INDAPAMIDE MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Indapamide Mylan Generics 2,5 mg compresse rivestite

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita contiene: Principio attivo: indapamide 2,5 mg. Eccipiente(i) con effetti noti: lattosio, saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Una compressa rivestita da 2,5 mg per via orale in un’unica somministrazione al mattino. Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) I diuretici tiazidici ed affini sono pienamente efficaci solamente quando la funzionalità renale è normale o minimamente ridotta. La posologia deve essere modificata in base alla funzionalità renale. Una riduzione del dosaggio deve essere effettuata in funzione del grado di insufficienza renale. In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il trattamento è controindicato. Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Indapamide è ampiamente metabolizzata dal fegato ed una riduzione del dosaggio nell’insufficienza epatica dovrà essere effettuata. Il trattamento con indapamide è controindicato in caso di insufficienza epatica grave. Anziani (vedere paragrafo 4.4) Nei pazienti anziani, il valore della creatininemia deve essere aggiustato in relazione all’età, al peso ed al sesso. I pazienti anziani possono essere trattati con Indapamide Mylan Generics 2,5 mg quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa. Popolazione pediatrica Indapamide Mylan Generics 2,5 mg non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri medicinali sulfonamido-derivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’indapamide è controindicata nei pazienti con insufficienza renale grave e anuria; encefalopatia epatica o grave compromissione della funzionalità epatica; ipokaliemia; accidenti cerebro-vascolari recenti, feocromocitoma; Sindrome di Conn.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali In caso di funzionalità epatica compromessa, i diuretici tiazidici e affini possono causare una encefalopatia epatica, in particolare in caso di squilibrio elettrolitico. Se ciò dovesse accadere, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa. Fotosensibilità Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati riportati con i diuretici tiazidici e affini (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento si manifestano reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Qualora si rendesse necessario riprendere il trattamento con indapamide, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA. Gravidanza A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Precauzioni di impiego Equilibrio idroelettrolitico Natremia Deve essere controllata sia prima di iniziare la terapia che successivamente ad intervalli regolari di tempo. Infatti, qualsiasi terapia diuretica può provocare una iponatremia con conseguenze talvolta gravi. Poiché la diminuzione della natremia può inizialmente essere asintomatica, è essenziale un regolare controllo della stessa ancora più frequentemente nei soggetti anziani e nei pazienti cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Kaliemia La deplezione del potassio con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici ed affini. Il rischio di insorgenza di una ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) deve essere prevenuto soprattutto nelle popolazioni a rischio, quali i soggetti anziani, quelli denutriti e/o politrattati, i pazienti cirrotici con edema e ascite, con malattie coronariche e insufficienza cardiaca. In tali situazioni, l'ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei digitalici e il rischio di aritmie. Sono a rischio anche i soggetti che presentano un intervallo QT lungo, sia di origine congenita che iatrogena. L'ipokaliemia, come la bradicardia, è inoltre un fattore che predispone all'insorgenza di gravi aritmie, in particolare la torsione di punta, potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8).

In tutte le condizioni sopra descritte, si richiede un controllo più frequente della kaliemia. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato durante la prima settimana dall'inizio del trattamento. L'accertamento di un'ipokaliemia ne richiede la correzione. Calcemia I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della calcemia. Una ipercalcemia accertata può essere secondaria ad un precedente iperparatiroidismo non diagnosticato. Il trattamento deve essere interrotto prima di controllare la funzionalità paratiroidea. Glicemia Il controllo della glicemia è importante nei pazienti diabetici, soprattutto in presenza di ipokaliemia. Uricemia La tendenza agli attacchi di gotta può risultare aumentata nei pazienti iperuricemici. Funzionalità renale e diuretici I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solo quando la funzionalità renale è normale o poco compromessa (creatininemia sotto il livello di 25 mg/l, ossia 220 mol/l nell'adulto). Nel soggetto anziano, la creatininemia deve essere valutata in funzione dell'età, del peso e del sesso. L'ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico all'inizio della terapia, induce una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un incremento dell'urea e della creatinina plasmatica. Questa transitoria insufficienza renale funzionale è senza conseguenze nel soggetto con funzione renale normale, ma può aggravare una insufficienza renale preesistente. Come per i diuretici tiazidici si può verificare una riduzione del Protein Bound Iodine senza segni di disfunzione tiroidea. Non sono stati segnalati fenomeni di “rebound” dopo sospensione del trattamento. Atleti Gli atleti devono essere informati che questo medicinale contiene una sostanza attiva che può dare effetti positivi ai test anti-doping.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazioni non raccomandate Litio Si riscontra un aumento del litio plasmatico con segni di sovradosaggio, come con una dieta priva di sodio (ridotta escrezione del litio urinario). Se l'uso di diuretici si rende comunque necessario, si richiedono un attento monitoraggio del litio plasmatico e un adattamento della posologia. Associazioni che richiedono precauzioni di impiego Farmaci che causano "torsione di punta" - antiaritmici della classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide), - antiaritmici della classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), - alcuni antipsicotici: fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride)

4 butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri farmaci: bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina e.v:, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina e.v. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente torsione di punta (l’ipokaliemia è un fattore di rischio). Controllare l'ipokaliemia e correggerla, se necessario, prima di somministrare questa combinazione ed effettuare il monitoraggio clinico degli elettroliti plasmatici e dell'ECG. Utilizzare farmaci che non causano torsione di punta in presenza di ipokaliemia. Antinfiammatori non steroidei (via sistemica), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, dosi elevate di acido salicilico ( 3g/die) Possibile riduzione dell'effetto antiipertensivo dell'indapamide. Rischio di insufficienza renale acuta nel paziente disidratato (diminuzione della filtrazione glomerulare). Si raccomanda pertanto di idratare il paziente e di controllare la funzionalità renale all'inizio della terapia e in corso di trattamento. Inibitori dell'enzima di conversione (ACE-inibitori) Esiste il rischio di improvvisa ipotensione e/o di insufficienza renale acuta se il trattamento con un ACE-inibitore viene iniziato in presenza di una preesistente deplezione di sodio (in particolare nei soggetti con stenosi dell'arteria renale). - Nell'ipertensione arteriosa, quando un precedente trattamento diuretico può aver causato una deplezione di sodio, è necessario: - o interrompere il diuretico 3 giorni prima dell'inizio della terapia con l'ACE-inibitore e se necessario reintrodurre un diuretico ipokaliemizzante; - o somministrare dosi iniziali ridotte di ACE-inibitore aumentandole gradualmente. - Nell'insufficienza cardiaca congestizia, iniziare con una dose di ACE-inibitore molto bassa, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico ipokaliemizzante associato. - In tutti i casi, controllare la funzionalità renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE-inibitore. Altri composti che possono causare ipokaliemia: amfotericina B (e.v.), glico e mineralocorticoidi (sistemici), tetracosactide, lassativi stimolanti Aumento del rischio di ipokaliemia (effetto additivo). Controllare la kaliemia e, se necessario, correggerla. Ciò deve essere particolarmente tenuto presente in caso di concomitante terapia digitalica. Impiegare lassativi non stimolanti. Baclofene Aumento dell'effetto antiipertensivo. Idratare il paziente; controllare la funzionalità renale all'inizio della terapia. Digitalici L'ipokaliemia predispone agli effetti tossici dei digitalici. Controllare la kaliemia e l'ECG, e se necessario, adattare la terapia. Allopurinolo Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Associazioni da prendere in considerazione: Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene) Sebbene tali combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, si potrebbero verificare ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente in pazienti affetti da insufficienza renale o diabete). La kaliemia e l'ECG devono essere controllati e, se necessario, la terapia deve essere adattata. Metformina Aumento del rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina, a causa della possibilità di un'insufficienza renale funzionale associata all'uso di diuretici, specialmente diuretici dell'ansa. Non usare metformina quando la creatinina plasmatica oltrepassa i 15 mg/l (135 mol/l) nell'uomo e 12 mg/l (110 mol/l) nella donna. Mezzi di contrasto iodati In presenza di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usate dosi elevate di mezzi di contrasto iodati. Reidratare il paziente prima della somministrazione del composto iodato. Antidepressivi imipramino-simili, neurolettici Aumento dell'effetto antiipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). Sali di calcio Rischio di ipercalcemia da ridotta eliminazione urinaria di calcio. Ciclosporina, tacrolimus Rischio di incremento della creatininemia senza alcuna modificazione dei livelli di ciclosporina circolante, anche in assenza di deplezione idrosodica. Corticosteroidi, tetracosactide (sistemici) Riduzione dell'effetto antiipertensivo (ritenzione idrosodica dovuta ai corticosteroidi).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Dati relativi all’uso di indapamide nelle donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno uteroplacentare, che possono provocare ischemia feto–placentare e ritardo della crescita. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza. Allattamento Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’escrezione di indapamide o dei suoi metaboliti nel latte umano. L’indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici, i quali sono stati associati, durante l’allattamento ad una diminuizione o anche ad una soppressione della produzione di latte materno. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati dalle sulfonamidi e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini. L’indapamide non deve essere usata durante l’allattamento con latte materno.

Fertilità Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono attesi effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari

L'indapamide non influenza il grado di vigilanza ma, in casi individuali, possono verificarsi reazioni differenti legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o quando viene associato un altro agente antiipertensivo. Come risultato può essere compromessa la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La maggior parte degli effetti indesiderati sui parametri clinici o di laboratorio sono dose dipendenti. I diuretici affini ai tiazidici, fra cui l'indapamide, possono provocare i seguenti effetti indesiderati raggruppati per ordine di frequenza sulla base della seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (da 1/100 a <1/10); non comune (da 1/1.000 a <1/100); raro (da 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica. Patologie del sistema nervoso Raro: vertigine, fatica, cefalea, parestesie, sonnolenza Non noto: sincope. Patologie dell’occhio Non noto: miopia, visione offuscata, compromissione visiva Patologie psichiatriche Non noto: confusione mentale. Patologie cardiache Molto raro: aritmia Non noto: torsione di punta (potenzialmente fatale) in alcuni casi associata a ipokaliemia (vedere paragrafo 4.4 e 4.5), palpitazioni. Patologie vascolari Molto raro: ipotensione Non noto: ipotensione ortostatica. Patologie gastrointestinali Non comune: vomito Raro: intolleranza gastrointestinale, nausea, costipazione, secchezza della bocca Molto raro: pancreatite. Patologie epatobiliari Molto raro: anomalie della funzionalità epatica Non noto: in caso di insufficienza epatica, esiste la possibilità di insorgenza di un'encefalopatia epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Epatit

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche in soggetti con predisposizione a reazioni allergiche e asmatiche. Comune: eruzioni maculo papulose Non comune: porpora Molto raro: edema angioneurotico e/o orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevenJohnson Non noto: possibile peggioramento di un preesistente lupus eritematoso acuto disseminato, rash, sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4), prurito, eritemi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: crampi muscolari Non noto: cadute. Patologie renali e urinarie Molto raro: insufficienza renale Non noto: insufficienza renale acuta. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non noto: astenia. Esami diagnostici Non noto: Elettrocardiogramma: prolungamento dell’intervallo QT, in alcuni casi associato a ipokaliemia (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Aumento della glicemia e della uricemia durante il trattamento: l’appropriatezza dell’impiego di questi diuretici deve essere attentamente valutata nei pazienti con gotta o diabete; lieve aumento dell’azoto ureico; livelli elevati degli enzimi epatici. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Durante gli studi clinici, l'ipokaliemia (concentrazioni plasmatiche di potassio < 3,4 mmol/l) è stata osservata nel 25% dei pazienti e concentrazioni inferiori a 3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti, dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la caduta media della kaliemia era di 0,41 mmol/l. Molto raro: ipercalcemia Non noto: deplezione di potassio con ipokaliemia, particolarmente grave in certe popolazioni di pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4). Iponatremia con ipovolemia responsabile della disidratazione e di ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un'alcalosi metabolica secondaria compensatoria: l'incidenza e l'entità di questo effetto sono lievi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

L'indapamide non ha mostrato tossicità fino a 40 mg, ossia 16 volte la dose terapeutica. I segni dell'intossicazione acuta si manifestano soprattutto con turbe dell'equilibrio idroelettrolitico (iponatremia, ipokaliemia). Clinicamente, possibilità di nausea, vomito, ipotensione, crampi, vertigini, sonnolenza, stato confusionale, poliuria od oliguria fine ad una possibile anuria (per ipovolemia).

Le misure di soccorso iniziali devono prevedere una rapida eliminazione delle sostanze ingerite mediante lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato; quindi la normalizzazione dell'equilibrio idroelettrolitico, in un centro specializzato.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: diuretici ad azione diuretica minore, escluse le tiazidi, sulfonamidi, non associate. Codice ATC: C03BA11. Derivato sulfamidico non tiazidico a nucleo indolico, appartenente alla famiglia dei diuretici, l’indapamide esercita nell’uomo iperteso, alla dose di 2,5 mg al giorno, un’attività antiipertensiva prolungata. Gli studi dose-effetto hanno dimostrato che a 2,5 mg al giorno l’effetto antiipertensivo è massimo mentre l’effetto diuretico è ridotto e clinicamente non evidente. A dosi superiori l’azione antiipertensiva non aumenta mentre si amplifica l’effetto diuretico. Alla dose antiipertensiva di 2,5 mg al giorno, l’indapamide riduce l’iperattività vascolare dell’iperteso alla noradrenalina e diminuisce le resistenze periferiche totali e le resistenze arteriolari. L’indapamide svolge la sua attività farmacologica attraverso un doppio meccanismo di azione: determina una contrazione del volume plasmatico in seguito ad inibizione del riassorbimento del sodio a livello dell’epitelio tubulare-distale e riduce le resistenze periferiche normalizzando la iperattività vasale attraverso un’azione diretta, probabilmente in seguito a riduzione degli scambi ionici attraverso la membrana delle pareti vascolari. Una nuova teoria propone che l’attività vasale ed ipotensiva sia dovuta alla stimolazione della sintesi delle prostaglandine PGE2 e della sintetasi della prostaciclina PGI2 vasodilatatrice e anti-aggregante. Numerosi studi hanno dimostrato che, anche in terapie a lungo termine, al dosaggio raccomandato, l’indapamide: - riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra - non presenta effetti negativi né sul metabolismo lipidico non influenzando significativamente i livelli di trigliceridi, LDL o il rapporto LDL/HDL, né sul metabolismo glucidico. Nell’uomo iperteso diabetico è stata osservata una normalizzazione della pressione arteriosa ed una riduzione significativa della microalbuminuria dopo somministrazione prolungata d’indapamide. Il farmaco non modifica di solito la gittata ne la frequenza cardiaca e non riduce in maniera significativa il flusso ematico renale e la filtrazione glomerulare. L’associazione di indapamide ad altri antiipertensivi (betabloccanti, calcioantagonisti, ACE-inibitori) ha portato ad un miglioramento degli effetti antiipertensivi in confronto a quelli osservati in monoterapia.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’indapamide è rapidamente e totalmente assorbita nel tratto digestivo: il picco plasmatico massimo è raggiunto nell’uomo entro la prima e la seconda ora dopo la somministrazione di una singola dose orale. L’emivita biologica è di 18 ore. La distribuzione avviene nella totalità dell’organismo. Il 60% del prodotto è escreto per via urinaria. Al picco di concentrazione plasmatica, troviamo il 75% di indapamide immodificata e il 25% di metaboliti, a livello urinario, invece, l’indapamide immodificata non rappresenta che il 5% dei prodotti di escrezione. La percentuale di legame alle proteine plasmatiche è del 79%. La somministrazione di indapamide non modifica la cinetica del prodotto in rapporto alla somministrazione unica, evitando così i rischi di accumulo; circa il 60% del farmaco è escreto con le urine entro 48 ore. Non sono state notate variazioni significative nella farmacocinetica dell’indapamide dopo somministrazione in pazienti anziani.

L’indapamide non viene eliminata dal circolo dell’emodialisi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato embriotossicità e teratogenicità. La fertilità non è stata compromessa nei ratti né maschi né femmine. Gli studi di tossicità acuta e cronica sono stati condotti su topi, ratti, conigli e cani sia per via orale che parenterale senza dimostrare alcun tipo di rischio tossicologico. In particolare, nel topo e nel ratto, la DL50 per somministrazione orale è risultata superiore a 3 g/Kg. Tossicità cronica: l’indapamide risulta perfettamente tollerata nel ratto, dopo somministrazione per os per 24 settimane alle dosi di 3 e 10 mg/Kg. Nel cane, l’indapamide risulta perfettamente tollerata alla dose di 2 mg/Kg per 16 settimane. Le prove di tossicità fetale e di teratogenesi eseguite nel ratto e nel coniglio sono risultate negative.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Una compressa rivestita contiene: lattosio, saccarosio, amido di mais, talco, gomma arabica, magnesio carbonato, magnesio stearato, titanio diossido, rosa eritrosina (E127).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister da 50 compresse rivestite.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione:

Marzo 2000

10. Data di revisione del testo: