,9% rispetto a 12,4%). Nello studio principale, che aveva un follow-up mediano in tutti i partecipanti di 119 mesi (0-163,94) e una durata mediana del trattamento con exemestane di 30 mesi (0-40,41), l'incidenza di fratture ossee è stata riportata in 169 (7,3%) pazienti nel gruppo exemestane rispetto a 122 (5,2%) pazienti nel gruppo tamoxifene (p = 0,004). Risultati di efficacia da IES in donne in post-menopausa con carcinoma mammario precoce (popolazione ITT) N. di eventi Hazard Ratio Exemestane Tamoxifene Hazard Ratio (Valore p) Trattamento mediano a 30 mesi e follow-up mediano a 34,5 mesi Sopravvivenza libera da malattiaa 213 306 0,69 (IC 95%: 0,58-0,82) 0,00003 Sopravvivenza libera da carcinoma mammariob 171 262 0,65 (IC 95%: 0,54-0,79) <0,00001 Carcinoma mammario controlaterale 8 25 0,32 (IC 95%: 0,15-0,72) 0,00340 Sopravvivenza libera da metastasi a distanzac 142 204 0,70 (IC 95%: 0,56-0,86) 0,00083 Sopravvivenza globaled 116 137 0,86 (IC 95%: 0,67-1,10) 0,22962 Trattamento mediano a 30 mesi e follow-up mediano a 52 mesi Sopravvivenza libera da malattiaa 354 453 0,77 (IC 95%: 0,67-0,88) 0,00015 Sopravvivenza libera da carcinoma mammariob 289 373 0,76 (IC 95%: 0,65-0,89) 0,00041 Carcinoma mammario controlaterale 20 35 0,57 (IC 95%: 0,33-0,99) 0,04158 Sopravvivenza libera da metastasi a distanzac 248 297 0,83 (IC 95%: 0,70-0,98) 0,02621 Sopravvivenza globaled 222 262 0,85 (IC 95%: 0,71-1,02) 0,07362

Trattamento mediano a 30 mesi e follow-up mediano a 87 mesi Sopravvivenza libera da malattiaa 552 641 0,84 (IC 95%: 0,75-0,94) 0,002 Sopravvivenza libera da carcinoma mammariob 434 513 0,82 (IC 95%: 0,72-0,94) 0,00263 Carcinoma mammario controlaterale 43 58 0,74 (IC 95%: 0,50-1,10) 0,12983 Sopravvivenza libera da metastasi a distanzac 353 409 0,85 (IC 95%: 0,74-0,98) 0,02425 Sopravvivenza globaled 373 420 0,89 (IC 95%: 0,77-1,02) 0,08972 Trattamento mediano a 30 mesi e follow-up mediano a 119 mesi Sopravvivenza libera da malattiaa 672 761 0,86 (IC 95%: 0,77-0,95) 0,00393 Sopravvivenza libera da carcinoma mammariob 517 608 0,83 (IC 95%: 0,74-0,93) 0,00152 Carcinoma mammario controlaterale 57 75 0,75 (IC 95%: 0,53-1,06) 0,10707 Sopravvivenza libera da metastasi a distanzac 411 472 0,86 (IC 95%: 0,75-0,98) 0,02213 Sopravvivenza globaled 467 510 0,91 (IC 95%: 0,81-1,04) 0,15737 IC= intervallo di confidenza; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = “intention-to-treat”. a ' La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa. b ' La sopravvivenza libera da carcinoma mammario è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario. c - La sopravvivenza libera da metastasi a distanza è definita come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario. d ' La sopravvivenza globale è definita come la comparsa di decesso per qualsiasi causa. Trattamento di carcinoma mammario in fase avanzata In uno studio controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si è dimostrato come exemestane somministrato alla dose quotidiana di 25 mg, prolunghi, in maniera statisticamente significativa, la sopravvivenza, il Tempo alla Progressione (TTP), il Tempo alla Ricaduta (TTF) se comparato al trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento A seguito della somministrazione orale di exemestane compresse, l’exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale è elevata. La biodisponibilità assoluta nell’ uomo è sconosciuta, nonostante venga limitata da un ampio effetto di primo passaggio epatico. Un effetto simile ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore. La concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilità del 40%. Distribuzione Il volume di distribuzione dell’exemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20000 l. La cinetica è lineare e l’emivita terminale di eliminazione è di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% ed è indipendente dalla concentrazione. L’exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti. Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane in modo inaspettato. Eliminazione L’exemestane è metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell’isoenzima CYP 3A4 e/o riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell'aldochetoreduttasi seguita dalla coniugazione. La clearance dell’exemestane, non corretta per la biodisponibilità orale, è di circa 500 l/ora. I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell' inibire l'aromatasi. La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è l’1% della dose. Nelle feci e nelle urine, quantitativi uguali (40%) di exemestane 14 C-marcato venivano eliminati entro una settimana.

Particolari popolazioni di pazienti Età Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemica di exemestane e l’età dei soggetti. Compromissione renale In pazienti con grave compromissione renale (CLcr < 30 ml/min), l’esposizione sistemica all’exemestane è stata 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose. Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l’esposizione all’exemestane è 2-3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi tossicologici I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei cani, qualigli effetti sugli organi della riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all’ attività farmacologica di exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’ esposizione massima nell’uomo, indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico. Mutagenicità L’exemestane non è stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle celluleV79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test nel micronucleus nel topo. Nonostante in vitro l’exemestane sia clastogenico nei linfociti, esso non è stato clastogenico in due studi in vivo. Tossicologia sulla riproduzione Exemestane è risultato embriotossico nei ratti e nei coniglia livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell'uomo alla dose di 25 mg/die. Non c’è stata evidenza di teratogenicità. Cancerogenicità In uno studio di cancerogenesi a due anni nei ratti femmina, non sono statiosservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio si è concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prematura degli stessi per nefropatia cronica. In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato èconsiderato correlato alla induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. E’ stato inoltre notato un aumento dell’incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/die). Questo cambiamento è considerato speciee sesso-specifico e si è presentato con una esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica nell’uomo. Nessuno degli effetti osservati èconsiderato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Copovidone Crospovidone Cellulosa Microcristallina silicizzat

Sodio Amido Glicolato (Tipo A) Magnesio Stearato (E470b) Film di rivestimento Ipromellosa (E464) Macrogol 400 Titanio Diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC-PVdC/Alluminio da:

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO WAVE PHARMA S.r.l. Via dei Redentoristi 9 00186 Roma

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO AIC 041190012 – “25 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/PVDC/AL IC 041190024– “25 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 041190036 – “25 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 041190048 – “25 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 041190051 – “25 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 041190063 – “25 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC 041190075 – “25 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL 10, 14, 20, 30, 60, 90 e 100 (Blister da 10 o 14) compresse rivestite con film. E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’

AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 20/01/2012 Data del rinnovo più recente: 13/10/2017

10. Data di revisione del testo