FLUOXETINA ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Fluoxetina Accord 20 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 22,4 mg di fluoxetina cloridrato, equivalenti a 20 mg di fluoxetina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida Capsule di colore verde chiaro opaco/giallo standard opaco, misura “3”, di gelatina dura, con la scritta “BJ” sul coperchio e “F20” sul corpo, contenenti una polvere da bianca a biancastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti: Episodi di depressione maggiore. Disturbo ossessivo-compulsivo. Bulimia nervosa: la fluoxetina è indicata in associazione alla psicoterapia per la riduzione del binge-eating e del comportamento purgativo. Popolazione pediatrica Bambini ed adolescenti di età pari o superiore a 8 anni Episodio di depressione maggiore di grado da moderato a grave, se la depressione non risponde alla psicoterapia dopo 4-6 sedute. Il trattamento antidepressivo deve essere somministrato a bambini o adolescenti affetti da depressione da moderata a grave solo in associazione con una psicoterapia concomitante.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Episodi di depressione maggiore. Adulti ed anziani: la dose raccomandata è di 20 mg al giorno. Se necessario, si deve rivedere e correggere il dosaggio entro 3-4 settimane dall’inizio della terapia e, successivamente, nel caso fosse appropriato dal punto di vista clinico. Sebbene ai dosaggi più alti vi possa essere un maggior rischio di effetti indesiderati, in alcuni pazienti, con insufficiente risposta terapeutica a 20 mg, la dose può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 60 mg (vedere paragrafo 5.1). Gli aggiustamenti del dosaggio devon

2 essere effettuati su base individuale e usando una particolare cautela, per mantenere il paziente alla più bassa dose efficace. I pazienti con depressione devono essere trattati per un periodo di tempo sufficiente di almeno 6 mesi per essere sicuri che siano privi di sintomatologia. Disturbo ossessivo-compulsivo Adulti ed anziani: la dose raccomandata è di 20 mg al giorno. Sebbene ai dosaggi più alti vi possa essere un maggior rischio di effetti indesiderati, in alcuni pazienti si può aumentare gradualmente la dose fino ad un massimo di 60 mg, nel caso in cui dopo due settimane la risposta terapeutica alla dose di 20 mg rimanga insufficiente. Se entro 10 settimane non si osserva alcun miglioramento, si deve riconsiderare il trattamento con fluoxetina. Se è stata ottenuta una buona risposta terapeutica, il trattamento può essere continuato ad un dosaggio adattato su base individuale. Anche se non vi sono studi sistematici che consentano di stabilire per quanto tempo continuare il trattamento con fluoxetina, il DOC è una condizione cronica ed è ragionevole considerare un prolungamento della terapia oltre le 10 settimane nei pazienti che rispondono al trattamento. Gli aggiustamenti del dosaggio devono essere effettuati su base individuale e usando una particolare cautela, per mantenere il paziente alla più bassa dose efficace. La necessità di un trattamento deve essere rivalutata periodicamente. Nei pazienti che hanno risposto bene alla farmacoterapia, alcuni clinici ritengono utile una psicoterapia comportamentale in concomitanza. Nel DOC non è stata dimostrata una efficacia nel lungo termine (oltre le 24 settimane). Bulimia nervosa: Adulti ed anziani: si raccomanda una dose di 60 mg al giorno. Nella bulimia nervosa non è stata dimostrata una efficacia nel lungo termine (oltre i 3 mesi). Tutte le indicazioni: Adulti: la dose raccomandata può essere aumentata o diminuita. Non sono state sistematicamente valutate dosi superiori a 80 mg al giorno. Popolazione pediatrica - Bambini ed adolescenti di 8 anni di età ed oltre (episodio di depressione maggiore di grado da moderato a grave) Il trattamento deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione dello specialista. La dose iniziale è di 10 mg al giorno. Aggiustamenti della dose devono essere effettuati con attenzione, su base individuale, per mantenere il paziente alla dose minima efficace. Dopo una o due settimane, si può aumentare la dose a 20 mg al giorno. L’esperienza clinica con dosi giornaliere superiori a 20 mg è minima. Esistono solo dati limitati sul trattamento oltre le 9 settimane. Bambini di peso corporeo inferiore: a causa dei più alti livelli plasmatici che si raggiungono nei bambini di peso corporeo inferiore, l’effetto terapeutico può essere raggiunto con dosaggi più bassi (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti pediatrici che rispondono al trattamento, si deve rivalutare la necessità di continuare il trattamento dopo 6 mesi. Se entro 9 settimane non si raggiunge alcun beneficio clinico, si deve riconsiderare il trattamento.

Pazienti anziani: quando si aumenta la dose, si raccomanda di usare cautela, ed in genere la dose giornaliera non deve superare i 40 mg. La dose massima raccomandata è di 60 mg al giorno. Compromissione epatica Una dose più bassa o somministrazioni meno frequenti (per es. 20 mg ogni due giorni) devono essere prese in considerazione nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2) o nei pazienti in cui vi è la possibilità di interazioni con la fluoxetina (vedere paragrafo 4.5). Sintomi da sospensione osservati all’interruzione del trattamento con Fluoxetina Accord capsule: l’interruzione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con Fluoxetina Accord capsule, si deve ridurre la dose gradualmente in un periodo di almeno 1-2 settimane, allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se a seguito della riduzione della dose o dell’interruzione del trattamento si presentano sintomi intollerabili, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale. Modo di somministrazione Somministrazione orale. Fluoxetina può essere somministrata in dose singola o frazionata, durante lontano dai pasti. Quando la somministrazione viene sospesa, le sostanze farmacologicamente attive persisteranno nell’organismo per settimane. Ciò deve essere tenuto presente quando si inizia o si interrompe il trattamento. Le preparazioni in capsula e soluzione orale sono bioequivalenti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità alla fluoxetina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Inibitori delle monoamminossidasi: casi di reazioni gravi e talvolta letali sono stati riportati in pazienti che assumevano un SSRI in associazione con un inibitore delle monoaminossidasi (IMAO) ed in pazienti che avevano recentemente sospeso il trattamento con un SSRI ed iniziato quello con un IMAO. Il trattamento con fluoxetina deve essere iniziato solo 2 settimane dopo la sospensione del trattamento con un IMAO irreversibile ed un giorno dopo l’interruzione del trattamento con un IMAO di tipo A reversibile. In alcuni casi le caratteristiche della reazione sono state simili a quelle della sindrome serotoninergica (che può assomigliare alla sindrome maligna da neurolettici ed essere diagnosticata come tale). La ciproeptadina o il dantrolene possono essere di beneficio ai pazienti che presentano tali reazioni. Sintomi di un’interazione farmacologica con un IMAO comprendono: ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità del sistema nervoso autonomo con possibili fluttuazioni rapide dei segni vitali, modificazioni dello stato mentale che comprendono stato confusionale, irritabilità ed agitazione estrema fino al delirio ed al coma.

Per questo motivo, la fluoxetina è controindicata in associazione con un IMAO non selettivo. Allo stesso modo, devono trascorrere almeno 5 settimane dopo la sospensione del trattamento con fluoxetina prima dell’inizio della terapia con un IMAO. Se la fluoxetina viene prescritta per un lungo periodo di tempo e/o a dosaggi elevati, si deve considerare un intervallo di tempo più lungo. L’associazione della fluoxetina con un IMAO reversibile (per es. moclobemide, linezolid, metiltioninio cloruro (anche chiamato blu di metilene; un IMAO non selettivo reversibile indicato per il trattamento della metaemoglobinemia indotta da medicinali o prodotti chimici)) non è raccomandata. Il trattamento con fluoxetina può essere iniziato il giorno seguente alla sospensione del trattamento con un IMAO reversibile. In casi eccezionali, è possibile somministrare linezolid (un antibiotico che è un IMAO reversibile non selettivo) in associazione a fluoxetina fatto salvo che siano disponibili le attrezzature per l’attento monitoraggio dei sintomi della sindrome serotoninergica e della pressione sanguigna. Fluoxetina è controindicata in combinazione con il metoprololo usato nell’insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Popolazione pediatrica - bambini ed adolescenti di età inferiore ai 18 anni: comportamenti correlati al suicidio (tentativo di suicidio ed ideazione suicidaria) ed ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Fluoxetina Accord capsule deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra gli 8 ed i 18 anni solo per il trattamento degli episodi di depressione maggiore di grado da moderato a grave e non deve essere usato in altre indicazioni. Qualora, in base ad esigenze cliniche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari. Per di più, nei bambini e negli adolescenti sono disponibili solo dati limitati per quanto concerne gli effetti a lungo termine sulla sicurezza, inclusi gli effetti sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sullo sviluppo cognitivo, emotivo e comportamentale (vedere paragrafo 5.3). In uno studio clinico della durata di 19 settimane, nei bambini e negli adolescenti trattati con fluoxetina è stata osservata una riduzione dell'altezza e dell’accrescimento ponderale (vedere paragrafo 4.8). Non è stato stabilito se vi sia un effetto sul conseguimento dell'altezza normale dell'adulto e non può essere esclusa la possibilità di un ritardo nella pubertà (vedere paragrafi 5.3 e 4.8). La crescita e lo sviluppo puberale (altezza, peso e stadiazione secondo TANNER) devono pertanto essere monitorati durante e dopo il trattamento con fluoxetina. Se entrambi risultano rallentati, si deve richiedere una valutazione pediatrica. In studi clinici pediatrici, sono state riportate di frequente mania ed ipomania (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si consiglia di effettuare un monitoraggio regolare per rilevare l’eventuale comparsa di mania/ipomania. La somministrazione di fluoxetina deve essere sospesa in qualunque paziente che stia entrando in una fase maniacale. È importante che il medico prescrittore discuta attentamente i rischi ed i benefici del trattamento con il bambino o l’adolescente e/o con i suoi genitori.

Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento del quadro clinico La depressione si associa con un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa della malattia. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o nelle successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione. Anche altre patologie psichiatriche in cui viene prescritto Fluoxetina Accord possono essere associate con un aumentato rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, queste condizioni possono essere in co-morbidità con il disturbo depressivo maggiore. Le stesse precauzioni osservate durante il trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore devono pertanto essere attuate durante il trattamento di pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici. Tra i pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio, quelli che presentano un significativo grado di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento hanno un maggior rischio di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti in pazienti adulti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo. Una stretta sorveglianza dei pazienti, e in particolare di quelli ad alto rischio, deve accompagnare la terapia farmacologica specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) devono essere avvisati della necessità di controllare e di riferire immediatamente al medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari e di insoliti cambiamenti comportamentali, qualora questi sintomi si manifestano. Effetti cardiovascolari Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmia ventricolare inclusa la torsione di punta (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9). La fluoxetina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie quali la sindrome congenita del QT lungo, una familiarità per il prolungamento dell’intervallo QT ed altre condizioni cliniche che predispongono alle aritmie (ad es. ipopotassiemia, ipomagnesemia, bradicardia, infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca scompensata) o ad un’aumentata esposizione alla fluoxetina (ad es., compromissione epatica) o l’uso in associazione con medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT e/o la torsione di punta (vedere paragrafo 4.5). Se vengono trattati pazienti con malattia cardiaca stabile, deve essere preso in considerazione un ECG di controllo prima di iniziare il trattamento. Se durante il trattamento con fluoxetina si manifestano segni di aritmia cardiaca, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un ECG.

Inibitori irreversibili e non selettivi della monoamino ossidasi (ad es. iproniazide) In pazienti che assumevano un SSRI in associazione con un inibitore irreversibile e non selettivo delle monoammino ossidasi (IMAO) sono stati segnalati alcuni casi di reazioni gravi e talvolta con esito fatale. Questi casi si sono presentati con caratteristiche simili alla sindrome serotoninergica (e possono essere confusi con (o diagnosticati come) sindrome maligna da neurolettici. Ciproeptadina o dantrolene possono essere di beneficio ai pazienti che presentano tali reazioni. I sintomi di un'interazione farmacologica con un IMAO includono: ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità del sistema nervoso autonomo con possibili fluttuazioni rapide dei segni vitali, modificazioni dello stato mentale che comprendono stato confusionale, irritabilità ed agitazione estrema fino al delirio ed al coma. Pertanto, la fluoxetina è controindicata in associazione con un IMAO irreversibile e non selettivo (vedere paragrafo 4.3). Poiché quest’ultimo ha un effetto che dura 2 settimane, il trattamento con fluoxetina deve essere iniziato solo 2 settimane dopo la sospensione di un IMAO irreversibile e non selettivo. Allo stesso modo, devono trascorrere almeno 5 settimane dopo la sospensione del trattamento con fluoxetina prima di iniziare quello con un IMAO irreversibile e non selettivo. Sindrome serotoninergica o manifestazioni simili alla sindrome maligna da neurolettici In rare occasioni lo sviluppo di una sindrome serotoninergica o di manifestazioni simili alla sindrome maligna da neurolettici sono stati riportati in associazione al trattamento con fluoxetina, particolarmente quando la fluoxetina viene somministrata in associazione con altri medicinali serotoninergici (fra gli altri L-triptofano) e/o neurolettici. Poiché queste sindromi possono dare luogo a condizioni potenzialmente pericolose per la vita del paziente, se si verificano tali manifestazioni (caratterizzate da raggruppamenti di sintomi quali ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità del sistema nervoso autonomo con possibili fluttuazioni rapide dei segni vitali, modificazioni dello stato mentale che comprendono stato confusionale, irritabilità ed agitazione estrema fino al delirio ed al coma) il trattamento con fluoxetina deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento sintomatico di supporto. Mania Gli antidepressivi devono essere usati con cautela nei pazienti con anamnesi di mania/ipomania. Come con tutti i medicinali antidepressivi, fluoxetina deve essere sospesa in qualunque paziente che stia entrando in una fase maniacale. Emorragia Con l’impiego di SSRI sono state riportate manifestazioni di sanguinamento a livello cutaneo come ecchimosi e porpora. Durante il trattamento con fluoxetina l’ecchimosi è stata riportata come un evento non frequente. Altre manifestazioni emorragiche (per es. emorragie ginecologiche, sanguinamenti a carico del tratto gastrointestinale ed altri sanguinamenti a livello cutaneo o mucoso) sono state riportate raramente. Nei pazienti che assumono SSRI si raccomanda cautela, specialmente durante l’uso contemporaneo con anticoagulanti orali, medicinali noti per influenzare la funzione piastrinica (per es. gli antipsicotici atipici come la clozapina, le fenotiazine, la maggior parte degli antidepressivi triciclici, l’aspirina, i FANS) o altri medicinali che possono aumentare il rischio d

7 sanguinamento, così come nei pazienti con una storia di disturbi caratterizzati da sanguinamento. Convulsioni Le convulsioni costituiscono un rischio potenziale della terapia con medicinali antidepressivi. Pertanto, come per altri antidepressivi, nei pazienti con anamnesi di convulsioni si deve iniziare a somministrare fluoxetina con cautela. Il trattamento deve essere sospeso in qualunque paziente che manifesti convulsioni o in cui si osservi un aumento della frequenza delle convulsioni. La somministrazione di fluoxetina deve essere evitata nei pazienti con disturbi convulsivi instabili/epilessia, mentre i pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.5). Terapia elettroconvulsiva (TEC) In pazienti trattati con fluoxetina che ricevono un trattamento con TEC, sono stati segnalati rari casi di convulsioni prolungate, per cui si raccomanda cautela. Tamoxifene La fluoxetina, un potente inibitore del CYP2D6, può provocare concentrazioni ridotte di endoxifene, uno dei metaboliti attivi più importanti del tamoxifene. Pertanto, la fluoxetina deve essere evitata, quando è possibile, durante la terapia con tamoxifene (vedere paragrafo 4.5). Acatisia/irrequietezza psicomotoria L’uso di fluoxetina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduto o immobile. Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso. Diabete Nei pazienti con diabete il trattamento con un SSRI può alterare il controllo glicemico. Durante la terapia con fluoxetina si è manifestata ipoglicemia, mentre in seguito alla sospensione del medicinale si è sviluppata iperglicemia. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dell'insulina e/o degli ipoglicemizzanti orali. Funzione Epatica/Renale La fluoxetina è ampiamente metabolizzata dal fegato ed eliminata dai reni. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica significativa è raccomandata una dose più bassa, per es. un dosaggio a giorni alterni. Quando è stata somministrata fluoxetina 20 mg al giorno per 2 mesi, i pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (GFR < 10 ml/min) che necessitavano della dialisi non hanno mostrato alcuna differenza nei livelli plasmatici di fluoxetina o norfluoxetina rispetto ai soggetti di controllo con normale funzionalità renale. Eruzione cutanea e reazioni allergiche Sono stati riportati eruzione cutanea, eventi anafilattoidi ed eventi sistemici progressivi, talvolta gravi (riguardanti la cute, i reni, il fegato o i polmoni). Alla comparsa dell’eruzion

8 cutanea o di altri fenomeni di natura allergica per i quali non può essere identificata una diversa eziologia, la somministrazione di fluoxetina deve essere sospesa. Perdita di peso Nei pazienti che assumono fluoxetina può verificarsi perdita di peso, ma questa è abitualmente proporzionale al peso corporeo di partenza. Sintomi da sospensione osservati all’interruzione del trattamento con SSRI Quando si interrompe il trattamento si manifestano di frequente sintomi da sospensione, specialmente se l’interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, gli eventi avversi osservati in seguito a interruzione brusca del trattamento si sono manifestati in circa il 60% dei pazienti in entrambi i gruppi (fluoxetina e placebo). Di questi eventi avversi, il 17% nel gruppo con fluoxetina ed il 12% nel gruppo con placebo sono stati di natura grave. Il rischio di sintomi da sospensione può dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), astenia, agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea. Generalmente questi sintomi sono di grado da lieve a moderato, ma in alcuni pazienti possono essere di intensità grave. Abitualmente si manifestano entro i primi giorni dall’interruzione del trattamento. In genere questi sintomi sono autolimitanti ed abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti si possono protrarre più a lungo (2-3 mesi o più). Quando si interrompe il trattamento si consiglia pertanto di ridurre gradualmente il dosaggio di Fluoxetina Accord capsule in un periodo di almeno 1-2 settimane, secondo le necessità del paziente (vedere Sintomi da sospensione osservati all’interruzione del trattamento con Fluoxetina Accord capsule, paragrafo 4.2). Midriasi È stata riportata midriasi in associazione con l’uso di fluoxetina; pertanto, deve essere usata cautela nel prescrivere fluoxetina a pazienti con aumentata pressione intraoculare o a quelli a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Emivita: quando si considerano le interazioni farmacologiche di tipo farmacodinamico o farmacocinetico (per es. nel cambiare dalla fluoxetina ad altri antidepressivi), si deve tener presente la lunga emivita di eliminazione dei due composti fluoxetina e norfluoxetina (vedere paragrafo 5.2). Associazioni controindicate Inibitori irreversibili e non selettivi della monoamino ossidasi (ad es. iproniazide): In pazienti che assumevano un SSRI in associazione con un IMAO irreversibile e non selettivo sono stati segnalati alcuni casi di reazioni gravi e talvolta con esito fatale. Questi casi si sono presentati con caratteristiche simili alla sindrome serotoninergica (e possono essere confusi con o diagnosticati come sindrome maligna da neurolettici).

Ciproeptadina o dantrolene possono essere di beneficio ai pazienti che presentano tali reazioni. I sintomi di un'interazione farmacologica con un IMAO includono: ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità del sistema nervoso autonomo con possibili fluttuazioni rapide dei segni vitali, modificazioni dello stato mentale che comprendono stato confusionale, irritabilità ed agitazione estrema fino al delirio ed al coma. Pertanto, la fluoxetina è controindicata in associazione con un IMAO irreversibile e non selettivo (vedere paragrafo 4.3). Poiché quest’ultimo ha un effetto che dura 2 settimane, il trattamento con fluoxetina deve essere iniziato solo 2 settimane dopo la sospensione di un IMAO non reversibile e non selettivo. Allo stesso modo, devono trascorrere almeno 5 settimane dopo la sospensione del trattamento con fluoxetina prima di iniziare il trattamento con un IMAO irreversibile e non selettivo. Metoprololo usato nell’insufficienza cardiaca: Il rischio di eventi avversi associati al metoprololo, che includono l’eccessiva bradicardia, possono essere aumentati a seguito di una inibizione del suo metabolismo da parte della fluoxetina (vedere paragrafo 4.3). Associazioni non raccomandate Tamoxifene: In letteratura è stata riportata interazione farmacocinetica tra gli inibitori del citocromo CYP2D6 ed il tamoxifene, con una riduzione del 65-75% dei livelli plasmatici di uno dei metaboliti più attivi di tamoxifene, cioè l’endoxifene. In alcuni studi è stata riportata una ridotta efficacia del tamoxifene durante il concomitante uso di alcuni antidepressivi SSRI. Dal momento che non si può escludere una riduzione dell’effetto del tamoxifene, ogni qual volta è possibile deve essere evitata la concomitante somministrazione di potenti inibitori del citocromo CYP2D6 (fluoxetina inclusa) (vedere paragrafo 4.4). Alcol: Nei test abituali, la fluoxetina non determina un aumento dei livelli di alcolemia né potenzia gli effetti dell’alcol. Tuttavia, l'associazione del trattamento con SSRI ed alcol non è consigliabile. IMAO-Tipo A inclusi linezolid e metiltioninio cloruro (blu di metilene): Rischio di sindrome serotoninergica con diarrea, tachicardia, sudorazione, tremore, confusione e coma. Se l’uso di questi principi attivi in associazione con fluoxetina non può essere evitato, deve essere attuato uno stretto monitoraggio clinico ed i medicinali in associazione devono essere somministrati alle dosi più basse raccomandate (vedere paragrafo 4.4). Mequitazina: Il rischio di eventi avversi dovuti alla mequitazina (come il prolungamento dell’intervallo QT) può essere aumentato a causa del metabolismo indotto dalla fluoxetina. Associazioni che richiedono cautela Fenitoina: quando viene associata con fluoxetina si osservano alterazioni dei livelli ematici. In alcuni casi si sono verificate manifestazioni di tossicità. Si consiglia pertanto di somministrare il medicinale concomitante secondo schemi di titolazione conservativi e di monitorare attentamente le condizioni cliniche del paziente. Medicinali serotoninergici ((litio, tramadolo, triptani, triptofano, selegilina (IMAO Tipo B), Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)):

Quando gli SSRI sono stati somministrati in associazione a farmaci aventi anche un effetto serotoninergico ci sono state segnalazioni di una lieve sindrome serotoninergica. Pertanto, il contemporaneo impiego di fluoxetina con questi farmaci deve essere effettuato con cautela, attuando un monitoraggio clinico più mirato e più frequente (vedere paragrafo 4.4). Prolungamento dell’intervallo QT: Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica e farmacodinamica tra fluoxetina ed altri medicinali che causano un prolungamento dell’intervallo QT. Non si può escludere un effetto additivo tra fluoxetina e questi medicinali. Pertanto, la contemporanea somministrazione di fluoxetina con medicinali che determinano un prolungamento dell’intervallo QT, come gli antiaritmici di classe IA e III, gli antipsicotici (ad es. i derivati fenotiazinici, pimozide, aloperidolo), gli antidepressivi triciclici, alcuni agenti antibatterici (ad es. sparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina IV, pentamidina), il trattamento contro la malaria e in particolare alofantrina, alcuni antistaminici (astemizolo, mizolastina), deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 4.9). Farmaci che agiscono sull’emostasi (anticoagulanti orali, qualunque sia il loro meccanismo, antiaggreganti piastrinici, inclusi aspirina e FANS): rischio di aumentato sanguinamento. Con gli anticoagulanti orali deve essere effettuato un monitoraggio clinico ed un più frequente monitoraggio dell’INR. Può essere opportuno un aggiustamento della dose durante il trattamento con fluoxetina e dopo la sua sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Ciproeptadina: Ci sono segnalazioni di casi individuali di una ridotta attività antidepressiva di fluoxetina quando viene usata in associazione con ciproeptadina. Farmaci che causano iposodiemia: L’iposodiemia è un effetto indesiderato di fluoxetina. L’uso contemporaneo con altri agenti associati a iposodiemia (ad es. diuretici, desmopressina, carbamazepina e oxcarbazepina) può portare ad un aumento del rischio (vedere paragrafo 4.8). Farmaci che abbassano la soglia epilettogena: Le convulsioni costituiscono un effetto indesiderato di fluoxetina. L’uso contemporaneo con altri agenti che possono abbassare la soglia epilettogena (ad es. antidepressivi triciclici, altri SSRI, fenotiazine, butirrofenoni, meflochina, clorochina, bupropione, tramadolo) può portare ad un aumento del rischio. Altri farmaci metabolizzati dalCYP2D6: Fluoxetina è un potente inibitore dell’enzima CYP2D6, quindi una terapia concomitante con farmaci metabolizzati da questo stesso sistema enzimatico può portare ad interazioni farmacologiche, soprattutto nel caso di farmaci che hanno un basso indice terapeutico (così come flecainide, propafenone e nebivololo) e di farmaci che sono titolati, ma anche con atomoxetina, carbamazepina, antidepressivi triciclici e risperidone. La terapia con questi farmaci deve essere iniziata o aggiustata alla dose più bassa dei rispettivi intervalli terapeutici. Questo può valere anche se la fluoxetina è stata assunta nelle 5 settimane precedenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza: Alcuni studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di difetti cardiovascolari associati all’uso della fluoxetina durante il primo trimestre. Il meccanismo non è noto.

L’insieme dei dati suggerisce che il rischio di avere un neonato con malformazioni cardiovascolari in seguito a esposizione materna alla fluoxetina è dell’ordine del 2/100 contro una frequenza attesa di 1/100 per queste malformazioni nella popolazione generale. Dati epidemiologici evidenziano che l’uso di SSRIs in gravidanza, soprattutto verso il termine della gravidanza, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (IPPN). Il rischio osservato è stato di circa 5 casi ogni 1000 gravidanze. Nella popolazione generale, si verificano 1-2 casi di IPPN su 1000 gravidanze. Fluoxetina non deve essere usata in gravidanza salvo nel caso in cui la condizione clinica della donna richieda il trattamento con fluoxetina e giustifichi il potenziale rischio per il feto. L'interruzione brusca della terapia deve essere evitata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione"). Se fluoxetina è utilizzata durante la gravidanza, occorre usare cautela, specialmente nelle ultime fasi di gravidanza o subito prima dell’inizio del travaglio di parto, poiché nei neonati sono stati riportati gli effetti seguenti: irritabilità, tremore, ipotensione, pianto persistente, difficoltà a succhiare o a dormire. Questi sintomi possono indicare sia effetti serotoninergici, sia una sindrome da sospensione. Il momento di insorgenza e la durata di questi sintomi possono essere correlati alla lunga emivita della fluoxetina (4-6 giorni) e del suo metabolita attivo, la norfluoxetina (4-16 giorni). Allattamento: è noto che la fluoxetina ed il suo metabolita attivo (norfluoxetina) vengono escreti nel latte materno umano. Nei neonati allattati al seno sono stati riportati eventi avversi. Se il trattamento con fluoxetina è ritenuto necessario, si deve prendere in considerazione la sospensione dell’allattamento al seno; tuttavia, se si prosegue l’allattamento al seno, si deve prescrivere la più bassa dose efficace di fluoxetina. Fertilità: I dati sugli animali hanno dimostrato che la fluoxetina può influire sulla qualità dello sperma (vedere paragrafo 5.3). Casi umani segnalati con alcuni SSRI hanno dimostrato che un effetto sulla qualità dello sperma è reversibile. L’impatto sulla fertilità umana non è stato ancora osservato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Fluoxetina Accord non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Anche se è stato dimostrato che in volontari sani la fluoxetina non interferisce con la performance psicomotoria, qualsiasi farmaco psicoattivo può alterare le capacità mentali e motorie. I pazienti devono essere avvertiti di evitare di guidare un veicolo o di operare con macchinari pericolosi, finché siano ragionevolmente certi che le loro capacità non sono alterate.

4.8 Effetti indesiderati

a. Sommario del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riferite più comunemente nei pazienti trattati con fluoxetina sono risultate cefalea, nausea, insonnia, affaticamento e diarrea. L’intensità e la frequenza degli effetti indesiderati possono diminuire con il trattamento continuato e non portano in genere all’interruzione della terapia.

12 b. Tabella delle reazioni avverse La tabella che segue presenta le reazioni avverse osservate nelle popolazioni adulta e pediatrica con il trattamento con fluoxetina. Alcune di queste reazioni avverse sono in comune con altri SSRI. Le seguenti frequenze sono state calcolate nel corso di studi clinici (n = 9297) ed a seguito di segnalazioni spontanee. Stima della frequenza: Molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Molto comune Comune Non comune Raro Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Neutropenia Leucopenia Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Malattia da siero Patologie endocrine Inappropriata secrezione di ormone antidiuretico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione dell’appetito1 Iponatremia Disturbi psichiatrici Insonnia2 Ansia Nervosismo Irrequietezza Tensione Riduzione di libido3 Disturbo del Depersonalizzazion e Elevazione dell’umore Umore euforico Pensiero anormale Orgasmo anormale5 Ipomania Mania Allucinazioni Agitazione Attacchi di panico Confusion

13 sonno Sogni anormali4 Bruxismo Pensieri e comportamento suicidari Disfemia Aggressitività Patologie del sistema nervoso Cefalea Alterazione dell’attenzione Capogiri Disgeusia Letargia Sonnolenza7 Tremore Iperattività psicomotoria Discinesia Atassia Disturbo dell’equilibrio Mioclono Compromissione della memoria Convulsione Acatisia Sindrome bucco linguale Sindrome serotoninergica Patologie dell'occhio Vista annebbiata Midriasi Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiog ramma (QTcF ≥ 450 msec)8 Aritmia ventricolare compresa la torsione di punta Patologie vascolari Rossore9 Ipotensione Vasculite Vasodilatazione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sbadigli Dispnea Epistassi Faringite Eventi polmonari (processi infiammatori di varia istopatologia e/o fibrosi)11

Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea Vomito Dispepsia Bocca secca Disfagia Emorragia gastrointestinale11 Dolore esofageo Patologie epatobiliari Epatite idiosincrasica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash12 Orticaria Prurito Iperidrosi Alopecia Aumento della tendenza alla formazione di lividi Sudore freddo Angioedema Ecchimosi Reazione di fotosensibilità Porpora Eritema multiforme Sindrome di StevensJohnson Necrolisi Epidermica Tossica (Sindrome di Lyell) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Contrazione muscolare Mialgia Patologie renali e urinarie Minzione frequente13 Disuria Ritenzione urinaria Disturbo della minzione Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamento ginecologico14 Disfunzione erettile Disturbo dell’eiaculazione 15 Disfunzione sessuale Galattorrea Iperprolattine-mia Priapism

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticame nto12 Sensazione di nervosismo Brividi di freddo Malessere Sensazione anomala Sensazione di freddo Sensazione di caldo Emorragia mucosale Esami diagnostici Calo ponderale Aumento delle transaminasi Aumento delle gammaglutammiltransferas i 1 Inclusa l’anoressia, 2 Inclusi risveglio al mattino presto, insonnia iniziale, insonnia intermedia 3 Inclusa la perdita della libido 4 Inclusi gli incubi 5 Inclusa l’anorgasmia 6 Inclusi il suicidio completato, la depressione suicidaria, l’autolesionismo intenzionale, l’ideazione autolesiva, il comportamento suicidario, l’ideazione suicidaria, il tentativo di suicidio, i pensieri morbosi, un comportamento autolesivo. Questi sintomi possono essere dovuti alla malattia di base. 7 Inclusi ipersonnia, sedazione 8 In base a misurazioni dell’ECG nel corso di studi clinici. 9 Incluse le vampate di calore 10 Inclusi l’atelettasia, la polmonite interstiziale, la polmonite. 11 Inclusi più frequentemente il sanguinamento gengivale, l’ematemesi l’ematochezia, l’emorragia rettale, la diarrea emorragica, la melena e l’ulcera gastrica emorragica. 12 Inclusi eritema, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione da calore, eruzione cutanea, esantema eritematoso, esantema follicolare, esantema generalizzato, esantema maculare, esantema maculopapulare, esantema morbilliforme, esantema papulare, esantema pruriginoso, esantema vescicolare, eruzione eritematosa ombelicale.

16 13 Inclusa la pollachiuria. 14 Incluse l’emorragia della cervice, la disfunzione uterina, il sanguinamento uterino, l’emorragia genitale, la menometrorragia, la menorragia, la metrorragia, la polimenorrea, l’emorragia postmenopausale, l’emorragia uterina, l’emorragia vaginale 15 Incluse la mancata eiaculazione, disfunzione dell’eiaculazione, l’eiaculazione precoce, l’eiaculazione ritardata e l’eiaculazione retrograda. 16 Inclusa l’astenia c. Descrizione di reazioni avverse selezionate Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento del quadro clinico: Nel corso della terapia con fluoxetina o subito dopo l’interruzione del trattamento sono stati segnalati casi di ideazione suicidaria e comportamento suicidario (vedere paragrafo 4.4). Fratture ossee: Gli studi epidemiologici, condotti principalmente in pazienti di 50 anni di età e oltre, mostrano un aumento del rischio di fratture ossee nei pazienti trattati con gli SSRI e TCA. Il meccanismo che porta a questo rischio non è noto. Sintomi di astinenza osservati all’interruzione dei trattamenti con fluoxetina: L’interruzione della terapia con fluoxetina provoca comunemente sintomi di astinenza. Le reazioni segnalate più comunemente sono: capogiri, disturbi sensori (compresa parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), astenia, agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea. Generalmente questi eventi sono di entità da lieve a moderata e auto-limitanti, tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati (vedere paragrafo 4.4). Si consiglia pertanto che, se non è più necessario il trattamento con fluoxetina, deve essere effettuata una graduale interruzione, tramite una riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): Reazioni avverse sono state osservate specificatamente in questa popolazione e sono descritte sotto. Le frequenze di questi eventi sono basate su esposizioni (n = 610) durante uno studio clinico pediatrico. Negli studi clinici pediatrici sono stati osservati più frequentemente comportamenti correlati al suicidio (tentativo di suicidio e pensieri suicidari) e ostilità (gli eventi riportati sono stati: rabbia, irritabilità, aggressività, agitazione, sindrome da attivazione), reazioni maniacali, incluse mania e ipomania (nessun precedente episodio riportato in questi pazienti) ed epistassi, sono stati riportati comunemente e sono stati osservati più frequentemente nei bambini e negli adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Nell’impiego clinico sono stati segnalati anche casi isolati di ritardo della crescita (vedere anche paragrafo 5.1). In studi clinici pediatrici, il trattamento con fluoxetina è stato associato ad una riduzione dei livelli ematici di fosfatasi alcalina.

Nell’impiego clinico in pediatria sono stati riferiti casi isolati di eventi avversi che potrebbero indicare un ritardo della maturazione sessuale o una disfunzione sessuale (vedere anche paragrafo 5.3). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Casi di sovradosaggio dovuti alla fluoxetina da sola hanno generalmente un decorso lieve. I sintomi di sovradosaggio comprendono nausea, vomito, convulsioni, disfunzione cardiovascolare variabile da aritmie asintomatiche (inclusi ritmo nodale e aritmie ventricolari) o alterazioni all’ECG indicative di arresto cardiaco da prolungamento dell’intervallo QTc (compresi casi molto rari di torsioni di punta) all’arresto cardiaco, disfunzione polmonare e segni di una condizione alterata del SNC variabili dall’eccitazione al coma. Gli esiti fatali attribuiti a sovradosaggio della fluoxetina da sola sono stati estremamente rari. Trattamento Si raccomanda di tenere sotto controllo la funzionalità cardiaca ed i segni vitali, oltre ad attuare misure generali sintomatiche e di supporto. Non si conoscono antidoti specifici. La diuresi forzata, la dialisi, l'emoperfusione e la trasfusione di ricambio non sono probabilmente in grado di offrire benefici. Il carbone attivo, che può essere usato in associazione con il sorbitolo, può rappresentare un trattamento di efficacia pari o superiore a quella dell’emesi o della lavanda gastrica. Nel trattare il sovradosaggio, si deve considerare la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci. Nei pazienti che hanno assunto quantità eccessive di un antidepressivo triciclico potrebbe essere necessario estendere il periodo di osservazione medica, nel caso stiano assumendo o abbiano assunto di recente anche la fluoxetina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Codice ATC: N06A B03. Meccanismo d’azione La fluoxetina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, e questo probabilmente rende conto del meccanismo d’azione. La fluoxetina non presenta praticamente alcuna affinità per altri recettori come gli α1-, α2e β–adrenergici, i recettori serotoninergici, i recettori dopaminergici, i recettori dell’istamina di tipo 1, i recettori muscarinici ed i recettori per il GABA.

Efficacia e sicurezza clinica Episodi di depressione maggiore: in pazienti con episodi di depressione maggiore sono stati effettuati studi clinici di confronto con placebo e sostanze attive. La fluoxetina ha dimostrato di essere significativamente più efficace del placebo, come risulta dalla Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). Rispetto al placebo, in questi studi la fluoxetina ha ottenuto una percentuale significativamente più alta di risposta (definita da una riduzione del 50% nel punteggio della HAMD) e di remissione. Risposta alla dose: in studi con dose fissa effettuati in pazienti con depressione maggiore è stato osservato un appiattimento della curva di risposta alla dose, dimostrando che l’uso di dosi più alte di quelle raccomandate non offre alcun vantaggio in termini di efficacia. Tuttavia, l’esperienza clinica dimostra che la titolazione della dose può essere di beneficio in alcuni pazienti. Disturbo ossessivo-compulsivo: in studi clinici a breve termine (di durata inferiore a 24 settimane), la fluoxetina ha dimostrato di essere significativamente più efficace del placebo. L’effetto terapeutico è stato osservato con 20 mg al giorno, ma dosi più elevate (40 o 60 mg al giorno) hanno determinato una percentuale di risposta più elevata. In studi clinici a lungo termine (tre studi clinici a breve termine con fase di estensione ed uno studio sulla prevenzione delle recidive) l’efficacia non è stata dimostrata. Bulimia nervosa: in studi clinici a breve termine (di durata inferiore a 16 settimane), condotti in pazienti non ricoverati che soddisfacevano i criteri del DSM-III-R per la bulimia nervosa, la fluoxetina alla dose di 60 mg al giorno ha dimostrato di essere significativamente più efficace del placebo nel ridurre il binge-eating e il comportamento purgativo. Tuttavia, non si possono trarre conclusioni per quanto riguarda l’efficacia a lungo termine. Sono stati condotti due studi clinici controllati con placebo in pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo disforico pre-mestruale definiti dal DSM-IV. Le pazienti sono state incluse a condizione che presentassero sintomi di gravità tale da interferire con la loro attività professionale e sociale e con la loro vita di relazione. Le pazienti che facevano uso di contraccettivi orali sono state escluse. Nel primo studio, con somministrazione continua di 20 mg al giorno per 6 cicli mestruali, è stato osservato un miglioramento del parametro di efficacia primaria (irritabilità, ansia e disforia). Nel secondo studio, con somministrazione intermittente durante la fase luteinica (20 mg al giorno per 14 giorni) per 3 cicli mestruali, è stato osservato un miglioramento del parametro di efficacia primaria (punteggio della Daily Record of Severity of Problems, scala di registrazione giornaliera della gravità dei disturbi). Tuttavia, da questi studi non si possono trarre conclusioni definitive sull’efficacia e sulla durata del trattamento. Popolazione pediatrica Episodi di depressione maggiore in bambini e adolescenti di 8 anni di età ed oltre sono stati effettuati studi clinici di confronto con placebo. Alla dose di 20 mg, la fluoxetina ha dimostrato di essere significativamente più efficace del placebo in due studi pilota a breve termine, come valutato dalla riduzione del punteggio totale della Childhood Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) e del punteggio del Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I). In entrambi gli studi, i pazienti soddisfacevano i criteri per il disturbo depressivo maggiore di grado da moderato a grave (secondo DSM-III o DSM-IV) in tre differenti valutazioni condotte dal neuropsichiatra infantile. Negli studi con fluoxetina, l'efficacia può dipendere dall'inclusione di una popolazione selezionata d

19 pazienti (quella che non è guarita spontaneamente entro un periodo di 3-5 settimane e la cui depressione è persistita nonostante le notevoli cure prestate). Esistono solo dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia oltre le 9 settimane. In generale, l’efficacia della fluoxetina è stata modesta. Le percentuali di risposta (obiettivo primario, definito come una riduzione del 30% del punteggio della CDRS-R) hanno dimostrato una differenza statisticamente significativa in uno dei due studi principali (58% con la fluoxetina rispetto al 32% con il placebo, P=0,013 e 65% con la fluoxetina rispetto al 54% con il placebo, P=0,093). In questi due studi, le variazioni medie assolute della CDRS-R dal momento iniziale a quello finale sono state di 20 con la fluoxetina e 11 con il placebo (P=0,002), e 22 con la fluoxetina e 15 con il placebo (P<0,001). Effetti sulla crescita, vedere paragrafi 4.4 e 4.8: In uno studio clinico, dopo 19 settimane di trattamento, rispetto ai soggetti trattati con il placebo, i soggetti pediatrici trattati con fluoxetina hanno guadagnato in media 1,1 cm in meno di altezza (p=0,004) e 1,1 kg in meno di peso (p=0,008). In uno studio osservazionale retrospettivo caso-controllo abbinato, con una media di 1,8 anni di esposizione a fluoxetina, nei soggetti pediatrici trattati con fluoxetina non sono state osservate differenze nella crescita aggiustate per l’aumento di altezza previsto dai relativi controlli abbinati non trattati (0,0 cm, p=0,9673).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale la fluoxetina è ben assorbita dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità non viene influenzata dall’assunzione di cibo. Distribuzione La fluoxetina è ampiamente legata alle proteine plasmatiche (circa il 95%) e si distribuisce diffusamente nell’organismo (volume di distribuzione: 20-40 l/kg). Le concentrazioni plasmatiche all’equilibrio dinamico vengono raggiunte solo dopo diverse settimane di trattamento. Le concentrazioni all’equilibrio dinamico dopo somministrazione prolungata sono simili a quelle osservate dopo 4-5 settimane. Biotrasformazione La fluoxetina ha un profilo farmacocinetico non lineare con effetto di primo passaggio epatico. La concentrazione plasmatica massima viene generalmente raggiunta da 6 a 8 ore dopo la somministrazione. La fluoxetina viene ampiamente metabolizzata dall’enzima polimorfico CYP2D6. La fluoxetina viene prevalentemente metabolizzata dal fegato nel metabolita attivo norfluoxetina (demetilfluoxetina) tramite demetilazione. Eliminazione: L’emivita di eliminazione della fluoxetina è di 4-6 giorni, mentre quella della norfluoxetina è di 4-16 giorni. Queste lunghe emivite sono responsabili della persistenza del medicinale per 5-6 settimane dopo interruzione della sua somministrazione. L’eliminazione avviene principalmente per via renale (circa il 60%). La fluoxetina viene escreta nel latte materno. Popolazioni speciali Anziani: i parametri farmacocinetici non risultano alterati negli anziani sani rispetto ai soggetti più giovani.

Popolazione pediatrica: nei bambini la concentrazione media di fluoxetina è circa 2 volte più alta di quella osservata negli adolescenti e la concentrazione media di norfluoxetina è circa 1,5 volte più alta. Le concentrazioni plasmatiche all’equilibrio dinamico dipendono dal peso corporeo e risultano essere più alte nei bambini di peso corporeo inferiore (vedere paragrafo 4.2). Come negli adulti, dopo somministrazione giornaliera protratta la fluoxetina e la norfluoxetina raggiungono un accumulo elevato; le concentrazioni all’equilibrio vengono raggiunte entro 3-4 settimane di somministrazione giornaliera. Insufficienza epatica: in caso di insufficienza epatica (cirrosi alcolica), le emivite di fluoxetina e norfluoxetina risultano aumentate a 7 e, rispettivamente, 12 giorni. In questo caso si deve prendere in considerazione una dose più bassa o una somministrazione meno frequente. Insufficienza renale: dopo somministrazione di una singola dose di fluoxetina in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o completa (anuria), i parametri farmacocinetici non sono risultati alterati rispetto a quelli di volontari sani. Tuttavia, dopo somministrazione ripetuta, all’equilibrio dinamico si può osservare un aumento del plateau delle concentrazioni plasmatiche.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi condotti in vitro o su animali non hanno messo in evidenza alcun effetto cancerogeno o mutageno. Studi su animali adulti In uno studio sulla riproduzione su 2 generazioni di ratti, la fluoxetina non ha prodotto effetti dannosi sull’accoppiamento e sulla fertilità dei ratti, non è risultata teratogena e non ha prodotto effetti sulla crescita, lo sviluppo e la riproduzione della prole. Le concentrazioni di fluoxetina fornite nella dieta approssimativamente sono state dosi equivalenti a 1,5 – 3,9 e 9,7 mg / kg di peso corporeo. Topi maschi trattati per 3 mesi con assunzione giornaliera nella dieta di una dose di fluoxetina di circa 31 mg / kg hanno mostrato una diminuzione del peso dei testicoli ed una ipospermatogenesi. Tuttavia questo livello di dose supera la dose massima tollerata (MTD) alla quale sono stati osservati significativi segni di tossicità. Studi su animali giovani In uno studio di tossicologia su ratti CD giovani, la somministrazione di 30 mg/kg al giorno di fluoxetina cloridrato dal 21° al 90° giorno di vita ha causato degenerazione e necrosi testicolare irreversibile, la comparsa di vacuoli nell’epitelio dell’epididimo, immaturità ed inattività del tratto riproduttivo femminile e riduzione della fertilità. Ritardi nella maturazione sessuale si sono verificati nei maschi (con 10 e 30 mg/kg al giorno) e nelle femmine (con 30 mg/kg al giorno) L’importanza di questi risultati per l’uomo è sconosciuta. Ratti trattati con 30 mg/kg hanno manifestato anche una riduzione della lunghezza del femore rispetto ai controlli, nonché degenerazione, necrosi e rigenerazione del muscolo scheletrico. Con dosi di 10 mg/kg al giorno, i livelli plasmatici raggiunti negli animali sono stati approssimativamente da 0,8 a 8,8 volte (con fluoxetina) e da 3,6 a 23,2 volte (con norfluoxetina) quelli abitualmente osservati nei pazienti pediatrici. Con dosi di 3 mg/kg al giorno, i livelli plasmatici raggiunti negli animali sono stati approssimativament

21 da 0,04 a 0,5 volte (con fluoxetina) e da 0,3 a 2,1 volte (con norfluoxetina) quelli abitualmente raggiunti nei pazienti pediatrici. Uno studio condotto su topi giovani ha indicato che l’inibizione del trasportatore della serotonina limita l'accrescimento osseo. Questa scoperta sembra essere supportata dalle evidenze cliniche. Non è stata stabilita la reversibilità di questo effetto. Un altro studio condotto su topi giovani (trattati dal 4° al 21° giorno di età) ha dimostrato che l’inibizione del trasportatore della serotonina ha avuto effetti di lunga durata sul comportamento dei topi. Non è noto se l’effetto fosse reversibile. L’importanza clinica di questa scoperta non è stata stabilita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

La capsula contiene anche: Amido (di mais) pregelatinizzato Silice colloidale anidra Magnesio stearato (E470b) Talco purificato Componenti dell’involucro della capsula: Giallo di chinolina (E104) Eritrosina (E127) Indigotina, carminio d’indaco (E132) Titanio biossido (E171) Gelatina Componenti dell’inchiostro di stampa: Gomma lacca (E904) Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico Idrossido di ammonio

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fluoxetina Accord è confezionato in blister di PVC / alluminio.

Blister da 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 70, 90, 98 e 100 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

041111016 “20 mg capsule rigide” 10 capsule rigide in blister PVC/AL 041111028 “20 mg capsule rigide” 14 capsule rigide in blister PVC/AL 041111030 “20 mg capsule rigide” 20 capsule rigide in blister PVC/AL 041111042 “20 mg capsule rigide” 28 capsule rigide in blister PVC/AL 041111055 “20 mg capsule rigide” 30 capsule rigide in blister PVC/AL 041111067 “20 mg capsule rigide” 50 capsule rigide in blister PVC/AL 041111079 “20 mg capsule rigide” 56 capsule rigide in blister PVC/AL 041111081 “20 mg capsule rigide” 60 capsule rigide in blister PVC/AL 041111093 “20 mg capsule rigide” 70 capsule rigide in blister PVC/AL 041111105 “20 mg capsule rigide” 90 capsule rigide in blister PVC/AL 041111117 “20 mg capsule rigide” 98 capsule rigide in blister PVC/AL 041111129 “20 mg capsule rigide” 100 capsule rigide in blister PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE 26 Agosto 2011/17 Aprile 2018

10. Data di revisione del testo