IDROTENS

1. Denominazione del medicinale

IDROTENS 8 mg/12,5 mg compresse IDROTENS 16 mg/12,5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa di IDROTENS 8 mg/12,5 mg contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 91,1 mg di lattosio monoidrato. Una compressa di IDROTENS 16 mg/12,5 mg contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 182,1 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Le compresse di IDROTENS 8 mg/12,5 mg sono compresse bianche, ellittiche biconvesse, marcate 08 con linea di frattura. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali. Le compresse di IDROTENS 16 mg /12,5 mg sono compresse bianche, ellittiche biconvesse, marcate 16 con linea di frattura. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

IDROTENS è indicato per: - Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti adulti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con candesartan cilexetil o idroclorotiazide in monoterapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata di IDROTENS è di una compressa una volta al giorno. Si raccomanda di titolare la dose con i singoli componenti (candesartan cilexetil e idroclorotiazide). Se clinicamente indicato, può essere considerato un passaggio diretto dal trattamento con la monoterapia a quello con IDROTENS. Quando si cambia da una monoterapia con idroclorotiazide si raccomanda la titolazione della dose di candesartan cilexetil. IDROTENS può essere somministrato a pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con candesartan cilexetil o idroclorotiazide in monoterapia o con candesartan/idroclorotiazide IDROTENS a dosaggi inferiori. Il massimo effetto antipertensivo è ottenuto di solito entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Popolazioni speciali Popolazione anziana Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento di dose. Pazienti con deplezione del volume intravascolare Si raccomanda di titolarela dosedi candesartan cilexetil in pazienti a rischio di ipotensione,quali pazienti con sospetta deplezione di volume intravascolare (per questi pazienti, può essere considerata una dose iniziale di 4 mg d

candesartan cilexetil). Pazienti con alterata funzionalità renale Diuretici d’ansa sono da preferire ai tiazidi per questa popolazione di pazienti. In pazienti con alterata funzionalità renale da lieve a moderata (clearance renale di ≥ 30 ml/min/1.73 m² di superficie corporea), si raccomanda di aumentare gradualmente la dose di candesartan cilexetil prima di passare al trattamento con IDROTENS (in questi pazienti la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è di 4 mg). IDROTENS è controindicato in pazienti con gravecompromissionedella funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1.73 m² di superficie corporea) (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con alterata funzionalità epatica Si raccomanda di aumentare gradualmente la dose di candesartan cilexetil prima di passare a IDROTENS in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado da lieve a moderato (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil per questi pazienti è di 4 mg). IDROTENS è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di IDROTENS non sono state stabilite nei bambini appena nati e fino a 18 anni. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. IDROTENS può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo. Non ci sono interazioni clinicamente significative tra l’idroclorotiazide e il cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ai derivati sulfonammidici. Idroclorotiazide è un derivato sulfonammidico. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m 2 BSA). Grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi. Ipopotassiemia e ipercalcemia refrattarie. Gotta. L'uso concomitante di IDROTENS con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissionerenale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1.73 m 2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutaneesospette devono essere esaminateimmediatamente, possibilmentecon l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione,iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del dupliceblocco èconsiderata assolutamente necessaria,ciò deveavvenire solo sotto la supervisionedi uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione renale Come con altri agenti che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone,è possibile prevedere modifiche della funzione renale in pazienti suscettibili trattati con IDROTENS (vedere paragrafo 4.3). Trapianto renale L’evidenza clinica in merito all’uso di IDROTENS in pazienti che hanno subito un trapianto renale è limitata. Stenosi dell’arteria renale Medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell’Angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico. Deplezione di volume intravascolare In pazienti con deplezione di volume intravascolaree/o sodica può verificarsi ipotensione sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso di IDROTENS non è raccomandato fino a quando questa condizione non sia stata corretta. Anestesia ed interventi chirurgici Durante l’anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell’angiotensina II, può verificarsi ipotensionedovuta al blocco del sistema renina-angiotensina.Molto raramente l’ipotensionepuò essere così grave da giustificare l'impiego di liquidi per via endovenosa e/o sostanze vasopressorie. Funzionalità epatica compromessa I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa o epatopatia progressiva, poiché minime alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con IDROTENS in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) Come con altri vasodilatatori si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperaldosteronismo primario Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente a medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso di IDROTENS non è raccomandato in questa popolazione. Squilibrio elettrolitico Una determinazione periodica degli elettroliti sierici deveessere effettuata ad intervalli appropriati.I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio di fluido o di elettroliti (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatremia, ipomagnesiemia ed alcalosi ipocloremica). I diuretici tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare aumenti intermittenti e lievi delle concentrazioni sierichedi calcio.Un’ipercalcemia marcata può esser un segno di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare le prove di funzionalità paratiroidea. L’idroclorotiazideaumenta in maniera dose-dipendente l’escrezioneurinariadi potassio che può indurre ipokaliemia. Questo effetto dell’idroclorotiazidesembra meno evidente quando viene associato a candesartan cilexetil.Il rischio di ipokaliemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi rapida, in pazienti con inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi od ormone adrenocorticotropo (ACTH). Il trattamento con candesartan cilexetil può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o compromissione della funzionalità renale. L’uso concomitante di IDROTENS e ACE inibitori, aliskiren, diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti salini contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per es.: eparina sodica, co-trimoxazolo anche noto come trimetoprim/sulfametoxazolo) può portare ad aumenti della potassiemia. Si deve effettuare un monitoraggio de

potassio,secondo necessità.I tiazidici aumentano l’escrezioneurinaria di magnesio,che può indurre ipomagnesiemia. Effetti metabolici ed endocrini Il trattamento con un diuretico tiazidico può compromettere la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. Un diabete mellito latente può diventaremanifesto durante la terapia con tiazidici. Aumenti nei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. Alle dosi contenute in IDROTENS sono stati riportati solo effetti minimi.I diuretici tiazidici aumentano l’uricemia epossono causare gotta nei pazienti predisposti. Fotosensibilità Durante l’uso di diuretici tiazidici sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Nel caso si manifesti una reazione di fotosensibilità si raccomanda di interrompere il trattamento. Qualora sia necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le parti del corpo esposte alla luce del sole o ai raggi UVA artificiali. Aspetti generali In pazienti il cui tono vascolareela funzione renaledipendono in modo predominante dall’attività del sistema reninaangiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale di base, compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su questo sistema, compresi gli AIIRA, è stato associato ad ipotensione acuta,azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Come con altri farmaci antiipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare aterosclerotica, può comportare l’insorgenza di infarto miocardico o di ictus. Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità ad idroclorotiazide,indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano o meno un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale, ma sono pi ù probabili in questo tipo di pazienti. Con l’uso di diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico. L’effetto antipertensivo di IDROTENS può essere potenziato da altri antiipertensivi. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono diminuzionedell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e in genere si manifestano entro ore fino a settimane dall ’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Un'anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzionedi idroclorotiazidesono stati segnalati casi severi molto rari di tossicitàrespiratoria acuta,compresa la sindromeda distress respiratorio acuto (acutedistress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, IDROTENS deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato.Non deve essere somministrato idroclorotiazidea pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli AIIRA deve ess ere interrotto immediatamente e, se appropriato,deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Informazioni importanti su alcuni eccipienti Questo medicinalecontiene lattosio:i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica clinica includono: warfarin, digossina, contraccettivi orali (cioè etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina. In questi studi non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti. L’effetto potassio depletore di idroclorotiazide potrebbe essere potenziato da altri farmaci as sociati a perdita di potassio ed ipokaliemia (per es.: altri diuretici kaliuretici,lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina sodica G, derivati dell’acido salicilico, steroidi, ACTH). L’uso concomitante di IDROTENS e diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, o sostituti salini contenenti potassio o altri prodotti medicinali che possono innalzare i livelli sierici di potassio (per esempio eparina sodica, co-trimoxazolo anche noto come trimetoprim/sulfametoxazolo), può portare ad aumenti della potassiemia. Il monitoraggio della potassiemia deve essere effettuato in maniera appropriata (vedere paragrafo 4.4). Ipokaliemia e ipomagnesiemia, indotte da diuretici, predispongono ai potenziali effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassiemia quando IDROTENS viene somministrato con tali farmaci e con i seguenti medicinali che possono indurre torsioni di punta: - Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide) - Antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) - Alcuni antipsicotici (per es.tioridazina,clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo) - Altri (per es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina ev, alofantrina, chetanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfinadina, vincamina ev) Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con Inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE) o idroclorotiazide. Un effetto simile è stato riportato anche con gli AIIRA. Non è raccomandato l’uso di candesartan ed idroclorotiazide con il litio. Se la combinazione risulta necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Quando gli AIIRA sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiamma tori non steroidei (FANS) (ad es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Come con gli ACE-inibitori,l’uso concomitante di AIIRA e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in pazienti con pre-esistente compromissione della funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente. L’effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo di idroclorotiazide è attenuato dai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’assorbimento di idroclorotiazide è ridotto da colestipolo o colestiramina. L’effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per es.: tubocurarina) può essere potenziato dall’idroclorotiazide. I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della diminuita escrezione. Se si devono prescrivere supplementi di calcio o Vitamina D, i livelli sierici di calcio devono essere controllati ed il dosaggio adeguato di conseguenza. L’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici. Agenti anticolinergici (per es.: atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici di tip

tiazidico riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco. I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati causati da amantadina. I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (per es.: ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressivi. L’ipotensione posturale può aggravarsi con l’assunzione simultanea di alcool, barbiturici o anestetici. Il trattamento con diuretici tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’adeguamento posologico di farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. La metformina deve essere impiegata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale funzionale correlata all’idroclorotiazide. Idroclorotiazidepuò causareuna diminuzionedella risposta arteriosa alle ammine pressorie (per es.: adrenalina), ma non abbastanza da abolirne l’effetto pressorio. Idroclorotiazidepuò aumentare il rischio di insufficienza renaleacuta,specialmente con altedosi di mezzi di contrasto iodati. Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gottoso. Il trattamento concomitante con baclofene, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può causare un potenziamento dell’effetto antipertensivo ed indurre ipotensione. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina -angiotensina aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensinaII o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione,iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) L’uso degli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si devericorrerea trattamenti antipertensivi alternativi,con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide: L’esperienza con l’uso di idroclorotiazide in gravidanza è limitata, specie durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

Idroclorotiazideattraversa laplacenta. Considerato il meccanismo d’azionefarmacologica dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto placentare ed indurre effetti fetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. Idroclorotiazidenon deve essere usata per edema gestazionale,ipertensionegestazionaleo pre-eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume del plasma e ipoperfusione placentare, senza alcun effetto benefico sul decorso della malattia. Idroclorotiazidenon deve essere usato per ipertensione essenzialein donne incintetranne che in raresituazioni dove nessun altro trattamento può essere usato. Allattamento Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA): Dato che non sono disponibili informazioni sull’uso di IDROTENS durante l’allattamento, l’uso di IDROTENS non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con un miglior profilo di sicurezza noto durante l’allattamento, soprattutto in caso di neonati o di bambini prematuri. Idroclorotiazide Idroclorotiazidevieneescreto nel latte materno umano in quantità minime. I tiazidici,causando intensadiuresi ad alte dosi,possono inibirela produzione di latte. L’uso di IDROTENS durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se IDROTENS viene assunto durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili .

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacitàdi guidareveicoli esull’uso di macchinari. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere in considerazione che, occasionalmente, possono verificarsi capogiri o affaticamento durante il trattamento con IDROTENS.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati con candesartan cilexetil/idroclorotiazidelereazioni avverse sono state lievi e transitorie. La sospensionedel trattamento dovuta ad eventi avversi èstata similecon candesartan cilexetil / idroclorotiazide (2,3 – 3,3%) e placebo (2,7 – 4,3 %). Negli studi clinici con candesartan cilexetil/idroclorotiazide, le reazioni avverse sono state limitate agli eventi già osservati precedentemente con candesartan cilexetil e/o idroclorotiazide. La tabella sottostantepresenta lereazioni avverseriportatecon candesartan cilexetil in studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Da un’analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici su pazienti ipertesi, le reazioni avverse con candesartan cilexetil sono state definite sulla base dell’incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil almeno dell’1% più alta rispetto all’incidenza osservata con placebo. Le frequenze usate nelle tabelle in tutto il paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥1/10) comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1,000, <1/100); raro (≥1/10,000, <1/1,000); molto raro (<1/10,000 e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato Infezioni e infestazioni Comune Infezione respiratoria Patologiedel sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Iperkaliemia,iponatriemia Patologiedel sistema nervoso Comune Capogiri/vertigini,cefalea Patologierespiratorie,toracichee mediastiniche Molto raro Tosse Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4) Patologiegastrointestinali Molto raro Nausea Non nota Diarrea Patologieepatobiliari Molto raro Aumento degli enzimi epatici, alterata funzionalità epatica o epatit

Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Angioedema, rash cutaneo, orticaria,prurito Patologiedel sistema muscoloscheletrico edel tessuto connettivo Molto raro Mal di schiena,artralgia,mialgia Patologierenali eurinarie Molto raro Compromissionedella funzionalitàrenale, inclusainsufficienza renalein pazienti predisposti (vedere paragrafo 4.4) La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate con idroclorotiazide in monoterapia generalmente alla dose di 25 mg o superiore. Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato Patologiedel sistema emolinfopoietico raro Leucopenia, neutropenia/ agranulocitosi,trombocitopenia, anemia aplastica, depressionedel midollo osseo,anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario raro Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione comune Iperglicemia,iperuricemia,squilibrio elettrolitico (inclusi iponatremia e ipokaliemia) Disturbi psichiatrici raro Disturbi del sonno,depressione, irrequietezza Patologiedel sistema nervoso comune Confusionementale, lieve senso di svenimento, vertigini, raro Parestesia Patologiedell'occhio raro Visioneoffuscata transitoria Non nota Effusione coroidale,miopia acuta,glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso Patologiecardiache raro Aritmie cardiache Patologievascolari Non comune Ipotensioneposturale raro Angite necrotizzante (vasculite,vasculitecutanea) Patologierespiratorie, toracichee mediastiniche raro Difficoltà respiratoria(inclusa polmoniteeedema polmonare) Patologiegastrointestinali Non comune Anoressia,perdita dell’appetito,irritazionegastrica,diarrea, stipsi raro Pancreatite Patologieepatobiliari raro Ittero (ittero colestasico intraepatico) Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutanea, orticaria,reazioni di fotosensibilità raro Necrolisi tossicaepidermica,reazioni cutaneesimili al lupus eritematoso o riacutizzazionedel lupus eritematoso Non nota Lupus eritematoso sistemico Lupus eritematoso cutaneo Patologiedel sistema muscoloscheletrico edel raro Spasmo muscolar

tessuto connettivo Patologierenali eurinarie comune Glicosuria raro Disfunzionerenalee nefrite interstiziale Patologiesistemichee condizioni relativealla sede di somministrazione comune Debolezza raro Febbre Esami diagnostici comune Aumento di colesterolo e trigliceridi raro Aumento di azotemia e creatinina sierica Tumori benigni,maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Frequenza non nota cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellularee carcinoma a cellulesquamose Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazionedellereazioni avversesospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Sulla basedelleconsiderazioni farmacologiche,la manifestazioneprincipaleda sovradosaggio di candesartan cilexetil dovrebbe essere ipotensionesintomatica ecapogiro.Nelle segnalazioni individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente e avvenuta senza conseguenze. La manifestazione principale da sovradosaggio con idroclorotiazide e la perdita acuta di liquidi e di elettroliti. Sono stati osservati anchesintomi come capogiri,ipotensione,sete, tachicardia,aritmie ventricolari, sedazione/alterazione dello stato di coscienza e crampi muscolari. Modalità di intervento in caso di sovradosaggio Nessuna informazione specifica è disponibile nel trattamento del sovradosaggio con IDROTENS. In caso di sovradosaggio si consiglia, comunque, di intraprendere le seguenti misure. Quando indicato, si dovrebbe considerare l’eventualità di indurre il vomito o di effettuare una lavanda gastrica. Se dovesse insorgereipotensionesintomatica,si deve istituireun trattamento sintomatico e monitorarele funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico deveessere incrementato tramite infusionedi soluzionesalinaisotonica.Gli elettroliti sierici e l’equilibrio acido-base devono essere monitorati e corretti, se necessario. Farmaci simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti. Candesartan non può essere rimosso tramite emodialisi. Non è nota la quantità di idroclorotiazide che può essere rimossa tramite emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’Angiotensina II + diuretici, codice ATC: C09DA06 Meccanismo d’azione L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazionedi aldosterone,regolazionedell’equilibrio idrosalino estimolazionedella crescita cellulare, sono mediat

attraverso il recettore di tipo 1 (AT1). Effetti farmacodinamici Candesartan cilexetil è un pro-farmaco che è rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA selettivo per i recettori AT1, con stretto legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista. Candesartan non influenza l’ACE o altri sistemi enzimatici di solito associati all’uso degli ACE inibitori. Poichénon c’è alcun effetto sulladegradazionedellechinine o sul metabolismo di altre sostanze, come la sostanza P, e improbabile che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA) siano associati a tosse. In studi clinici controllati di confronto tra candesartan cilexetil e ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa in pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega ne blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori AT1 si manifesta con aumenti dose correlati dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II, e in un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Efficacia e sicurezza clinica Gli effetti di candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolaresono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4.937 pazienti anziani (età 70-89 anni;di cui il 21% di età ugualeo superiorea 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’end-pointprimario,eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatalee infarto del miocardio non fatale).Ci sono stati 26,7 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1.000 anni-pazientenel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89,CI 95% da 0,75 a 1,06, p= 0,19). L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di sodio principalmente nei tubuli renali dista li e favorisce l’escrezionedi sodio, cloro e acqua. L’escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in maniera dose-dipendente, mentre il calcio è riassorbito in maggior misura. L’idroclorotiazide diminuisce il volume plasmatico e i liquidi extracellulari eriducela gittata cardiacaela pressione arteriosa.Durantela terapia a lungo termine, la riduzione delle resistenze periferiche contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa. Studi clinici di grandi dimensioni hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare. Candesartan e idroclorotiazide hanno effetti antipertensivi additivi. Nei pazienti ipertesi, IDROTENS causa una riduzionedose-dipendente e di lunga durata della pressionearteriosa senza aumenti riflessi dellafrequenza cardiaca.Non si sono osservati gravi o eccessivi effetti di ipotensione da prima dose o effetti rebound dopo la sospensionedel trattamento. Dopo somministrazionedi una singola dosedi IDROTENS, l’inizio dell’effetto antipertensivo insorge generalmente entro 2 ore. Nel trattamento continuato, il massimo effetto antipertensivo sulla pressione arteriosa si ottiene entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. IDROTENS, somministrato una volta al giorno,determina una riduzioneefficace ed omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle24 ore, con una piccola differenza tra l’effetto di picco e quello di valle durante l’intervallo fra dosi. In uno studio randomizzato in doppio cieco, Candesartan/Idroclorotiazide 16 mg/12,5 mg somministrato una volta al giorno ha ridotto in modo significativamente maggiore la pressione arteriosa ed ha controllato un maggior numero di pazienti rispetto all’associazione losartan/idroclorotiazide 50 mg/12,5 mg una volta al giorno. In studi in doppio cieco, randomizzati, l’incidenza di eventi avversi, specialmente la tosse, è stata più bassa durante il trattamento con candesartan cilexetil/idroclorotiazide rispetto al trattamento con la combinazione di ACE inibitori e idroclorotiazide. In due studi clinici (randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, in gruppi paralleli) che hanno coinvolto rispettivamente 275 e 1524 pazienti randomizzati,le associazioni candesartan cilexetil/idroclorotiazide 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg hanno indotto riduzioni della pressione sanguigna rispettivamente a 22/15 mmHg e 21/14 mmHg, e sono apparse significativamente più efficaci rispetto ai rispettivi componenti singoli. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli comprendente 1975 pazienti randomizzati non adeguatamente controllati con 32 mg di candesartan cilexetil una volta al giorno, l’aggiunta di 12,5 mg o 25 mg d

idroclorotiazide ha indotto ulteriori riduzioni della pressione sanguigna. L’associazione candesartan cilexetil/idroclorotiazide32 mg/25 mg è stata significativamente più efficace rispetto all’associazione 32 mg/12,5 mg, e le riduzioni medie globali della pressione sanguigna sono state rispettivamente di 16/10 mmHg e 13/9 mmHg. Candesartan cilexetil/idroclorotiazide è efficace, in egual misura, in tutti i pazienti a prescindere dall’età o dal sesso. Attualmente non ci sono dati sull’uso di candesartan cilexetil/idroclorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia,funzione ventricolaresinistra ridotta/insufficienza cardiaca congestizia e post-infarto miocardico. Due grandi studi randomizzati econtrollati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHROND è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificareil vantaggio di aggiungerealiskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi.Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibileassociazionetra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,710,5) con la massima dosecumulativa assunta(~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di candesartan cilexetil ed idroclorotiazide non produce un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di entrambe le sostanze. Assorbimento e distribuzione Candesartan cilexetil A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione oraledi candesartan cilexetil.La biodisponibilità relativa della formulazionein compresseconfrontata con la soluzione orale, è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. I valori medi della concentrazione di picco (Cmax) sono raggiunti in 3-4 ore dall’assunzionedella compressa.Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L’area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica nel tempo non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa. Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione d

candesartan è 0,1 l/kg. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta approssimativamentedel 70%. La somministrazioneconcomitantedi cibo incrementa l’assorbimento di circa il 15%.La biodisponibilità può diminuire in pazienti con insufficienza cardiaca ed edema pronunciato. Il legame di idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume apparente di distribuzione è approssimativamente di 0,8 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione Candesartan cilexetil Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazionedisponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non sono attese interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale (t.) di candesartan e di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. L’emivita di candesartan rimane immodificata (approssimativamente 9 ore) dopo somministrazione di candesartan cilexetil in combinazione con idroclorotiazide. Nessun accumulo addizionale di candesartan si manifesta dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia. La clearance totale plasmatica di candesartan e circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L’escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di dose oraledi candesartan cilexetil marcato 14C,circa il 26% della dose e escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo,mentre circa il 56%della dosesi trova nellefeci come candesartan eil 10% come metabolita inattivo. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide non è metabolizzata ed è escreta quasi interamente come farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita terminale (t1/2) di idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore. Approssimativamenteil 70%di una dose orale è eliminata nelle urine entro 48 ore. L’emivita dell’idroclorotiazide rimane invariata (approssimativamente 8 ore) dopo somministrazione di idroclorotiazide in combinazione con candesartan cilexetil. Non c’è accumulo addizionale di idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia. Farmacocinetica in popolazioni speciali Candesartan cilexetil Nei soggetti anziani (età superioreai 65 anni),sia laCmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani.Comunque, la risposta pressoriael’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazionedi una stessa dose di IDROTENS nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve e moderato, la Cmax e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70%, ma il t1/2 non è risultato alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. Le variazioni corrispondenti in pazienti con grave compromissionedella funzionalità renale sono state pari rispettivamente a circa il 50% e il 110%. Il t1/2 terminale di candesartan è risultato approssimativamente raddoppiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. Il profilo farmacocinetico nei pazienti in emodialisi è risultato simile a quello dei pazienti con alterata funzionalità renale di grado severo. In due studi,entrambi su pazienti con compromissionedella funzionalità epaticada lievea moderata si è osservato un aumento nell’AUC media di candesartan di circa il 20% in uno studio e dell’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Idroclorotiazide Il t½ terminale di idroclorotiazide è prolungato nei pazienti con alterazione della funzione renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non si sono osservati effetti tossici nuovi con la combinazione rispetto a quelli osservati con i singoli componenti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come rigenerazione, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazion

plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusionerenale.L’aggiunta di idroclorotiazidepotenzia la nefrotossicità di candesartan.Inoltre,candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia dellecellule juxtaglomerulari. Queste modificazioni possono essere considerate come conseguenti all’azione farmacologica di candesartan e di scarsa rilevanza clinica. È stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata con candesartan. L’aggiunta di idroclorotiazide non ha influenzato significativamente lo sviluppo fetale nei ratti, topi o conigli (vedere paragrafo 4.6). Candesartan ed idroclorotiazide mostrano attività genotossica a concentrazioni/dosi molto alte. I dati di genotossicità in vitro e in vivo indicano che è improbabile che candesartan ed idroclorotiazide esercitino attività mutagenica o clastogenica nelle condizioni di uso clinico. Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità con entrambi i composti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio docusato Laurilsolfato di sodio Carmellosa calcica Amido di mais pregelatinizzato Idrossipropilcellulosa Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E572)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVdC alluminio con 14, 28 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

So.Se.PHARM S.r.l. Via dei Castelli Romani,22 00071 Pomezia (RM) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

IDROTENS 8 mg/12,5 mg compresse – 14 compresse, AIC n. 041474014 IDROTENS 8 mg/12,5 mg compresse – 28 compresse, AIC n. 041474026 IDROTENS 16 mg/12,5 mg compresse – 14 compresse, AIC n. 041474038 IDROTENS 16 mg/12,5 mg compresse – 28 compresse, AIC n. 041474040

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Prima Autorizzazione: 2 Aprile 2013

10. Data di revisione del testo

Novembre 2021