EXEMESTANE ZENTIVA

1. Denominazione del medicinale

Exemestane Zentiva 25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene: exemestane 25 mg. Eccipienti: Contiene 0,4 mg di glucosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Formafarmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film, gialle, biconvesse, di forma rotonda, contrassegnate con “E9MT” su un lato e “25” sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Exemestane è indicato nel trattamento adiuvante delle donne in postmenopausa con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale e con recettori estrogenici positivi, dopo iniziale terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni. Exemestane è indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, in donne in stato di postmenopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia è progredita dopo trattamento con terapia anti-estrogenica. L'efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Pazienti adulte e anziane La dose raccomandata di exemestane è 1 compressa rivestita con film (25 mg) da assumere per via orale una volta al giorno, dopo un pasto. Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con exemestane deve proseguire fino a completamento di una terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale (tamoxifene seguito da exemestane) di cinque anni o di durata inferiore in caso di recidiva del tumore. Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata, il trattamento con exemestane deve proseguire fino a quando è evidente la progressione del tumore. Non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio per pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere paragrafo 5.2). Bambini e adolescenti L'uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

4.3 Controindicazioni

L'uso di exemestane è controindicato in - pazienti con nota ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

- donne in premenopausa, - donne in gravidanza o che allattano,

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Exemestane non deve essere somministrato alle donne in stato ormonale di premenopausa. Pertanto, se ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di postmenopausa dovrà essere verificato valutando i livelli di LH, FSH ed estradiolo. Exemestane deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità epatica o renale ridotta. Pazienti affette da raro malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Exemestane è un potente agente che riduce il livello di estrogeni, e, in seguito alla somministrazione, è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea ed un aumento della percentuale di fratture (vedere paragrafo 5.1). Durante il trattamento adiuvante con exemestane le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte ad un controllo della densità minerale ossea valutata con densitometria ossea all'inizio del trattamento. Sebbene non siano disponibili dati sufficienti a mostrare gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densità minerale ossea, causata da exemestane, il trattamento dell'osteoporosi deve essere iniziato nelle pazienti a rischio. Le pazienti trattate con exemestane devono essere attentamente monitorate. Per chi svolge attività sportiva, l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Studi condotti in vitro hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldochetoreduttasi (vedere paragrafo 5.2) e non inibisce nessuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica, l'inibizione specifica del CYP 3A4 da parte del ketoconazolo, non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica dell'exemestane. In uno studio di interazione tra rifampicina, un potente induttore del CYP 450, somministrata alla dose di 600 mg/die, e una dose singola di 25 mg di exemestane, l'AUC dell'exemestane è stata ridotta del 54% e la Cmax del 41%. Poichè la rilevanza clinica di tale interazione non è stata valutata, la somministrazione concomitante di farmaci quali rifampicina, antiepilettici (es. fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti Hypericum perforatum (Erba di San Giovanni) noti per indurre il CYP 3A4, può ridurre l'efficacia di exemestane. Exemestane deve essere usato con cautela in concomitanza con farmaci che vengono metabolizzati attraverso il CYP 3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Non esiste esperienza clinica relativa all'uso concomitante di exemestane con altri farmaci antitumorali. Exemestane non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poichè questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte ad exemestane. Studi negli animali hanno dimostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Pertanto exemestane è controindicato in gravidanza. Allattamento Non è noto se exemestane venga escreto nel latte umano. Exemestane non deve essere somministrato a donne che allattano. Donne in perimenopausa o in età fertil

Il medico deve discutere la necessità di una contraccezione efficace con le pazienti che possono diventare gravide comprese le donne in perimenopausa, o che hanno raggiunto la menopausa di recente, almeno finchè lo stato di postmenopausa non sia definitivo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

A seguito dell'uso del farmaco, sono stati riportati casi di torpore, sonnolenza, astenia e capogiri. Le pazienti devono essere informate che se insorgono tali effetti, le loro capacità fisiche e/o mentali necessarie per l'impiego di macchinari o la guida di autoveicoli possono essere ridotte.

4.8 Effetti indesiderati

Exemestane è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici condotti alla dose standard di 25 mg/die, e gli effetti indesiderati generalmente sono stati di gravità da lieve a moderata. Il tasso di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7,4% nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposte a trattamento adiuvante con exemestane dopo terapia adiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e stanchezza (16%). Il tasso di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 2,8% nella popolazione globale di pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata. Le reazioni avverse più comuni sono state vampate di calore (14%) e nausea (12%). La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche da deprivazione estrogenica (p.es. vampate di calore). Le reazioni avverse sotto elencate sono suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000). Tabella 1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Anoressia Disturbi psichiatrici Molto comune: Insonnia Comune: Depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea Comune: Capogiri, sindrome del tunnel carpale Non comune: Sonnolenza Patologie vascolari: Molto comune: Vampate di calore Patologie gastrointestinali Molto comune: Nausea Comune: Dolori addominali, vomito, stipsi, dispepsia, diarrea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Aumento della sudorazione Comune: Alopecia, ras

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Molto comune: Dolori muscoloscheletrici e delle articolazioni (*) Comune: Osteoporosi, fratture Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Stanchezza Comune: Dolorabiltà, edema periferico Non comune: Astenia (*) Include: artralgia, e con minore frequenza dolore agli arti, osteoartrite, mal di schiena, artrite, mialgia e rigidità delle articolazioni Patologie del sistema emolinfopoietico In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata molto raramente sono stati segnalati casi di trombocitopenia e leucopenia. Una diminuzione occasionale del numero dei linfociti è stata osservata in circa il 20% delle pazienti che ricevevano exemestane, in particolare in quelle con linfopenia preesistente: tuttavia, in tali pazienti i valori medi dei linfociti non si sono modificati in un modo significativo nel tempo e non è stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattate negli studi relativi al carcinoma mammario in fase iniziale. Patologie epatobiliari È stato osservato un aumento dei valori dei parametri di funzionalità epatica inclusi gli enzimi, la bilirubina e la fosfatasi alcalina. La tabella sottostante mostra la frequenza degli eventi avversi pre-considerati e delle patologie nello studio sul carcinoma mammario in fase iniziale (studio IES), indipendentemente dalla causalità, segnalati nelle pazienti che ricevevano il farmaco in studio e fino a 30 giorni dalla fine della terapia. Eventi avversi e patologie Exemestane (N =2.249) Tamoxifene (N = 2.279) Vampate di calore 491 (21,8%) 457 (20,1%) Stanchezza 367 (16,3%) 344 (15,1%) Cefalea 305 (13,6%) 255 (11,2%) Insonnia 290 (12,9%) 204 (9,0%) Aumento della sudorazione 270 (12,0%) 242 (10,6%) Ginecologici 235 (10,5%) 340 (14,9%) Capogiri 224 (10,0%) 200 (8,8%) Nausea 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporosi 116 (5,2%) 66 (2,9%) Emorragie vaginali 90 (4,0%) 121 (5,3%) Altro tumore primario 84 (3,6%) 125 (5,3%)

Vomito 50 (2,2%) 54 (2,4%) Disturbi visivi 45 (2,0%) 53 (2,3%) Tromboembolismo 16 (0,7%) 42 (1,8%) Fratture osteoporotiche 14 (0,6%) 12 (0,5%) Infarto del miocardio 13 (0,6%) 4 (0,2%) Nello studio IES, la frequenza di eventi ischemici cardiaci è stata del 4,5% vs 4,2% nei pazienti trattati rispettivamente con exemestane e con tamoxifene. Non è stata osservata alcuna differenza significativa per singoli eventi cardiovascolari compresi ipertensione (9,9% vs 8,4%), infarto del miocardio (0,6% vs 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% vs 0,7%). Nello studio IES, exemestane è stato associato ad una maggiore incidenza di ipercolesterolemia rispetto a tamoxifene (3,7% vs 2,1%). Nel corso di un altro studio randomizzato, in doppio cieco condotto su donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario in fase iniziale a basso rischio e trattate con exemestane (N=73) o placebo (N=73) per 24 mesi, exemestane è stato associato ad una riduzione media dei livelli plasmatici di colesterolo HDL del 7-9%, vs un aumento dell'1% nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con exemestane è stata inoltre osservata una riduzione dell'apolipoproteina A1 pari al 56% vs 0-2% nel gruppo placebo. L'effetto sugli altri parametri lipidici esaminati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina B e lipoproteina A) è stato molto simile in entrambi i gruppi di trattamento. Non è chiaro il significato clinico di questi risultati. Nello studio IES è stata riscontrata una maggiore frequenza di ulcera gastrica nel braccio exemestane rispetto al braccio tamoxifene (0,7% vs <0,1%). La maggior parte dei pazienti nel braccio exemestane con ulcera gastrica era in terapia concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o aveva una precedente storia clinica. Effetti indesiderati post-marketing Patologie epatobiliari: Epatite, epatite colestatica. Poiché le reazioni avverse vengono segnalate spontaneamente da parte di una popolazione non ben definita come dimensione, non è sempre possibile fare una stima affidabile della frequenza con la quale si manifestano o stabilire un nesso di causalità con l'esposizione al medicinale.

4.9 Sovradosaggio

Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di exemestane fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non è nota quale sia la dose singola di exemestane che possa mettere in pericolo la vita della paziente. Nei ratti e nei cani, la letalità è stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2.000 e 4.000 volte la dose raccomandata nell'uomo, calcolata sulla base di mg/m2 . Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente. In caso di sovradosaggio, gli effetti sono sovrapponibili ai noti effetti indesiderati dell’exemestane (vedere paragrafo 4.8). 5 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti ormonali e sostanze correlate, inibitori enzimatici. Codice ATC: L02BG06.

Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell'aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l'enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l'inibizione dell'aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in postmenopausa. Nelle donne in postmenopausa, exemestane somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose di 5 mg, raggiungendo la soppressione massima ( >90%) con una dose di 10-25 mg. Nelle pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l'attività aromatasica corporea è ridotta del 98%. Exemestane non possiede alcuna proprietà progestinica o estrogenica. È stata osservata una lieve attività androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, soprattutto ad alte dosi. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell'aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando così la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi. Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è necessaria. Un lieve aumento non dose dipendente nei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: tuttavia, questo effetto è atteso vista la classe farmacologica d'appartenenza ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in postmenopausa. Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale Nel corso di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 4.724 pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario primario con recettori estrogeno positivi o non noti, le pazienti libere dalla malattia a seguito di una terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono state randomizzate ad un successivo trattamento di 2-3 anni con exemestane (25 mg/die) o con tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un ciclo di terapia ormonale complessivo di 5 anni. Dopo una durata media della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up medio di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2-3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopravvivenza libera da malattia (DFS, disease fre surviva) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L'analisi effettuata ha dimostrato che nel periodo di studio exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (Hazard ratio, tasso di rischio, 0,76; p=0,00015). L'effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla SLM è risultato evidente a prescindere dallo stato dei linfonodi o da una precedente chemioterapia. Inoltre, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di carcinoma mammario controlaterale (tasso di rischio 0,57; p=0,04158). Nell'intera popolazione dello studio, è stata osservata una tendenza verso una migliore sopravvivenza globale per exemestane (222 decessi) rispetto a tamoxifene (262 decessi) con un tasso di rischio pari a 0,85 (log-rank test: p=0,07362), che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di decesso a favore di exemestane. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di decesso (tasso di rischio per la sopravvivenza globale pari a 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) per exemestane rispetto a tamoxifene quando è stato corretto per i fattori prognostici pre-determinati (ER status, stato dei linfonodi, precedente chemioterapia, uso di terapia ormonale sostitutiva e di bifosfonati). I risultati principali di efficacia in tutte le pazienti (popolazione “intention to treat“) e nelle pazienti con recettori estrogeno positivi sono riassunti nella tabella sottostante:

Endpoint Popolazione Exemestane Eventi /N (%) Tamoxifene Eventi /N (%) Hazard Ratio (95% CI) Valore di p* Sopravvivenza libera da malattiaa Tutte le pazienti 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,670,88) 0,00015 Pazienti ER+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65 - 0,88) 0,00030 Carcinoma mammario controlaterale Tutte le pazienti 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33 - 0,99) 0,04158 Pazienti ER+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30 - 0,95) 0,03048 Sopravvivenza libera da carcinoma mammariob Tutte le pazienti 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65 - 0,89) 0,00041 Pazienti ER+ 232 /2023 (11, 5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62 - 0,87) 0,00038 Sopravvivenza libera da metastasi distalic Tutte le pazienti 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70 - 0,98) 0,02621 Pazienti ER+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65 - 0,95) 0,01123 Sopravvivenza globaled Tutte le pazienti 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71 - 1,02) 0,07362 Pazienti ER+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68 - 1,02) 0,07569 * Log-rank test; Pazienti ER+ = pazienti con recettori estrogen positivi; a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi distali, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa; b La sopravvivenza libera da carcinoma mammario è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi distali, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario; c La sopravvivenza libera da metastasi distali è definita come la prima comparsa di metastasi distali o di decesso per carcinoma mammario; d La sopravvivenza globale è definita come la comparsa di decesso per qualsiasi causa. Nell'ulteriore analisi del sottogruppo di pazienti con recettori estrogeno positivi onon noti, il tasso di rischio non corretto per la sopravvivenza globale è stato 0,83 (log-rank test: p=0,04250), che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di decesso del 17%. I risultati di un sottostudio a livello osseo hanno dimostrato che nelle donne trattate con exemestane dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene si osserva una moderata riduzione della densità minerale ossea. Nello studio complessivo l'incidenza di fratture in corso di trattamento valutata nei 30 mesi di trattamento è stata maggiore nelle pazienti trattate con exemestane rispetto a quelle trattate con tamoxifene (4,5% e 3,3% rispettivamente, p=0,038). I risultati di un sottostudio sull'endometrio indicano che dopo 2 anni di trattamento si è verificata una riduzione media dello spessore dell'endometrio del 33% nelle pazienti trattate con exemestane rispetto ad una variazione non rilevabile nelle pazienti trattate con tamoxifene. L'ispessiment

endometriale, rilevato all'inizio del trattamento, si è normalizzato (<5 mm) nel 54% delle pazienti trattate con exemestane. Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata In uno studio clinico controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si è dimostrato come exemestane, somministrato alla dose quotidiana di 25 mg, prolunghi, in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza, il Tempo alla Progressione (TTP), il Tempo alla Ricaduta (TTF) se comparato al trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata nelle quali la patologia aveva progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento A seguito della somministrazione orale di exemestane compresse, l'exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale è elevata. La biodisponibilità assoluta nell'uomo è sconosciuta, sebbene si presupponga sia limitata da un ampio effetto di primo passaggio. Un effetto simile ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore. La concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilità del 40%. Distribuzione Il volume di distribuzione dell'exemestane, non aggiustato per la biodisponibilità orale, è di circa 20.000 l. La cinetica è lineare e l'emivita terminale di eliminazione è di 24 h. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% ed è indipendente dalla concentrazione. L'exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti. Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane secondo modalità inattese. Metabolismo ed escrezione L'exemestane è metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell'isoenzima CYP 3A4 e/o riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell'aldochetoreduttasi seguita dalla coniugazione. La clearance dell'exemestane, non aggiustata per la biodisponibilità orale, è di circa 500 l/h. I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell'inibire l'aromatasi. La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è l'1% della dose. Nelle urine e nelle feci, quantitativi uguali (40%) di exemestane C14 -marcato venivano eliminati entro una settimana. Popolazioni speciali Età: Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l'esposizione sistemica di exemestane e l'età dei soggetti. Insufficienza renale: In pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'esposizione sistemica all'exemestane è stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell'exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio. Insufficienza epatica: In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l'esposizione dell'exemestane è 2-3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell'exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi tossicologici: I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei cani, quali gli effetti sugli organi della riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all'attività farmacologica di exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all'esposizione massima nell'uomo, indicando scarsa rilevanza per l'uso clinico. Mutagenicità: Exemestane non è risultato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test nel micronucleus nel topo. Nonostante in vitro l'exemestane sia clastogenico nei linfociti, esso non è stato clastogenico in due studi in vivo. Tossicologia riproduttiva: Exemestane è risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell'uomo alla dose di 25 mg/die. Non c'è stata evidenza di teratogenicità. Carcinogenicità: In uno studio di carcinogenicità a due anni nei ratti femmina, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio si è concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prematura degli stessi per nefropatia cronica. In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, è stato osservato un aumento dell'incidenza di tumori epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato è considerato correlato all’induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. È stato inoltre notato un aumento dell'incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ die). Questo cambiamento è considerato speciee sesso-specifico e si è presentato a una dose che rappresenta una esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica nell'uomo. Nessuno degli effetti osservati è considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Mannitolo (E421) Ipromellosa Crospovidone Polisorbato 80 Cellulosa microcristallina Amido di mais glicolato Magnesio stearato Silice colloidale anidra Rivestimento: Carmellosa sodica Maltodestrina Glucosio monoidrato Titanio diossido (E171) Acido stearico (E570) Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

30 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede specifiche precauzioni per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di Alluminio: PVC/PVDC in confezioni di cartone contenenti: 30, 90 e 100 compresse; 30 compresse in dose unitaria (30x1). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Qualsiasi prodotto non usato o materiale di scarto deve essere eliminato in accordo con le disposizioni locali. 7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Zentiva Italia Srl – Viale L. Bodio 37/B, 20158 Milano 8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 30 compresse AIC n. 040940013/M 90 compresse AIC n. 040940025/M 100 compresse AIC n. 040940037/M 30 (30x1) compresse AIC n. 040940049/M 9 DATA DI PRIMAAUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Determinazione A.I.C. n. 2568/72011 – Supplemento ordinario n. 196 alla Gazzetta ufficiale n. 198 del 26.08.2911 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Agosto 2011