GENTAMICINA NORIDEM

1. Denominazione del medicinale

Gentamicina Noridem 20 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione Gentamicina Noridem 40 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione Gentamicina Noridem 80 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione contiene 20 mg di gentamicina (come gentamicina solfato). Ogni fiala da 2 ml di soluzione contiene 40 mg di gentamicina. Ogni ml di soluzione contiene 40 mg di gentamicina (come gentamicina solfato). Ogni fiala da 2 ml di soluzione contiene 80 mg di gentamicina. Ogni ml di soluzione contiene 80 mg di gentamicina (come gentamicina solfato). Ogni fiala da 2 ml di soluzione contiene 160 mg di gentamicina. Eccipiente con effetti noti Ogni ml di soluzione contiene 1,60 mg di metabisolfito. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o per infusione. Soluzione limpida e incolore. pH 3,00-5,50 Osmolalità: 80–90 mOsm/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Gentamicina è un antibiotico aminoglicosidico con attività battericida ad ampio spettro. È indicato negli adulti e nei bambini, compresi i neonati. Gentamicina è indicata per il trattamento di infezioni gravi causate da patogeni sensibili alla gentamicina. In queste condizioni, gentamicina può essere usata per: - infezioni del tratto urinario - endocardite batterica - infezioni intra-addominali - meningite causata da patogeni Gram-negativi - osteomielite e artrite batterica - gestione dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine da infezione batterica - polmonite acquisita in ospedale (Hospital-acquired Pneumonia - HAP) e polmonite da ventilazione assistita (Ventilator-associated Pneumonia - VAP) - listerios

3 - infezioni neonatali gravi. Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione a, o si sospetta che sia associata a, una qualsiasi delle infezioni elencate sopra. Nota: Il trattamento concomitante è indicato principalmente con un antibiotico betalattamico, o con un antibiotico efficace contro batteri anaerobi per le infezioni potenzialmente fatali dovute ad un patogeno sconosciuto, o per le infezioni miste anaerobiche/aerobiche, per l'endocardite batterica, per le infezioni sistemiche da Pseudomonas e nei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine da infezione batterica. È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose dipende dalla gravità del quadro clinico, dalla situazione, dalla funzione renale del paziente e dal tipo di infezione. Sono disponibili varie formulazioni di gentamicina, alcune delle quali sono più adatte per la somministrazione endovenosa di alte dosi. La dose è espressa in funzione del peso corporeo del paziente. La dose giornaliera raccomandata negli adolescenti e adulti con funzione renale normale deve essere somministrata preferibilmente come dose singola, o altrimenti divisa in 2 dosi separate. Può essere adottata una frequenza di dosaggio di oltre di due volte al giorno per alcuni patogeni specifici o per alcuni siti di infezione, come raccomandato nelle indicazioni nazionali e locali. Il dosaggio una volta al giorno non è raccomandato nei casi di endocardite, a seconda dei patogeni responsabili. In caso di endocardite, devono essere seguite le indicazioni nazionali e locali sul trattamento con gentamicina e deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli sierici. I calcoli della dose devono basarsi sul peso corporeo ideale. Raccomandazioni per il dosaggio Posologia (adulti e adolescenti) Dose raccomandata: 3–6 mg gentamicina/kg/giorno Le dosi successive devono essere modificate in base ai livelli di concentrazione sierica (vedere "Consigli sul monitoraggio") usando le indicazioni locali o i nomogrammi. Posologia in caso di compromissione renale Gentamicina è escreta principalmente mediante filtrazione glomerulare. Pertanto il dosaggio in pazienti con compromissione renale deve essere modificato di conseguenza. Gli aggiustamenti del dosaggio in pazienti con compromissione renale si devono basare anche sul monitoraggio terapeutico del farmaco. Per i pazienti in regime di dosaggio una volta al giorno, si raccomanda generalmente un prolungamento dell'intervallo della dose. L'intervallo della dose iniziale deve essere almeno 24 ore ed esteso in base al grado di compromissione renale e ai risultati del monitoraggio della gentamicina sierica. Sono disponibili dati limitati in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) per la somministrazione della dose una volta al giorno. Aggiustamento della dose Sono disponibili nomogrammi per calcolare la dose o l'intervallo della dose, in base all'età del paziente,

4 al peso, alla funzione renale e alle concentrazioni plasmatiche. Laddove disponibili, devono essere seguite le indicazioni locali. Se i nomogrammi o le indicazioni locali non sono disponibili, può essere usato quanto segue: Per gli aggiustamenti del dosaggio ci sono due possibilità: A. Prolungamento dell'intervallo di dosaggio mantenendo la stessa dose (dosi successive identiche alla dose iniziale). B. Riduzione della dose mantenendo gli stessi intervalli di dosaggio (dosi successive inferiori alla dose iniziale). Per i pazienti che ricevono un dosaggio una volta al giorno, è preferibile il prolungamento dell'intervallo di dosaggio. Per i pazienti che ricevono dosaggi giornalieri multipli, è preferibile la riduzione della dose. La tabella seguente fornisce una linea guida per la riduzione della dose mantenendo lo stesso intervallo di dosaggio (intervallo di dosaggio di 8 ore): Si deve anche ricordare che la funzione renale può cambiare nel corso del trattamento. Come parametro è preferibile la clearance della creatinina, soprattutto nei pazienti con concentrazioni di creatinina plasmatica variabili, come quelle osservate nelle infezioni gravi (ad es. sepsi). Se sono noti solo i valori della creatinina sierica, la clearance della creatinina può essere stimata usando le seguenti formule: Uomini: Peso corporeo in (kg) x (140 meno età in anni) Clcr =_________________________________________ 72 x creatinina sierica (mg/100 ml) oppure Uomini: Peso corporeo in (kg) x (140 meno età in anni) Creatinina sierica (mg/100 ml) Clearance della creatinina (ml/min/1,73m2 ) Dosi successive (percentuale della dose iniziale) meno di 1,0 più di 100 100 1,1–1,3 71–100 80 1,4–1,6 56–70 65 1,7–1,9 46–55 55 2,0–2,2 41–45 50 2,3–2,5 36–40 40 2,6–3,0 31–35 35 3,1–3,5 26–30 30 3,6–4,0 21–25 25 4,1–5,1 16–20 20 5,2–6,6 11–15 15 6,7–8,0 meno di 10 10

Clcr= ________________________________________ 0,814 x creatinina sierica (µmol/l) Donne: 0,85 x il valore precedente Se vengono utilizzati i valori della creatinina sierica per valutare la funzione renale, tali valore devono essere misurati varie volte, poiché la correlazione con la clearance della creatinina esiste solo quando la compromissione renale rimane costante. Popolazione pediatrica La dose giornaliera raccomandata nei bambini di età pari o superiore a 1 anno con funzione renale normale è 3–6 mg/kg/giorno come dose singola (preferibile) o due dosi divise. La dose giornaliera raccomandata nei bambini dopo il primo mese di vita è 4,5–7,5 mg/kg al giorno e deve essere somministrata preferibilmente come dose singola, o altrimenti divisa in 2 dosi separate. La dose giornaliera raccomandata nei neonati è 4–7 mg/kg di peso corporeo al giorno. A causa dell'emivita più lunga, ai neonati viene somministrata la dose richiesta come dose singola. Deve essere fatta particolare attenzione alla preparazione (diluizione) e alla quantità somministrata. Qualsiasi errore, anche minore, può avere un impatto importante sulle concentrazioni sieriche ottenute. Anziani Vi sono alcune evidenze che i pazienti anziani possono essere più sensibili alla tossicità degli aminoglicosidi, che può essere secondaria a precedente compromissione uditiva/vestibolare o dovuta a disfunzione renale al limite. Di conseguenza, la terapia deve essere monitorata attentamente mediante frequente misurazione dei livelli sierici di gentamicina, valutazione della funzione renale e dei segni di ototossicità. Se la funzione renale è compromessa, la dose giornaliera raccomandata deve essere ridotta e aggiustata in base alla funzione renale. Compromissione epatica Gentamicina può essere prescritta nei casi compromissione epatica, e non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Posologia nei pazienti in emodialisi Gentamicina è dializzabile. Con un'emodialisi della durata di 4–5 ore o 8–12 ore, si prevede una diminuzione della concentrazione pari rispettivamente al 50–60% e al 70–80%. Dopo ogni sessione di dialisi al paziente devono essere somministrate dosi aggiuntive sulla base della concentrazione momentanea di gentamicina nel siero. Generalmente, la dose raccomandata dopo la dialisi è di 1– 1,7 mg/kg di peso corporeo Poiché i pazienti in emodialisi assumono generalmente una terapia anticoagulante, in questi casi non devono essere somministrate iniezioni intramuscolari, a causa del rischio di formazione di ematomi. Pazienti obesi I calcoli della dose devono basarsi sul peso corporeo ideale. In caso di obesità significativa, devono essere attentamente monitorare le concentrazioni di gentamicina sierica. Consigli per il monitoraggio Si raccomanda il monitoraggio regolare della concentrazione sierica di gentamicina per tutti i pazienti, e soprattutto negli anziani, nei neonati, nei pazienti obesi e nei pazienti con compromissione della funzione renale, nonché nei pazienti con fibrosi cistica. Gentamicina non deve essere prescritta se le concentrazioni sieriche non possono essere monitorate.

Non esistono linee guida universalmente accettate per il monitoraggio terapeutico di gentamicina. Quando disponibili, devono essere seguite le linee guida locali sul monitoraggio e sull'aggiustamento della dose. Generalmente si raccomanda quanto segue: si raccomanda il monitoraggio pre-dose ("livello minimo") per assicurare che l'intervallo tra le dosi sia corretto. I livelli minimi sono misurati alla fine di un intervallo di dosaggio e non devono superare 1 mg/l per il dosaggio una volta al giorno o 2 mg/l per dosaggi giornalieri multipli. Livelli in eccesso di questi valori indicano la necessità di estendere l'intervallo tra le dosi, non la riduzione della dose. Il monitoraggio post-dose ("livello massimo") è raccomandato per controllare l'adeguatezza di una dose per assicurare che non sia eccessiva e probabile causa di tossicità. I livelli massimi devono essere misurati un'ora dopo una dose in bolo endovenoso o intramuscolare, o 30 minuti dopo la fine di un'infusione. Una concentrazione plasmatica <4 mg/l indica che la dose è probabilmente inadeguata e deve essere preso in considerazione un aumento della dose; concentrazioni plasmatiche >10 mg/l indicano un aumento del rischio di tossicità, in particolare ototossicità, e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose. Qualsiasi modifica del dosaggio deve essere rivalutata con i livelli pree post-dose per confermare l'adeguatezza della nuova dose e l'appropriatezza dell'intervallo della dose. Modo di somministrazione Per iniezione intramuscolare, endovenosa o per infusione endovenosa dopo diluizione. Per la somministrazione intramuscolare ed endovenosa, si raccomanda lo stesso programma di dosaggio. La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o è meno appropriata per il paziente. Gentamicina può, se clinicamente indicato, essere iniettata direttamente in vena in forma non diluita; l'iniezione deve essere somministrata lentamente in 2–3 minuti. Una somministrazione endovenosa rapida e diretta può provocare, inizialmente, concentrazioni potenzialmente neurotossiche, pertanto è fondamentale che la dose prescritta venga somministrata nel tempo raccomandato. In alternativa la dose prescritta deve essere dissolta in un volume fino a 100 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) e la soluzione deve essere infusa in non più di 20 minuti. L'iniezione/infusione non deve essere somministrata insieme ad altri medicinali (vedere anche paragrafo 6.2).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Somministrazione sottocutanea, a causa della mancanza di efficacia e insorgenza di necrosi nel sito di iniezione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze Nei casi di compromissione renale in stadio avanzato o pregressa sordità dell’orecchio interno, la gentamicina deve essere usata solo per indicazioni potenzialmente fatali. Poiché gentamicina ha proprietà di blocco neuromuscolare, si richiede particolare attenzione nei pazienti con pregressa malattia neuromuscolare (ad es. miastenia gravis, malattia di Parkinson). Questo si applica anche ai pazienti che ricevono contemporaneamente rilassanti muscolari (ad es. con somministrazione preoperatoria di gentamicina). Il diabete, le disfunzioni uditive vestibolari, l'otite media, l'anamnesi di otite media, il precedente uso di medicinali ototossici e una alta sensibilità, stabilita geneticamente, all'ototossicità indotta da aminoglicosidi, sono altri fattori principali che possono predisporre i pazienti alla tossicità. Vi è un aumentato rischio di ototossicità nei pazienti con mutazioni nel DNA mitocondriale (in particolare la sostituzione da A a G nel nucleotide 1555 nel gene 12S dell’rRNA), anche se durante i

7 trattamento i livelli sierici di aminoglicoside sono nell'intervallo raccomandato. In tali pazienti devono essere prese in considerazione opzioni alternative di trattamento. Nei pazienti con una storia materna di mutazioni pertinenti o di sordità indotta da aminoglicosidi, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi o test genetici prima della somministrazione. Danno renale e vestibolococleare Compromissione della funzione renale I segni clinici di danno renale sono: proteinuria, cilindruria, ematuria, oliguria, aumento delle concentrazioni ematiche di creatinina e urea. In casi isolati può verificarsi insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8). Effetti sui nervi vestibolococleari È possibile un danno al nervo vestibolo-cocleare (ottavo nervo cranico), con possibili effetti sull'equilibrio e sull'udito. La reazione ototossica più comune è il danno vestibolare. La perdita dell'udito si manifesta inizialmente come una riduzione dell'acuità uditiva alle alte frequenze ed è di solito irreversibile. I sintomi degli effetti ototossici sono: capogiro, percezione di rumori di tintinnio/fischio nell'orecchio (tinnito), vertigine perdita di equilibrio e, meno comune, perdita dell'udito (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio finale, in emodialisi intermittente o dialisi peritoneale cronica, la tossicità è principalmente uditiva, poiché i reni non sono più funzionanti. Popolazione pediatrica In base ai dati disponibili, le tossicità renali e uditive rimangono rare nei neonati e nei bambini. Fattori di rischio I rischi di sviluppare tossicità renali e uditive aumentano con periodi di trattamento superiori a 5– 7 giorni, anche in soggetti sani; il rischio è maggiore in pazienti con compromissione renale. Tuttavia, può anche insorgere tossicità precoce con le prime dosi. La tossicità renale è indipendente dalla concentrazione plasmatica massima ottenuta (Cmax). Per quanto riguarda le tossicità uditive e vestibolari, non vi è evidenza di una correlazione con il livello di concentrazione massima plasmatica ottenuto, anche quando il trattamento è somministrato come dose singola giornaliera. I principali fattori di rischio per la nefrotossicità (e in alcuni pazienti ototossicità) sono: - le situazioni cliniche più comuni che favoriscono la ipoperfusione renale accompagnate da inferiore eliminazione degli aminoglicosidi o età >75 anni (cambiamento fisiologico della funzione renale, a partire da 60 anni di età), o disidratazione, spesso correlata all'età, o associazione con alcuni medicinali, soprattutto diuretici dell'ansa (vedere paragrafo 4.5), o insufficienza ventricolare sinistra, ipovolemia, stato di shock, o ipoalbuminemia, o cirrosi di grado B e C in base alla classificazione Child-Pugh, - situazioni cliniche che aumentano il rischio di danno renale o nefropatia preesistente o concomitante, o combinazione con alcuni medicinali (vedere paragrafo 4.5). Diarrea associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa Diarrea e colite pseudomembranosa sono state osservate quando gentamicina è associata con altri antibiotici. Queste diagnosi devono essere considerate in ogni paziente che sviluppa diarrea durante o subito dopo il trattamento. Gentamicina deve essere interrotta se il paziente presenta diarrea grave e/o diarrea sanguinosa durante il trattamento e deve essere iniziata la terapia appropriata. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi (vedere paragrafo 4.8)

Il trattamento con Gentamicina può provocare un'eccessiva crescita di microrganismi farmacoresistenti. Se questo accade, deve essere iniziato un trattamento appropriato. Precauzioni Per evitare reazioni avverse al farmaco, si raccomanda il monitoraggio continuo della funzione renale (creatinina sierica, clearance della creatinina prima, durante e dopo la somministrazione) e controlli della funzione vestibolare e cocleare, nonché dei parametri epatici e di laboratorio. o Monitoraggio della gentamicina sierica (vedere paragrafo 4.2). o Se possibile limitare la durata del trattamento a 10–14 giorni. o Evitare un nuovo ciclo di aminoglicosidi subito dopo un precedente ciclo di trattamento con aminoglicosidi: se possibile lasciare un intervallo di 7–14 giorni senza trattamento. o Se possibile, evitare la somministrazione contemporanea di altre sostanze potenzialmente otoe nefrotossiche. Se questo non è possibile, è indicato un monitoraggio particolarmente attento della funzione renale. o Assicurare una adeguata idratazione e produzione di urina. Dose singola giornaliera I dati sulla dose singola giornaliera (SDD) mostrano che questo metodo di prescrizione: o ottimizza i parametri di farmacocinetica-farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1), o promuove la diffusione nei tessuti, o ha un'efficacia clinica almeno identica a quella ottenuta in seguito a somministrazione suddivisa in varie iniezioni giornaliere, o è responsabile delle tossicità renali e uditivi in modo paragonabile o anche inferiore a quelle osservate con altri metodi di somministrazione, o riduce il rischio di insorgenza di ceppi mutati resistenti. Questo medicinale contiene: o Sodio metabisolfito che può raramente provocare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo. o Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è praticamente privo di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Deve essere evitata la somministrazione concomitante di gentamicina e altri medicinali potenzialmente ototossici o nefrotossici. Se tali combinazioni sono necessarie, deve essere aumentato il monitoraggio della funzione uditiva/renale. Associazioni controindicate: è controindicata la somministrazione concomitante con altri aminoglicosidi, a causa dell'aumento del rischio di nefrotossicità e ototossicità. Associazioni non raccomandate + Polimixina B: effetti nefrotossici aggiuntivi. Se la combinazione non può essere evitata, la giustificazione batteriologica per il suo utilizzo deve essere indiscutibile ed è richiesta una stretta sorveglianza. + Tossina botulinica: rischio di potenziamento degli effetti della tossina botulinica con gli aminoglicosidi (estrapolato dagli effetti osservati con il botulismo). Utilizzare un altro antibiotico. Combinazioni che richiedono precauzioni per l’uso + Cefalotina: è stato dimostrato che la cefalotina aumenta la nefrotossicità degli aminoglicosidi. Monitoraggio della funzione renale. + Miorilassanti non depolarizzanti: potenziamento dei miorilassanti non depolarizzanti quando l'antibiotico è somministrato per via parenterale e/o peritoneale prima, durante o dopo l'agente bloccante neuromuscolare.

Monitorare il grado di rilassamento muscolare alla fine dell'anestesia. + Diuretici dell'ansa: aumento dei rischi di nefrotossicità e ototossicità dovuto all'aminoglicoside (compromissione della funzione renale associata a disidratazione indotta da diuretici). L’associazione è possibile insieme al monitoraggio dello stato di idratazione, della funzione renale e vestibolare, delle concentrazioni plasmatiche di aminoglicoside. Associazioni da valutare + Altri aminoglicosidi in somministrazione consecutiva: deve essere tenuto in considerazione il rischio di ototossicità cumulativa. + Anfotericina B, somministrata per via endovenosa: aumento del rischio di nefrotossicità. + Ciclosporina: aumento maggiore della creatinina sierica rispetto alla ciclosporina da sola, con conseguente aumento del rischio nefrotossico. + Composti organici del platino: effetti nefrotossici e/o ototossici aggiuntivi, soprattutto in casi di precedente compromissione renale. Si deve ricordare che con i medicinali contenenti cisplatino, la nefrotossicità di gentamicina può essere aumentata per ulteriori 3-4 settimane dopo la somministrazione di tali sostanze. + Tacrolimus: maggior aumento della creatinina sierica rispetto a tacrolimus da solo (sinergia degli effetti nefrotossici di entrambe le sostanze). + Anestesia con metossiflurano: gli aminoglicosidi possono aumentare l'effetto nefrotossico del metossiflurano. Con l'uso concomitante sono possibili nefropatie molto gravi. + Indometacina: possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di gentamicina nei neonati. + Anticoagulanti: l'uso concomitante con anticoagulanti orali può aumentare l'ipotrombinemia. + Bisfosfonati: l'uso concomitante di bisfosfonati può aumentare il rischio di ipocalcemia. + Mezzi di contrasto iodinati, metotressato, agenti antivirali (ad es. il gruppo “–ciclovir”, foscarnet) e pentamidina possono aumentare il rischio di nefrotossicità. + Associazione con antibiotici glicopeptidici, come vancomicina e teicoplanina, aumenta il rischio di danno vestibolococleare. + Antagonismo dell'effetto si può verificare con la somministrazione concomitante di gentamicina e neostigmina o piridostigmina. + Digossina: è noto che gentamicina aumenta i livelli sierici di digossina. Gentamicina/altri antibiotici La terapia in associazione con antibiotici appropriati (ad es. con beta-lattamici) può causare effetti sinergici. Sono stati descritti effetti sinergici con acrilamino penicilline su Pseudomonas aeruginosa, con ampicillina su enterococchi e con cefalosporine su Klebsiella pneumoniae. Problemi specifici di squilibrio dell'INR Nei pazienti che ricevono antibiotici sono stati segnalati numerosi casi di aumento dell'attività antagonista della vitamina K. Il contesto marcatamente infettivo o infiammatorio, insieme all'età e allo stato generale del paziente, sembrano essere fattori di rischio. In tali circostanze, sembra difficile distinguere se l'insorgenza dello squilibrio dell'INR sia dovuta alla malattia infettiva stessa o al suo trattamento. Tuttavia, alcuni gruppi di antibiotici sono più implicati di altri, soprattutto fluorochinoloni, macrolidi, cicline, cotrimazolo e alcune cefalosporine.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di gentamicina durante la gravidanza. Studi condotti in animali hanno mostrato un effetto tossico di gentamicina sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Gentamicina attraversa la placenta e raggiunge concentrazioni misurabili nel tessuto fetale e nel liquido amniotico. Esiste un potenziale rischio che gentamicina possa danneggiare l'orecchio interno e il rene nel feto, quindi è auspicabile la valutazione della funzione uditiva neonatale (emissioni otoacustiche). Per questi motivi, gentamicina deve, in principio, essere usata durante la gravidanza soltanto per indicazioni potenzialmente fatali e quando non siano disponibili alternative terapeutiche più sicure. Allattamento Piccole quantità di gentamicina sono escrete nel latte materno umano e sono state riscontrate basse concentrazioni nel siero dei bambini allattati con latte materno. Occorre decidere se interrompere l’allattamento o sospendere o non somministrare la terapia con gentamicina. I bambini allattati con latte materno possono sviluppare diarrea e infezioni fungine delle membrane mucose. Deve essere considerata la possibilità di sensibilizzazione. Fertilità Non ci sono dati sull'uomo riguardanti l'effetto di gentamicina sulla fertilità. Negli animali, sono stati documentati eventi avversi di gentamicina sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini devono essere avvertiti di non procreare durante il trattamento e devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento. Prima di iniziare il trattamento, ai pazienti di sesso maschile deve essere consigliato di chiedere informazioni sulla conservazione dello sperma.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi degli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Poiché è probabile che questo trattamento induca compromissione dell'equilibrio, chi guida e opera macchinari deve essere avvertito di questo potenziale rischio.

4.8 Effetti indesiderati

Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse considerate più probabilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per classe sistemica e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1 000, <1/100); Raro (≥1/10 000, <1/1 000); Molto raro (<1/10 000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dai dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1 000, <1/100) Raro (≥1/10 000, <1/1000) Molto raro (<1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Sovrainfezio ne (da batteri resistenti a gentamicina) , colite pseudomemb ranosa (vedere paragrafo 4.4 )1 Patologie del sistema emolinfopoietico Discrasia Trombocitopenia, reticulocitopenia, leucopenia, eosinofilia, granulocitopenia, anemia Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica (incluso shock anafilattico) e ipersensibilit à Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia , sindrome di Bartter in pazienti trattati con dosi elevate per un periodo prolungato (più di 4 settimane), perdita di appetito, perdita di peso Ipofosfatemia Disturbi psichiatrici Confusione, allucinazioni, depressione Patologie del sistema nervoso Polineuropatie, parestesia periferica Encefalopatia, convulsioni, blocco neuromuscolare, capogiro, vertigine, disturbi dell’equilibrio, cefalea (vedere paragrafo 4.4) Letargi

Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1 000, <1/100) Raro (≥1/10 000, <1/1000) Molto raro (<1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie dell'occhio Disturbi visivi Patologie dell'orecchio e del labirinto Danno vestibolare, perdita dell’udito, malattia di Ménière, tinnito (vedere paragrafo 4.4) Perdita dell'udito irreversibile, sordità Patologie vascolari Ipotensione, ipertensione Patologie gastrointestinali Vomito, nausea, aumento della salivazione, stomatite Patologie epatobiliari Aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento della fosfatasi alcalina (ALP) (tutti reversibili), aumento della bilirubina sierica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea allergica Arrossamento della cute Eritema multiforme, alopecia Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di StevenJohnson2 , Orticaria, Porpora Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Dolore muscolare (mialgia) Amiostasia Patologie renali e urinarie Compromissio ne della funzione renale Aumento dell'azotemia (reversibile) Insufficienza renale acuta, iperfosfaturia, aminoaciduria, sindrome di Fanconi in pazienti trattati con un cicl

Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1 000, <1/100) Raro (≥1/10 000, <1/1000) Molto raro (<1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) prolungato a dose elevata (vedere paragrafo 4.4) Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Aumento della temperatura corporea Dolore nella sede dell'iniezione 1 Normalmente, in questi casi sono coinvolti anche altri antibiotici. 2 Possono verificarsi come reazioni da ipersensibilità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Gentamicina presenta un indice terapeutico ristretto. In caso di accumulo (ad esempio come conseguenza di funzione renale compromessa), sono possibili danni a carico dei reni e del nervo vestibolococleare. Il danno renale è correlato a livelli minimi superiori a 4 mg/l. Trattamento in caso di sovradosaggio: Interrompere l’uso del farmaco. Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio o di reazione tossica, la dialisi peritoneale o l'emodialisi abbasserà i livelli di gentamicina sierica. In caso di blocco neuromuscolare (principalmente causato da interazioni, vedere per dettagli), è consigliabile la somministrazione di calcio cloruro e, se necessario, ricorrere alla ventilazione artificiale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici aminoglicosidici, altri aminoglicosidi Codice ATC: J01GB03 Meccanismo d'azione Per gentamicina, il meccanismo d'azione si basa sull'interferenza con la biosintesi proteica dei ribosomi batterici, dovuta all'interazione con l'rRNA e la successiva inibizione della traduzione. Questo risulta in un'azione battericida. È un battericida con attività antibatterica superiore alla streptomicina, neomicina e kanamicina.

In generale, gentamicina è attiva contro molti batteri aerobi gram-negativi e alcuni batteri aerobi grampositivi. Gentamicina è inattiva contro funghi, virus e la maggior parte dei batteri anaerobi. Relazione PK/PD L'efficacia dipende ampiamente dal rapporto tra la concentrazione sierica massima (Cmax) e la concentrazione inibitoria minima (MIC) del patogeno. Meccanismo di resistenza La resistenza a gentamicina può basarsi sui seguenti meccanismi: - Inattivazione enzimatica: le modifiche enzimatiche delle molecole di aminoglicoside sono il meccanismo più comune di resistenza. Di questo sono responsabili le acetiltransferasi, le fosfotransferasi o le nucleotidiltransferasi, che sono principalmente codificate da plasmidi. - Ridotta penetrazione ed efflusso attivo: questi meccanismi di resistenza si trovano principalmente in Pseudomonas aeruginosa. - Modifica della struttura bersaglio: il verificarsi di modifiche nei ribosomi costituisce una causa di resistenza. Queste si verificano a causa di mutazione o della formazione di metiltransferasi. Gentamicina ha un'ampia resistenza incrociata verso altri antibiotici aminoglicosidici. Breakpoints Gentamicina viene testata usando le diluizioni in serie standard. Sono state stabilite le seguenti concentrazioni inibitorie minime per i microrganismi sensibili e resistenti: Breakpoints secondo EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) (versione 12.0, 01-01-2022): Agente Patogeno Sensibile Resistente Enterobacteriaceae (infezioni sistemiche) 1 2 mg/l >2 mg/l Enterobacteriaceae (infezioni originate nel tratto urinario) 2 mg/l >2 mg/l Acinetobacter spp. (infezioni sistemiche)1 4 mg/l >4 mg/l Acinetobacter spp. (infezioni originate nel tratto urinario) 4 mg/l >4 mg/l Staphylococcus aureus 2 mg/l >2 mg/l Stafilococco negativo alla coagulasi 2 mg/l >2 mg/l Enterococcus spp. (test per rilevare un elevato livello di resistenza agli aminoglicosidi) Nota2 : Nota2 : Streptococchi del gruppo Viridans (test per rilevare un elevato livello di resistenza agli aminoglicosidi) Nota2 : Nota2 : Breakpoint PK-PD (non correlati alla specie) 0,5 mg/l >0,5 mg/l 1 Per le infezioni sistemiche, gli aminoglicosidi devono essere usati in combinazione con un’altra terapia attiva. In tal caso, il breakpoint/ECOFF tra parentesi può essere usato per distinguere tra gli organismi con e senza meccanismi di resistenza acquisita. Per gli isolati senza meccanismi di resistenza, includere un commento nella segnalazione: "Gli aminoglicosidi sono spesso somministrati in associazione con altri agenti, a supporto dell'attività dell'aminoglicoside o per ampliare lo spettr

15 terapeutico. Nelle infezioni sistemiche, gli aminoglicosidi devono essere supportati da un'altra terapia attiva." Per maggiori informazioni vedere http://www.eucast.org/guidance_documents/. 2 Gentamicina può essere usata per rilevare un elevato livello di resistenza agli aminoglicosidi (highlevel aminoglycoside resistance - HLAR). Test negativo: isolati con MIC per gentamicina ≤128 mg/l o un diametro ≥ 8 mm. L'isolato è wild type per gentamicina e intrinsecamente resistente a basso livello. Per gli altri aminoglicosidi può essere diverso. Può essere attesa sinergia con le penicilline o i glicopeptidi se l'isolato è sensibile alla penicillina o al glicopeptide. Test positivo: isolati con MIC per gentamicina >128 mg/l o un diametro <8 mm. L'isolato è resistente ad alto livello alla gentamicina e ad altri aminoglicosidi, ad eccezione della streptomicina che deve essere testata separatamente, se necessario. Non vi sarà alcuna sinergia con le penicilline o i glicopeptidi. Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza della resistenza acquisita per le specie individuali può variare geograficamente e nel tempo. Pertanto sono necessarie le informazioni locali sulla resistenza, in particolare per il trattamento adeguato delle infezioni gravi. È necessario richiedere una consulenza specialistica quando la prevalenza locale della resistenza è tale da mettere in dubbio l'efficacia di gentamicina. Soprattutto nel caso di infezioni gravi o di inefficacia del trattamento, è necessaria una diagnosi microbiologica per identificare l'agente patogeno e per misurarne la sensibilità a gentamicina. Specie comunemente sensibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticus° Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter pittii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli # Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Proteus mirabilis Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen) Serratia liquefaciens° Serratia marcescens Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Organismi con resistenza innata Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus spp.§ Streptococcus spp.§ Microrganismi aerobi Gram-negativ

Burkholderia cepacia Legionella pneumophila Stenotrophomonas maltophilia Microrganismi anaerobi Bacteroides spp. Clostridioides difficile Altri Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum ° Al momento della pubblicazione della tabella, non erano presenti dati attuali. Nella letteratura primaria, nei riferimenti standard e nelle raccomandazioni terapeutiche, la sensibilità è presunta. + In almeno una regione, il tasso di resistenza è superiore al 50%. § Effetto clinico dimostrato in associazione con la penicillina per la terapia dell'endocardite da enterococco e da streptococco quando non esiste una resistenza di alto grado (Enterococchi). # Nelle unità di terapia intensiva, il tasso di resistenza è ≥10%.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Come tutti gli antibiotici aminoglicosidici, gentamicina viene scarsamente assorbita dalla mucosa intestinale sana dopo somministrazione orale. Pertanto, la somministrazione terapeutica avviene per via parenterale, cioè endovenosa o intramuscolare. In seguito a somministrazione intramuscolare di 1 mg/kg di peso corporeo, si misurano concentrazioni massime medie di gentamicina di 3,5–6,4 mg/l dopo 30–60 minuti. Dopo una breve infusione endovenosa di 15-30 minuti, le concentrazioni sieriche simili a quelle dopo somministrazione intramuscolare, sono misurate dopo un'ora. Le concentrazioni sieriche terapeutiche sono generalmente tra 2 e 8 mg/l. Non devono essere superate le concentrazioni massime nel siero di 10–12 mg/l con la somministrazione convenzionale varie volte al giorno. Prima di una nuova somministrazione, la concentrazione sierica deve essere scesa a meno di 2 mg/l nei pazienti con somministrazione convenzionale varie volte al giorno. Il livello minimo deve essere inferiore a 1 mg/l con la somministrazione una volta al giorno. Distribuzione Il volume di distribuzione di gentamicina equivale all'incirca al volume dell'acqua extracellulare. Nei neonati l'acqua rappresenta dal 70 al 75% del peso corporeo, rispetto al 50–55% negli adulti. Il compartimento extracellulare è più ampio (40% del peso corporeo rispetto al 25% del peso corporeo negli adulti). Ciò si riflette sul volume di distribuzione di gentamicina per kg di peso corporeo, che si riduce con l’aumento dell'età passando da 0,5–0,7 l/kg per i neonati prematuri a 0,25 l/kg per gli adolescenti. Il volume di distribuzione più ampio per kg di peso corporeo nei neonati, rende necessaria la somministrazione di una dose più elevata per kg di peso corporeo per raggiungere adeguate concentrazioni plasmatiche di picco. La distribuzione di gentamicina nei singoli organi comporta concentrazioni diverse nei vari tessuti; le concentrazioni più elevate si osservano nel tessuto renale. Le concentrazioni minori si misurano nel fegato e nella cistifellea, nel polmone e nella milza. Gentamicina non è rilevabile nel tessuto cerebrale e nervoso dopo somministrazione parenterale e non sono state trovate concentrazioni misurabili nelle ossa durante il trattamento a breve termine. Gentamicina non penetra nella prostata.

Dopo iniezioni ripetute di gentamicina, nel liquido sinoviale, pleurico, pericardico e peritoneale si misura circa il 50% della concentrazione raggiunta nel plasma. La penetrazione di gentamicina nel liquido cerebrospinale è scarsa anche quando le meningi sono infiammate (fino al 20% delle concentrazioni plasmatiche corrispondenti). La gentamicina attraversa la placenta. Le concentrazioni fetali possono essere pari al 30% delle concentrazioni plasmatiche materne. Gentamicina viene escreta in piccole quantità nel latte materno (dove le concentrazioni sono 1/3 della concentrazione del plasma materno). Legame alle proteine nel plasma: inferiore al 10%. L'assorbimento sistemico di gentamicina e di altri aminoglicosidi è stata segnalato dopo uso topico su pelle denudata e bruciature e in seguito a instillazione e irrigazioni di ferite, cavità corporee e articolazioni. Biotrasformazione ed eliminazione Gentamicina non viene metabolizzata nell’organismo ma viene escreta immodificata in forma microbiologicamente attiva principalmente tramite i reni, mediante filtrazione glomerulare. In pazienti con normale funzione normale, l’emivita di eliminazione è circa di 2-3 ore. La costante del tasso di eliminazione è: 1. 0,02 h-1 per pazienti anurici* 2. 0,30 h-1 normale * Pertanto, nei pazienti con anuria deve essere prestata attenzione dopo la dose iniziale abituale, e le eventuali somministrazioni successive devono essere ridotte in linea con le concentrazioni plasmatiche di gentamicina. Nei neonati, il tasso di eliminazione è ridotto a causa della funzione renale immatura. L'emivita medio di eliminazione è di circa 8 ore nei neonati fino ad un'età gestazionale di 26–34 settimane, rispetto a circa 6,7 ore nei neonati con età gestazionale di 35–37 settimane. I corrispondenti valori della clearance aumentano passando da circa 0,05 l/h nei neonati con età gestazionale di 27 settimane a 0,2 l/h nei neonati con età gestazionale di 40 settimane. Gentamicina si accumula nelle cellule tubulari della corteccia renale. Un rilascio di gentamicina da questo comparto profondo comporta un’emivita terminale di 100–150 ore. L'escrezione non è dose-dipendente. Ben oltre il 90% della sostanza viene eliminata attraverso i reni. Solo circa il 2% della dose somministrata viene escreta per via extra-renale nei pazienti con funzione renale normale. La clearance totale è di circa 0,73 ml x /min-1 /kg-1 . Le concentrazioni nella bile sono generalmente basse, rispecchiando una scarsa eliminazione biliare. Se la funzione renale è compromessa, l'emivita di eliminazione è prolungato in base al grado di compromissione renale. Il mantenimento del regime di dosaggio abituale comporta un accumulo. Gentamicina è totalmente dializzabile. Durante l’emodialisi extracorporea, viene eliminato dal siero il 50-80% di gentamicina a seconda della durata della dialisi. È possibile anche la dialisi peritoneale; in tal caso le emivite di eliminazione sono comprese tra 12,5 e 28,5 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità cronica Negli studi di tossicità cronica (somministrazione intramuscolare) condotti su varie specie animali, sono stati osservati effetti nefrotossici e ototossici a dosi elevate. Potenziale mutageno e cancerogen

Gentamicina non ha mostrato alcun potenziale mutageno in vari test (in vitro e in vivo). Non sono stati condotti studi animali a lungo termine sul potenziale cancerogeno della gentamicina Tossicità della riproduzione Per la classe degli antibiotici aminoglicosidici esiste un potenziale rischio di danno a carico dell’orecchio interno e dei reni nel feto. Nel ratto e nella cavia sono stati documentati danni renali del feto dopo la somministrazione di gentamicina alle genitrici. Compromissione della fertilità Gentamicina ha mostrato effetti negativi sui parametri spermatici e apoptosi del testicolo nei ratti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Disodio edetato Sodio metabisolfito (E223) Sodio idrossido 1 N (per l'aggiustamento del pH) Acido solforico 0,5 M (per l'aggiustamento del pH) Acqua per soluzioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In generale, le preparazioni a base di gentamicina non devono essere miscelate. In particolare le seguenti sostanze sono incompatibili in soluzioni miscelate con preparazioni a base di gentamicina: penicilline, cefalosporine, eritromicina, eparine, sodio bicarbonato. *La diluizione nell'organismo eviterà il pericolo di incompatibilità fisica e chimica e permetterà di somministrare gentamicina insieme ai medicinali elencati sopra come iniezione in bolo nella cannula di infusione, dopo adeguato lavaggio, o in sedi separate. Nel caso della carbenicillina, la somministrazione deve essere fatta solo in una sede separata. *L’aggiunta delle due soluzioni può portare al rilascio di biossido di carbonio. Generalmente questo si dissolve in soluzione, ma in alcune circostanze possono formarsi piccole bolle. Questo si applica anche a una combinazione di gentamicina con diazepam, furosemide, flecainide acetato.

6.3 Periodo di validità

3 anni Il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la prima l'apertura. Dopo la diluizione in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%): La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore sia a 2–8 °C che a 23–27 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e non devono generalmente superare le 24 ore ad una temperatura tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non refrigerare o congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere Paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

20 mg/ml: ogni fiala da 2 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 40 mg di gentamicina. Fiale di vetro trasparente di Tipo I. 40 mg/ml: ogni fiala da 2 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 80 mg di gentamicina. Fiale di vetro trasparente di Tipo I. 80 mg/ml: ogni fiala da 2 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 160 mg di gentamicina. Fiale di vetro trasparente di Tipo I. Formato delle confezioni: 5, 10 o 20 fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale è esclusivamente monouso e non contiene agenti antimicrobici. Devono essere usate solo soluzioni limpide praticamente prive di particelle visibili. Dopo l'apertura, la parte non utilizzata non deve essere conservata e deve essere gettata immediatamente. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou Mitsi Building 3, Office 115 1065 Nicosia, Cipro

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

051562015 - "20 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 5 FIALE IN VETRO DA 2 ML 051562027 - "20 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 10 FIALE IN VETRO DA 2 ML 051562039 - "20 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 20 FIALE IN VETRO DA 2 ML 051562041 - "40 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 5 FIALE IN VETRO DA 2 ML 051562054 - "40 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 10 FIALE IN VETRO DA 2 ML 051562066 - "40 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 20 FIALE IN VETRO DA 2 ML 051562078 - "80 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 5 FIALE IN VETRO DA 2 ML 051562080 - "80 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 10 FIALE IN VETRO DA 2 ML 051562092 - "80 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 20 FIALE IN VETRO DA 2 M

20

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo