ITRACONAZOLO SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Itraconazolo Sandoz 100 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene: Principio attivo: itraconazolo 100 mg Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene saccarosio e meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Itraconazolo Sandoz è indicato per le seguenti infezioni micotiche: Micosi superficiali: candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina. Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti. Micosi sistemiche: aspergillosi e candidosi, criptococcosi (compresa la meningite criptococcica): in pazienti immunocompromessi con criptococcosi e in tutti i pazienti con criptococcosi del sistema nervoso centrale, Sporanox è indicato solo quando il trattamento di prima linea è considerato inappropriato o si è dimostrato inefficace, istoplasmosi, sporotricosi, paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Al fine di assicurare un assorbimento ottimale, è essenziale assumere il farmaco immediatamente dopo uno dei pasti principali. La capsula non deve essere aperta e deve essere deglutita intera. Terapia delle infezioni micotiche superficiali Indicazione Dose Durata Pityriasis versicolor 200 mg 1 volta al giorno 7 giorni Dermatomicosi 200 mg 1 volta al giorno 7 giorni Il trattamento delle aree particolarmente cheratinizzate, come nelle forme plantari di tinea pedis e palmari di tinea manus, richiede una posologia di 200 mg 2 volte al giorno per 7 giorni. Onicomicosi 1 ciclo = 200 mg 2 volte al giorno per una settimana 2 cicli per le infezioni ungueali delle mani, 3 cicli per quelle dei piedi. Ogni ciclo deve essere seguito da 3 settimane di non trattamento Candidosi vulvovaginale 200 mg 1 volta al giorno 3 giorn

oppure 200 mg 2 volte al giorno 1 giorno Candidosi orale 100 mg 1 volta al giorno 15 giorni Nei pazienti immunodepressi la biodisponibilità orale del farmaco può risultare diminuita. In tali casi pertanto la dose può essere raddoppiata Cheratite fungina 200 mg 1 volta al giorno 21 giorni Poichè l'eliminazione del farmaco dalla pelle è più lenta di quella plasmatica, gli effetti clinici e micologici ottimali sono raggiunti 2-4 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento. Nelle onicomicosi la risposta clinica si evidenzia con la ricrescita delle unghie, da 6 a 9 mesi dopo il termine dei trattamenti. Terapia delle infezioni micotiche sistemiche Gli schemi di trattamento raccomandati variano a seconda dell'infezione trattata.. Indicazione Dose Durata media1 Osservazioni Aspergillosi Candidosi 200 mg 1 volta al giorno 100-200 mg 1 volta al giorno 2-5 mesi 3 settimane - 7 mesi 200 mg b.i.d. nel caso di infezioni invasive o disseminate Criptococcosi non meningea Meningite criptococcica 200 mg 1 volta al giorno 2 mesi - 1 anno Meningite criptococcica 200 mg 2 volte al giorno 2 mesi - 1 anno Terapia di mantenimento: 200 mg/giorno Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impieg

Istoplasmosi Sporotricosi linfocutanea e cutanea Paracoccidioidomicosi Cromomicosi Blastomicosi Da 200 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno. 100 mg o 200 mg 1 volta al giorno (per le lesioni localizzate) o 200 mg 2 volte al giorno (per le lesioni estese) 100 mg 1 volta al giorno 100-200 mg 1 volta al giorno Da 100 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno. 8 mesi da 3 a 6 mesi 6 mesi 6 mesi 6 mesi 1 La durata del trattamento deve essere regolata in base alla risposta clinica.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • La co-somministrazione di un numero di substrati di CYP3A4 è controindicata con Itraconazolo Sandoz, come ad esempio quelli di seguito elencati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5): Analgesici;Anestetici Alcaloidi dell’ergot (es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Antibatterici per Uso Sistemico, Antimicotici, Antimicotici per Uso Sistemico Isavuconazolo Antielmintici; Antiprotozoari Alofantrina Antistaminici per Uso Sistemico Astemizolo Mizolastina Terfenadina Agenti Antineoplastici Irinotecan Venetoclax (nei pazienti con leucemia linfocitaria cronica durante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax) Antistaminici Antitrombotici Dabigatran Ticagrelor Antivirali per Uso Sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Sistema Cardiovascolare (Agenti sul Sistema Renina-Angiotensina, Antipertensivi, Agenti Beta Bloccanti,

Bloccanti i Canali del Calcio, Terapia Cardiaca, Diuretici) Aliskiren Eplerenone Chinidina Bepridil Finerenone Ranolazina Disopiramide Ivabradina Sildenafil (ipertensione polmonare) Dofetilide Lercanidipina Dronedarone Nisoldipina Farmaci gatrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori/ antinfettivi intestinali; Antiemetici e antinausea; Farmaci per la costipazione; Farmaci per i disturbi gastrointestinali funzionali Cisapride Domperidone Naloxegolo Immunosoppressori Voclosporina Agenti che modificano i Lipidi Lovastatina Lomitapide Simvastatina Psicoanalettici, Psicolettici (es. Antipsicotici, ansiolitici ed ipnotici) Lurasidone Pimozide Sertindolo Midazolam (orale) Quetiapina Triazolam Urologici Avanafil Darifenacina Solifenacina (in pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica da moderata a grave) Dapoxetina Fesoterodina (in pazienti con insufficienza renale o epatica moderata o grave) Vardenafil (in pazienti di età superiore ai 75 anni) Medicinali vari ed altre sostanze Colchicina (in pazienti con insufficienza renale o epatica) Eliglustat (in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM), metabolizzatori intremedi (IM) del CYP2D6 o metabolizzatori estensivi (EM) che assumono un inibitore del CYP2D6 forte o moderato) • L’aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali, causata dalla cosomministrazione con itraconazolo, può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi al punto che potrebbero verificarsi situazioni potenzialmente gravi. Ad esempio, l’aumento della concentrazione plasmatica di alcuni di questi medicinali può portare ad un prolungamento del QT ed a tachiaritmie ventricolari incluso qualche caso di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale (esempi specifici sono elencati al paragrafo 4.5). • Itraconazolo Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con evidenza disfunzione ventricolare, per esempio pazienti che hanno o hanno avuto insufficienza cardiaca congestizia (ICC) ad eccezione dei casi in cui vi è la necessità di trattare infezioni potenzialmente pericolose per la vita o altre gravi infezioni. (vedere paragrafo 4.4).

• Itraconazolo Sandoz non deve essere utilizzato durante la gravidanza (ad eccezione di situazioni che rappresentano pericolo per la vita) (vedere paragrafo 4.6). Tutte le donne in età fertile, pertanto, devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante il trattamento con Itraconazolo Sandoz e devono mantenerle fino al ciclo mestruale successivo alla fine della terapia.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità crociata Non esistono informazioni sulla ipersensibilità crociata tra l’itraconazolo ed altri antimicotici azolici. E' necessaria cautela nella prescrizione di Itraconazolo Sandoz ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli. Effetti cardiaci In uno studio su volontario sano con itraconazolo e.v., è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l’evento si è risolto prima dell’infusione successiva. Il significato clinico di questo evento per quanto riguarda la formulazione orale è sconosciuto. Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo ed è stato associato ad episodi di insufficienza cardiaca congestizia. L'insufficienza cardiaca è stata riferita più frequentemente tra le segnalazioni spontanee di pazienti che assumevano 400 mg come dose totale giornaliera rispetto a quelli che assumevano dosi giornaliere totali più basse, il che suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo. Itraconazolo Sandoz non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere in considerazione fattori come la gravità della condizione, il regime posologico (ad esempio, dose giornaliera totale) e i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; patologia polmonare significativa come la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale e altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi della insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento per quanto riguarda i segni e i sintomi della insufficienza cardiaca congestizia. Se questi segni o sintomi dovessero apparire durante il trattamento, Itraconazolo Sandoz deve essere sospeso. I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell’itraconazolo; inoltre l’itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto è necessario usare cautela nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti a causa di un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.5). Effetti epatici Con l’utilizzo di itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi hanno coinvolto pazienti che avevano una preesistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per patologie epatiche. Alcuni di questi casi sono stati osservati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con Itraconazolo Sandoz deve essere presa in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al medico segni e sintomi indicativi di epatite quali anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica. Sono disponibili dati limitati sull’uso orale di itraconazolo nei pazienti con insufficienza epatica. Deve essere prestata cautela quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione di pazienti. Si raccomanda u

attento monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa quando assumono itraconazolo. Si raccomanda di tenere in considerazione l’emivita di eliminazione prolungata osservata in uno studio clinico con itraconazolo capsule a dose orale singola nei pazienti cirrotici, anche quando si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4. Nei pazienti con livelli elevati o anormali di enzimi epatici o patologia attiva del fegato o che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con Itraconazolo Sandoz è fortemente sconsigliato a meno che non ci sia una grave situazione o il pericolo di vita dove il beneficio atteso supera i rischi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica nei pazienti con preesistenti anomalie nella funzionalità epatica o in coloro che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2). Ridotta acidità gastrica L'assorbimento di Itraconazolo Sandoz è ridotto se l'acidità gastrica diminuisce. Nei pazienti con ridotta acidità gastrica dovuta a patologia (es. pazienti con acloridria) o a causa della somministrazione concomitante di medicinali (es. pazienti che assumono medicinali per ridurre l’acidità gastrica) è consigliabile somministrare Itraconazolo Sandoz con una bevanda acida (come una cola non dietetica). L’attività antimicotica deve essere monitorata e la dose di itraconazolo aumentata, se ritenuto necessario (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Usonei bambini I dati clinici sull'uso pediatrico di Itraconazolo Sandoz nei pazienti pediatrici sono limitati; pertanto Itraconazolo Sandoz non è raccomandato nei pazienti pediatrici, a meno che il beneficio atteso superi il rischio potenziale. Uso nei pazienti anziani I dati clinici sull'uso di Itraconazolo Sandoz nei pazienti anziani sono limitati. Itraconazolo Sandoz non deve essere usato in questi pazienti a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale. In generale si raccomanda che la scelta della dose per un paziente anziano debba tenere in considerazione la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza concomitante di patologie o altre terapie farmacologiche. Insufficienza epatica Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza epatica. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale I dati relativi all’utilizzo di itraconazolo somministrato per via orale nei pazienti con insufficienza renale sono limitati. La somministrazione deve essere effettuata con cautela in questa popolazione di pazienti La biodisponibilità orale dell'itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti è quindi opportuno monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, correggere il dosaggio. Perdita dell’udito E’ stata segnalata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti in trattamento con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina, che è controindicata (vedere paragrafo 4.5) Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma, in alcuni pazienti, tale perdita può essere permanente. Pazienti immunocompromessi In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti ad un trapianto d’organo) la biodisponibilità orale di Itraconazolo Sandoz può risultare diminuita. Pazienti con micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita A causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere 5.2) Itraconazolo Sandoz capsule non è raccomandato come terapia iniziale in pazienti ad immediato pericolo di vita. Pazienti con AID

Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante dovrebbe valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento. Fibrosi cistica Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, la veriabilità dei livelli terapeutici di itraconazolo è stata osservata con un dosaggio allo steady state di itraconazolo soluzione orale di 2,5 mg/kg due volte al giorno. Le concentrazioni allo steady state > 250 ng/mL sono state raggiunte all’incirca nel 50% de soggetti con età superiore ai 16 anni, ma in nessuno dei pazienti con età inferiore ai 16 anni. Se un paziente affetto da fibrosi cistica non ha risposto a Itraconazolo Sandoz capsule, bisogna prendere in considerazione il passaggio ad una terapia alternativa. Neuropatia L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all’assunzione di Itraconazolo Sandoz, il trattamento deve essere interrotto. Resistenza crociata Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano resistenze crociate alle specie di candida sensibili al fluconazolo, non è detto che queste resistenze si verifichino anche con itraconazolo, in ogni caso la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo. Sostituibilità Non è raccomandata la sostituibilità tra itraconazolo capsule e itraconazolo soluzione orale. Questo perché l’esposizione al medicinale è maggiore con la soluzione orale rispetto alle capsule quando viene somministrata la stessa dose di medicinale. Potenziali interazioni La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell’efficacia di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente, pericolo di vita e/o morte improvvisa. I medicinali controindicati, non raccomandati o raccomandati per l’uso con cautela in associazione ad itraconazolo sono elencati al paragrafo 4.3 Controindicazioni e al paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione. Itraconazolo non deve essere usato nelle 2 settimane dopo la sospensione del trattamento con induttori del CYP 3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) L'uso di itraconazolo con questi farmaci può determinare livelli plasmatici sub terapeutici di itraconazolo e quindi causare un fallimento del trattamento. Informazioni importanti sugli eccipienti Itraconazolo Sandoz contiene saccarosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Altre sostanze che condividono la stessa via metabolica o che modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di itraconazolo. In maniera analoga, l’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore della glicoproteina-P e un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). L’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica o queste vie di trasporto delle proteine. Esempi di medicinali che possono avere un impatto sulla concentrazione plasmatica dell’itraconazolo sono presentati per classe di farmaco nella Tabella 1 riportata di seguito. Esempi di medicinali la cu

concentrazione plasmatica può essere influenzata dall’itraconazolo, sono presentati nella Tabella 2 riportata di seguito. A causa del numero di interazioni, non sono incluse le modifiche potenziali nella sicurezza o nell’efficacia dei farmaci che interagiscono. L’elenco degli esempi di farmaci che interagiscono con itraconazolo ripotato nelle seguenti tabelle non è completo; pertanto, devono essere consultate le informazioni sul prodotto per ciascun farmaco che viene co-somministrato con itraconazolo, per le informaizoni relative alle reazioni sul metabolismo, alle interazioni, ai potenziali rischi e alle azioni specifiche da intraprendere in relazione alla co-somministrazione. Le interazioni descritte in queste tabelle sono classificate come controindicate, non raccomandate o da usare con cautela con itraconazolo tenendo conto dell’entità dell’aumento della concentrazione e del profilo di sicurezza del medicinale interagente (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4 per ulteriori informazioni). La potenziale interazione dei medicinali elencati è stata valutata sulla base di studi di farmacocinetica sull’uomo con itraconazolo, e/o studi di farmacocinetica sull’uomo con altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo) e/o dati in vitro: • “Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo e per le due settimane successive all’interruzione del trattamento con itraconazolo. • “Non raccomandato”: l’uso del medicinale deve essere evitato durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli effetti indesiderati. Se non si può evitare la co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o indesiderati del medicinale co-somministrato e, se necessario, di ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica del medicinale co-somministrato. • “Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è cosomministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o indesiderati del medicinale interagente e, se necessario, di ridurre la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica del medicinale co-somministrato. Le interazioni elencate in queste tabelle sono state caratterizzate in studi condotti con le dosi raccomandate di itraconazolo. Tuttavia, l’entità dell’interazione può dipendere dalla dose di itraconazolo somministrata. Può manifestarsi un’interazione più forte a una dose superiore o con un intervallo di somministrazione più breve. L’estrapolazione di questi risultati con altri scenari di somministrazione o altri farmaci deve essere effettuata con cautela. Al termine del trattamento, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo diminuiscono a una concentrazione quasi non rilevabile entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o nei soggetti che ricevono inibitori di CYP3A4, la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche può essere ancora più graduale. Ciò è particolarmente importante quando si inizia la terapia con farmaci il cui metabolismo è interessato da itraconazolo (vedere paragrafo 5.2). Tabella 1: esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica dell’itraconazolo, presentati per classe farmacologica esempi di medicinali (dose Effetto atteso/potenziale sui livelli Commento clinico singola per via orale [PO] dell’itraconazolo (vedere sopra per salvo se diversamente (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ ulteriori informazioni e indicato) nella classe = diminuzione) vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4) Antibatterici per uso sistemico; antimicobatterici Isoniazide Anche se non studiat o direttament e, è Non raccomandat

probabile che isoniazide diminuisca le concentrazioni di itraconazolo. Rifampicina PO 600 mg OD Itraconazolo, AUC ↓ Non raccomandato Rifabutina PO 300 mg OD Itraconazolo, Cmax) ↓ 71%, AUC ↓ 74% Not raccomandato Ciprofloxacina PO 500 mg BID Itraconazolo, Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% Usare con cautela Eritromicina 1 g Itraconazolo, Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% Usare con cautela Claritromicina PO 500 mg BID Itraconazolo, Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina, fenobarbital Anche se non studiati direttamente, questimedicinali possono diminuire le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Fenitoina PO 300 mg OD Itraconazolo, Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93% Idrossi-itraconazolo, Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% Non raccomandato Agenti antineoplastici Idelalisib Anche se non studiato direttamente, idelalisibpuò aumentare le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/paritaprevir/ritona vir(con o senza dasabuvir) Anche se non studiati direttamente, si prevede che questi medicinali aumentino leconcentrazioni di itraconazolo. Controindicato Efavirenz 600 mg Itraconazolo, Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%; Idrossi-itraconazolo, Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% Non raccomandato Nevirapina PO 200 mg OD Itraconazolo, Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% Non raccomandato Cobicistat, Darunavir (potenziato), Elvitegravir (potenziato conritonavir), Fosamprenavir (potenziato conritonavir), Ritonavir, Saquinavir (potenziato conritonavir) Anche se non studiati direttamente, si prevede che questi medicinali aumentino leconcentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Indinavir PO 800 mg TID Concentrazione di itraconazolo ↑ Usare con cautela Calcio-antagonisti Diltiazem Anche se non studiato direttamente, diltiazempuò aumentare la concentrazione di itraconazolo. Usare con cautela Medicinali per disturbi correlati all’acidità Antiacidi (alluminio, calcio,magnesio o bicarbonato di sodio), Antagonisti del recettore H2 (ades. cimetidina, ranitidina), Inibitori della pompa protonica (ad es. lansoprazolo, omeprazolo, rabeprazolo) Itraconazolo, Cmax ↓, AUC ↓ Usare con cautela Sistema respiratorio: altri prodotti per il sistema respiratorio Lumacaftor/Ivacaftor PO 200/250 mg BID Concentrazione di itraconazolo ↓ Non raccomandat

Varie Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Anche se non studiata direttamente, l’erba diSan Giovanni può diminuire le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Tabella 2 Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può subire l’impatto dell’itraconazolo, presentati per classi di farmaci Esempi di medicinali (dose Effetto atteso/potenziale sui livelli dei Commento clinico singola per via orale [PO] medicinali (vedere sopra per salvo se diversamente (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ ulteriori informazioni e indicato) nella classe = diminuzione) vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4)

Analgesici, anestetici Alcaloidi dell’ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina,ergotamina, metilergometrina) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. Controindicati Eletriptan, fentanil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. Non raccomandato Alfentanil, buprenorfina (ev e sublinguale), cannabinoidi, metadone,sufentanil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Oxicodone PO 10 mg, Oxicodone PO: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4 volte Usare con cautela Oxicodone ev 0,1 mg/kg Oxicodone ev: AUC ↑ 51% Usare con cautela Antibatterici per uso sistemico, antimicobatterici, antimicotici per uso sistemico Isavuconazolo Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di isavuconazolo. Controindicato Bedaquilina Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di bedaquilina. Non raccomandato Rifabutina PO 300 mg OD Concentrazione di rifabutina ↑ (portata non nota) Non raccomandato Claritromicina PO 500 mg BID Concentrazione di claritromicina ↑ Usare con cautela Delamanid Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di delamanid. Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi carbamazepina. Non raccomandato Agenti antinfiammatori ed antireumatici Meloxicam 15 mg Meloxicam, Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% Usare con cautela Antielmintici; antiprotozoari Alofantrina Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di alofantrina. Controindicato Artemetere-lumefantrina, praziquantel Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. Usare con cautela Chinina 300 mg Chinina, Cmax ↔, AUC ↑ 96% Usare con cautela Antistaminici per uso sistemico Astemizolo, mizolastina, terfenadina Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Ebastina 20 mg Ebastina, Cmax ↑ 2,5 volte, AUC ↑ 6,2 volte Carabastina, Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 volte Non raccomandato Bilastina, rupatidina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. Usare con cautel

Agenti antineoplastici Irinotecan Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di irinotecan e del suo metabolita attivo. Controindicato Venetoclax Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di venetoclax Controindicato nei pazienti con leucemia lifocitica cronica dutante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax. Altrimenti non raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di venetoclax. Axitinib, bosutinib, cabazitaxel, cabozantinib, ceritinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, docetaxel, everolimus, glasdegib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, sunitinib, temsirolimus, trabectedina, trastuzumab emtansina, alcaloidi della vinca (ad es. Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali, ad eccezione di cabazitaxel e regorafenib. Non è stata osservata alcuna modifica statisticamentesignificativa nell’esposizione a cabazitaxel, ma un’elevata variabilità nei risultati. Si prevede che l’AUC di regorafenib diminuisca (secondo la stima della parte attiva) Non raccomandat

vinflunina, vinorelbina) Cobimetinib 10 mg, Cobimetinib, Cmax ↑ 3,2 volte, AUC ↑ 6,7 volte Non raccomandato Entrectinib Entrectinib, Cmax ↑ 73%, AUC ↑ 6,0 volte Non raccomandato Olaparib 100 mg Olaparib, Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7 volte Non raccomandato Talazoparib Talazoparib, Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 56% Non raccomandato Alitretinoina (orale), bortezomib, brentuximab vedotin, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib, ruxolitinib, sonidegib, tretinoina (orale) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Busulfan 1 mg/kg Q6h Busulfan, Cmax ↑, AUC ↑ Usare con cautela Gefitinib 250 mg Gefitinib, 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78% Usare con cautela Pemigatinib Pemigatinib, Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91% Usare con cautela Agenti antitrombotici Dabigatran, ticagrelor Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. Controindicato Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, vorapaxar Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali.. Non raccomandato Cilostazol, coumarinici (ad es., warfarin) Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/paritaprevir/ritona vir (con o senza dasabuvir) Itraconazolo può aumentare le concentrazioni di paritaprevir. Controindicato Elbasvir/grazoprevir ,simeprevir, tenofovir alefenamide fumarato(TAF), tenofovir disoproxil fumarato(TDF) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare la concentrazione di questi medicinali. Non raccomandato Cobicistat, elvitegravir (potenziato conritonavir), glecaprevir/pibrentasvir, maraviroc, ritonavir, saquinavir Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Indinavir PO 800 mg TID Indinavir, Cmax ↔, AUC ↑ Usare con cautela Sistema cardiovascolare (agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, antipertensivi, agenti betabloccanti, calcio-antagonisti, terapia cardiaca, diuretici) Bepridil, disopiramide, dofetilide, dronedarone, eplerenone, ivabradina, lercanidipina, nisoldipina,ranolazina, sildenafil (ipertensione polmonare) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Aliskiren 150 mg Aliskiren, Cmax ↑ 5,8 volte, AUC ↑ 6,5 volte Controindicato Chinidina 100 mg Chinidina, Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4 volte Controindicat

Felodipina 5 mg Felodipina, Cmax ↑ 7,8 volte, AUC ↑ 6,3 volte Non raccomandato Riociguat, tadalafil (ipertensione polmonare) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. Non raccomandato Bosentan, diltiazem, guanafacina, altre diidropiridine (ad es.amlodipina, isradipina, nefidipina, nimodipina),verapamil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di bosentan. Usare con cautela Digossina 0,5 mg Digossina, Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68% Usare con cautela Nadololo 30 mg Nadololo, Cmax ↑ 4,7 volte, AUC ↑ 2,2 volte Usare con cautela Corticosteroidi per uso sistemico, farmaci per malattie ostruttive delle vie aeree Ciclesonide, salmeterolo Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni Non raccomandat

di salmeterolo e del metabolita attivo di ciclesonide. Budesonide per via inalatoria1 mg SD, Budesonide per via inalatoria, Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2 volte; concentrazione di budesonide (altre formulazioni) ↑ Usare con cautela Desametasone iv 5 mg Desametasone PO 4,5 mg Desametasone ev: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3 volteDesametasone PO: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7 volte Usare con cautela Fluticasone per via inalatoria 1 mg BID Concentrazione di fluticasone per via inalatoria ↑ Usare con cautela Metilprednisolone 16 mg Metilprednisolone PO, Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9volte Metilprednisolone ev, AUC ↑ 2,6 volte Usare con cautela Fluticasone nasale Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di fluticasone somministrato per via nasale. Usare con cautela Medicinali usati per il diabete Repaglinide 0,25 mg Repaglinide, Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% Usare con cautela Saxagliptin Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi saxagliptin. Usare con cautela Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori/anti-infettivi intestinali, antiemetici e antinausea, farmaci per la costipazione, farmaci per i disturbi funzionali gastrointestinali Cisapride, naloxegol Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. Controindicato Domperidone 20 mg Domperidone, Cmax ↑ 2.7 volte, AUC ↑ 3,2 volte Controindicato Aprepitant, loperamide, netupitant Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi aprepitant. Usare con cautela Immunosoppressori Voclosporina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi voclosporina. Controindicato Sirolimus (rapamicina) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi sirolimus. Non raccomandato Ciclosporina, tacrolimus Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni della ciclosporina. Usare con cautela Tacrolimus iv 0,03 mg/kg OD Concentrazioni di tacrolimus iv ↑ Usare con cautela Farmaci regolanti i lipidi Lomitapide Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi lomitapide. Controindicat

Lovastatina 40 mg Lovastatina, Cmax ↑ 14,5->20 volte, AUC ↑ >14,8 - >20 volteLovastatina acida, Cmax ↑ 11,5-13 volte, AUC ↑ 15,4-20 volte Controindicato Simvastatina 40 mg Simvastatina acida, Cmax ↑ 17 volte, AUC ↑ 19 volte Controindicato Atorvastatina Atorvastatina acida, Cmax ↔ a ↑2,5 volte, AUC ↑ 40% a 3 volte Non raccomandato Psicoanalettici, psicolettici (ad es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici) Lurasidone, pimozide,quetiapina, sertindolo Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. Controindicato Midazolam (orale) 7,5 mg Midazolam (orale), Cmax ↑ 2,5 a 3,4 volte, AUC ↑ 6,6 a 10,8 volte Controindicato Triazolam 0,25 mg Triazolam, Cmax ↑, AUC ↑ Controindicato Alprazolam 0,8 mg Alprazolam, Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 volte Usare con cautela Aripiprazolo 3 mg Aripiprazolo, Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% Usare con cautela Brotizolam 0,5 mg Brotizolam, Cmax ↔, AUC ↑ 2,6 volte Usare con cautela Buspirone 10 mg Buspirone, Cmax ↑ 13,4 volte, AUC ↑ 19,2 volte Usare con cautela Midazolam (iv) 7,5 mg Midazolam (ev) 7,5 mg: concentrazione ↑; Usare con cautel

anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di midazolam dopo la somministrazione oromucosale. Risperidone 2-8 mg/giorno Concentrazione di risperidone e del metabolita attivo ↑ Usare con cautela Zopiclone 7,5 mg Zopiclone, Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% Usare con cautela Cariprazina, galantamina, aloperidolo, reboxetina, venlafaxina Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Sistema respiratorio: altri prodotti per il sistema respiratorio Lumacaftor/ivacaftor PO Ivacaftor, Cmax ↑ 3,6 volte, AUC ↑ 4,3 volte Lumacaftor, Cmax ↔, AUC ↔ Non raccomandato Ivacaftor Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ivacaftor. Usare con cautela Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, altri farmaci ginecologici Cabergolina, dienogest,ulipristal Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Farmaci urologici Avanafil, dapoxetina, darifenacina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. Controindicato Fesoterodina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni dei metaboliti attivi, 5idrossimetil-tolterodina. Insufficienza renale o epatica da moderata a grave: controindicato Insufficienza renale o epatica moderata: si deveevitare l’uso concomitante Insufficienza renale o epatica normale: usare con cautela con una dose massima di fesoterodinadi 4 mg. Solifenacina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di solifenacina. Insufficienza renale grave: controindicato Insufficienza epatica moderata o grave: controindicato Usare con cautela in tutti gli altri pazienti, con una dose massima di solifenacina di 5 mg. Vardenafil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di vardenafil. Controindicato in pazientidi età superiore a 75 anni; altrimenti n

n raccomandato. Alfuzosina, silodosina, tadalafil (disfunzione erettile e iperplasia prostatica benigna), tamsulosina, tolterodina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Dutasteride, imidafenacina, sildenafil (disfunzione erettile) Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Ossibutinina 5 mg Ossiibutinina, Cmax ↑ 2 volte, AUC ↑ 2 volteN-desetil-ossibutinina, Cmax ↔, AUC ↔ A seguito di somministrazione transdermica: Anche se non direttamente studiatoitraconazolo può aumentare le concentrazioni di ossibutinina dopo somministrazionetransdermica. Usare con cautel

Farmaci vari e altre sostanze Colchicina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di colchicina Controindicato in pazienticon insufficienza renale o epatica. No n raccomandato in altri pazienti. Eliglustat Anche se non direttamente studiato, si prevede che itraconazolo aumenti le concentrazioni di eliglustat. Controindicato in caso dimetabolizzatori lenti (PM) di CYP2D6. Controindicato in caso dimetabolizzatori intermedi(IM) o metabolizzatori estensivi (EM) di CYP2D6 che assumono un inibitore forte o moderato di CYP2D6. Usare con cautela in presenza di IM ed EM diCYP2D6. In presenza di EM di CYP2D6 con insufficienza epatica lieve, si deve prendere inconsiderazione una dose di eliglustat di 84 mg/giorno. Cinacalcet Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di cinacalcet. Usare con cautela Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo I medicinali che riducono l’acidità gastrica (es. farmaci neutralizzanti l’acidità come idrossido di alluminio o soppressori della secrezione acida come gli antagonisti del recettore H2 e gli inibitori della pompa protonica) interferiscono con l’assorbimento di itraconazolo dalle capsule di itraconazolo. Si raccomanda di usare con cautela questi medicinali quando co-somministrati con itraconazolo capsule: Si raccomanda di somministrare itraconazolo con una bevanda acida (come una cola non dietetica) dopo il trattamento concomitante con medicinali che riducono l’acidità gastrica. Si raccomanda di somministrare i medicinali che neutralizzano l’acido (es. alluminio idrossido) al massimo 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto Itraconazolo Sandoz. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e aumentare la dose di itraconazolo se ritenuto opportuno. La co-somministrazione di itraconazolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 può diminuire la biodisponibilità di itraconazolo e di idrossi-itraconazolo di entità tale da poter ridurre ampiamente l’efficacia.

Gli esempi includono: Antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), rifampicina. Anticonvulsivi: carbamazepina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), fenobarbitale, fenitoina. Antidepressivi: Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum); Antivirali: efavirenz, nevirapina. Pertanto, la somministrazione di potenti induttori di CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandata. Si raccomanda di evitare l’uso di questi medicinali da due settimane prima e durante il trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi di una riduzione potenziale di efficacia di itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e, se necessario, aumentare la dose di itraconazolo. Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo Potenti inibitori di CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità di itraconazolo. Gli esempi includono: Antibatterici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina. Antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir, ritonavir (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo) e telaprevir. Si raccomanda di usare con cautela questi medicinali quando co-somministrati con itraconazolo capsule. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che prendono itraconazolo in concomitanza a potenti inibitori di CYP3A4 per segni o sintomi di aumento o prolungamenti degli effetti farmacologici di itraconazolo e, se necessario, diminuire la dose di itraconazolo. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica di itraconazolo. Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo Itraconazolo e il suo maggior metabolita, idrossi-itraconazolo, possono inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da CYP3A4 e possono inibire il trasporto dei medicinali mediante la glicoproteina-P, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e/o dei loro metaboliti attivi quando somministrati con itraconazolo. Queste concentrazioni plasmatiche elevate possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi di questi medicinali. I medicinali metabolizzati da CYP3A4 che prolungano l’intervallo QT possono essere controindicati con itraconazolo in quanto l’associazione può portare a tachiaritmia ventricolare, incluso casi di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale. Una volta terminato il trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino ad una concentrazione non rilevabile entro 7-14 giorni, in base alla dose e alla durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o in soggetti che ricevono inibitori del CYP3A4, la diminuzione della concentrazione plasmatica può essere più graduale. Questo è particolarmente importante quando viene iniziata una terapia con medicinali il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo. I medicinali che interagiscono sono classificati come segue: - “Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo per le due settimane successive l’interruzione del trattamento con itraconazolo. - “Non raccomandato”: si raccomanda di evitare l’uso del medicinale durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli eventi avversi. Se non si può evitare la co-somministrazione, s

raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica. - “Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è cosomministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti sui segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, di ridurne la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica. Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo, presentati per classe farmacologica con consigli riguardanti la co-somministrazione con itraconazolo: Classe farmacologica Controindicato Non raccomandato Usare con cautela Alfa-bloccanti tamsulosina Analgesici Levacetilmetadolo (levometadile), metadone fentanil alfentanil buprenorfina ev e sublinguale, oxicodone, sufentanil Antiaritmici disopiramide, dofetilide, dronedarone, chinidina digossina Antibatterici telitromicina, in soggetti con compromissione renale grave o con compromissione epatica grave rifabutinaa telitromicina Anticoagulanti e Farmaci antiaggreganti piastrinici ticagrelor Apixaban, rivaroxaban coumarinici, cilostazolo, dabigatran Anticonvulsivanti carbamazepinaa Antidiabetici repaglinide, saxagliptin Antielmintici e Antiprotozoari alofantrina praziquantel Antistaminici astemizolo, mizolastina, terfenadina Bilastina ebastina Farmaci antiemicrania alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina), eletriptan Antineoplastici irinotecan axitinib, bortezomib,

dabrafenib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, sunitinib trabectedina busulphan, docetaxel, erlotinib, gefitinib, imatinib, ixabepilone, lapatinib, ponatinib, trimetrexato, alcaloidi della vinca Antipsicotici, Ansiolitici ed Ipnotici lurasidone, midazolam orale, pimozide, quetiapina, sertindolo, triazolam alprazolam, aripiprazolo, brotizolam, buspirone, aloperidolo, midazolam ev, perospirone, ramelteon, risperidone Antivirali Simeprevir maraviroc, indinavirb , ritonavirb , saquinavir Beta-bloccanti nadololo Bloccanti dei canali del calcio bepridil, felodipina, lercanidipina, nisoldipina altri diidropiridine, verapamil Farmaci cardiovascolari, Vari Aliskiren, ivabradina, ranolazina Diuretici Eplerenone Farmaci gastrointestinali Cisapride, domperidone aprepitant, Immunosoppressori everolimus budesonide, ciclesonide, ciclosporina, desametasone, fluticasone, metilprednisolone, rapamicina (anche nota come sirolimus), tacrolimus, temsirolimus Farmaci regolanti i lipidi lovastatina, simvastatina, atorvastatina Farmaci respiratori salmeterolo SSRI, Triciclici e Antidepressivi correlati reboxetina Farmaci urologici fesoterodina, in soggetti darifenacina, vardenafil fesoterodina. imidafenacina,

con compromissione renale da moderata a grave, o compromissione epatica da moderata a grave, solifenacina, in soggetti con compromissione renale grave, o compromissione epatica da moderata a grave ossibutinina, sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile, solifenacin, tadalafil, tolterodina Altri colchicina, nei soggetti con insufficienza renale o epatica Colchicina, conivaptan, tolvaptan, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) alitretinoina (formulazione orale), cinacalcet, mozavaptan, a Vedere anche Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo b Vedere anche Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere diminuita dall’itraconazolo La co-somministrazione di itraconazolo con il FANS meloxicam può diminuire la concentrazione plasmatica di meloxicam. Si raccomanda di usare meloxicam con cautela quando co-somministrato con itraconazolo e di monitorare i suoi effetti o eventi avversi. Si raccomanda, se necessario, di adattare la dose di meloxicam se cosomministrato con itraconazolo. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Itraconazolo Sandoz non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3). In studi su animali l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’uso di itraconazolo durante la gravidanza. Nella fase di farmacovigilanza post-marketing si sono riscontrati casi di anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito - urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi e anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata però definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di itraconazolo. Studi epidemiologici sull’esposizione a itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti è stata sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti. Pazienti in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con Itraconazolo Sandoz e continuare ad usarle fino alla mestruazione successiva alla fine del trattamento con Itraconazolo Sandoz.

Allattamento Solo una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno. Nel somministrare Itraconazolo Sandoz ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso.In caso di dubbio la paziente non deve allattare Fertilità Fare riferimento al paragrafo 5.3 per informazioni sui dati di fertilità nell’animale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti dell’itraconazolo sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino reazioni avverse come ad esempio capogiri, disturbi visivi e perdita dell'udito (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate durante il trattamento con itraconazolo capsule identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono mal di testa, dolore addominale e nausea. Le ADR più gravi sono reazione allergiche gravi, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi. Fare riferimento alla sottosezione Tabella riassuntiva delle reazioni avverse per le frequenze e per le altre ADR osservate. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per informazioni aggiuntive sugli altri effetti gravi. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con itraconazolo capsule che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi e da segnalazioni spontanee. La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi. Nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, < disponibili). Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Non comune Sinusite, infezione al tratto respiratorio superiore, rinite Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità* Raro Malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica Disturbi endocrini Non nota Pseudoaldosteronismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Ipertrigliceridemi

Patologie del sistema nervoso Comune Mal di testa Non comune Disgeusia, parestesia, confusione Raro Tremore, ipoestesia Patologie dell'occhio Raro Disturbi visivi (inclusi diplopia ed annebbiamento della vista) Patologie dell'orecchio e del labirinto Raro Perdita dell’udito transitoria o permanente*, tinnito Patologie cardiache Raro Insufficienza cardiaca congestizia* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Dispnea Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, nausea Non comune Diarrea, vomito, costipazione, dispepsia, flatulenza, alterazione del gusto Raro Pancreatite Patologie epatobiliari Non comune Anormale funzionalità epatica, iperbilirubinemia Raro Grave epatotossicità (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) * Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia Raro Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, fotosensibilità Patologie renali e urinarie Raro Pollachiuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disordini mestruali Raro Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Edema Raro Febbre Esami diagnostici Raro Aumento della creatininfosfochinasi ematica *vedere paragrafo 4.4 Descrizione delle reazioni avverse selezionate La seguente lista di ADR associate ad itraconazolo che sono state riportate negli studi clinici con itraconazolo soluzione orale e itraconazolo ev, con esclusione del termine “Infiammazione al sito di iniezione”, che è specifico per la via di somministrazione iniettiva. Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia Disturbi psichiatrici: stato confusionale Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, tachicardi

Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia, tosse, dolore toracico Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali Patologie epatobiliari: insufficienza epatica*, epatiti, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia Patologie renali e urinarie: insufficienza renale, incontinenza urinaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, piressia, dolore, fatica, brividi Esami diagnostici: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, analisi delle urine anormali. Popolazione pediatrica La sicurezza di itraconazolo capsule è stata valutata in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni che hanno partecipato a 14 studi clinici (4 in doppio cieco controllati con placebo; 9 in aperto; 1 studio con una fase in aperto seguita da una fase in doppio cieco). Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di itraconazolo capsule per il trattamento di infezioni micotiche e hanno fornito dati di sicurezza. Sulla base di dati aggregati sulla sicurezza provenienti da questi studi clinici, le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente riportate nei pazienti pediatrici erano mal di testa (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), anormale funzionalità epatica (1,2%), ipotensione (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%). In generale, la natura delle ADR nei pazienti pediatrici è simile a quanto osservato nei soggetti adulti, ma l’incidenza è maggiore nei pazienti pediatrici. Sono stati segnalati alcuni casi di arresto cardiaco. Esperienza post-marketing Di seguito sono riportate reazioni avverse identificate nel post-marketing con itraconazolo (tutte le formulazioni) Disturbi del sistema immunitario: malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia Patologie dell’occhio: disturbi visivi (compresi diplopia e visione offuscata) Patologie dell'orecchio e del labirinto: perdita dell’udito transitoria o permanente Patologie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea Patologie gastrointestinali: pancreatite Patologie epatobiliari: epatotossicità grave (compresi alcuni casi di insufficienza epatica acuta) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: necrolisi epidermica tossica, Sindrome di StevensJohnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità Esami diagnostici: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi ematica Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse..

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni In generale, le reazioni avverse riportate in caso di sovradosaggio sono in linea con quelle riportate per l’uso di itraconazolo (vedere paragrafo 4.8). Trattamento In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. L’itraconazolo non viene rimosso dall'emodialisi. Non si dispone di un antidoto specifico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotico ad uso sistemico; derivato triazolico; codice ATC: J02AC02 L’itraconazolo, un derivato triazolico, ha un ampio spettro d’azione. Studi in vitro hanno dimostrato che l’itraconazolo inibisce la sintesi di ergosterolo nella cellula fungina. Poiché l’ergosterolo è un componente vitale della membrana cellulare fungina, l’inibizione della sua sintesi risulta in un effetto antimicotico. Breakpoints I breakpoints per itraconazolo sono stati stabiliti nell’ambito dei brakpoints definiti dal Comitato Europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) per gli agenti antifungini, versione 10.0, in vigore dal 04-02-2020. Specie di Candida e Aspergillus Breakpoint (MIC) (mg/L) <S (suscettibile) > R (resistente) Candida albicans 0,06 0,06 Candida dubliniensis 0,06 0,06 Candida parapsilosis 0,125 0,125 Candida tropicalis 0,125 0,125 Aspergillus flavus 1,2 1 1 Aspergillus fumigatus 1,2 1 1 Aspergillus nidulans 1,2 1 1 Aspergillus terreus 1,2 1 1 I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Candida glabrata3 , C. Krusei 3 , C. Guilliermondi 3 , Cryptococcis neoformans e di breakpoint non correlati alla specie per Candida. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Aspergillus niger4,5 e di breakpoint non correlati alla specie per Aspergillus spp5 . 1 Nei pazienti trattati per infezioni fungine si raccomando il monitoraggio delle concentrazioni minime degli azoli. 2 L’area di incertezza tecnica (ATU) è 2. Indicare come R con il seguente commento :” Itraconazolo può essere utilizzato in alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive), purchè sia garantita un’esposizione sufficiente”. 3 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori rispetto a C. Albicans. 4 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori di una diluzione doppia rispetto A. fumigatus.

I valori MIC per isolati di A. Niger e A. Versicolor sono in generale superiori rispetto a quelli per A. Fumigatus. Non è noto se ciò si traduca in una risposta clinica peggiore. Per itraconazolo non sono stati stabiliti breakpoints interpretativi per le specie di Candida e i funghi filamentosi utilizzando i metodi raccomandati dall’Istituto degli standard clinici e di laboratorio (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI), documento M60 Standard di prestazione per i test di suscettibilità antifungina dei lieviti, 2° edizione, 2020. Studi in vitro dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per l’uomo, a concentrazioni solitamente < 1 μg/mL. Questi sono: - dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); lieviti (Cryptococcus neoformans, Candida spp., compreso C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata e C. krusei, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp. incluso H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes Immitis, Pseudallescheria boydii, Talaromyces (già Penicillium) marneffei, e vari altri lieviti e funghi. - Candida krusei, glabrata e tropicalis sono, fra le specie di Candida, quelle meno suscettibili con alcuni casi isolati di inequivocabile resistenza a itraconazolo in vitro. I principali funghi patogeni che non sono inibiti da itraconazolo sono: Zygomycetes (per esempio Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp. La resistenza agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono: iper-espressione del gene ERG11, che codifica per l’enzima 14 demetilasi, mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dall’ affinità dell’enzima target e/o iperespressione dei trasportatori di membrana che porta ad un aumento dell’efflusso del farmaco. Per Candida spp è stata osservata resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad un azolo non comporta necessariamente che vi sia resistenza anche agli altri membri della classe. Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all’itraconazolo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche farmacocinetiche generali Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo la assunzione per via orale. A causa della sua farmacocinetica non-lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma per somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte generalmente in circa 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml e 2,0 μg/ml dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg b.i.d rispettivamente. L’emivita finale di itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo dose singola e aumenta a 34-42 ore con dosi ripetute. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori trascurabili entro 7-14 giorni, in base alla dose ed alla durata del trattamento. L’eliminazione plasmatica totale media di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. L’eliminazione di itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa della saturazione del metabolismo epatico. Assorbiment

Itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. I picchi plasmatici del medicinale immodificato vengono raggiunti 2-5 ore dopo l’assunzione di una singola dose orale in capsule. La biodisponibilità assoluta di itraconazolo è circa il 55%. La biodisponibilità orale è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto completo. L’assorbimento di itraconazolo capsule è ridotto nei pazienti con ridotta acidità gastrica, come i soggetti che assumono medicinali per ridurre la secrezione gastrica acida (es. antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica) o pazienti con acloridria causata da alcune patologie (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L’assorbimento di itraconazolo in questi soggetti è aumentato in condizioni di digiuno quando Itraconazolo capsule viene somministrato insieme ad una bevanda acida (come una cola non dietetica). Quando itraconazolo capsule viene somministrato come singola dose di 200 mg in condizioni di digiuno con una cola non dietetica dopo un pretrattamento con ranitidina, un H2-antagonista, l’assorbimento di itraconazolo è paragonabile a quello osservato quando itraconazolo capsule viene somministrato da solo (vedere paragrafo 4.5). L’esposizione ad itraconazolo è minore con la formulazione in capsule rispetto alla soluzione orale a parità di dose (vedere paragrafo 4.4). Distribuzione La maggior parte di itraconazolo nel plasma è legato a proteine (99,8%), in maniera particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha una marcata attività anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente corporeo (> 700L), da cui se ne deduce l’ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma e l’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono molto più basse rispetto a quelle plasmatiche. Metabolismo Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è il maggior enzima coinvolto nel metabolismo di itraconazolo. Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo; la concentrazione plasmatica di questo metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo. Biotrasformazione Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è il maggior enzima coinvolto nel metabolismo di itraconazolo. Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo; la concentrazione plasmatica di questo metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo. Eliminazione L’itraconazolo è escreto principalmente come metabolita inattivo nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana da una dose di soluzione orale. L’escrezione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossi-itraconazolo rappresenta meno dell’1% di una dose endovenosa. Sulla base di una dose orale radio-marcata, l’escrezione fecale di farmaco immodificato varia dal 3% al 18% della dose. Dato che la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è correlata alla rigenerazione dell’epidermide. Contrariamente al plasma, la presenza del farmaco nella cute si rileva anche per 2-4 settimane dopo l’interruzione di un trattamento di 4 settimane e nella cheratina ungueale – dove l’itraconazolo può essere rilevato già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.

Popolazioni speciali Insufficienza epatica Itraconazolo è prevalentemente metabolizzato nel fegato. Uno studio di farmacocinetica è stato condotto in 6 soggetti sani e 12 con cirrosi ai quali è stata somministrata una dose singola di 100 mg di itraconazolo in capsule. E’ stata osservata una riduzione statisticamente significante nella Cmax media (47%) e un aumento di due volte dell’emivita di eliminazione di itraconazolo (37 ± 17 ore vs. 16 ± 5 ore) nei soggetti cirrotici rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l’esposizione totale all’itraconazolo, basata sull’AUC, era simile nei pazienti con cirrosi e nei soggetti sani. Non sono disponibili dati nei pazienti con cirrosi per il trattamento a lungo termine con itraconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Insufficienza renale Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo orale nei pazienti con insufficienza renale. Uno studio di farmacocinetica con una singola dose di itraconazolo da 200 mg (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su tre gruppi di pazienti con insufficienza renale (uremia: n=7; emodialisi: n=7; e dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n=5). Nei soggetti uremici con una clearance della creatinina media di 13 ml/min × 1,73 m2, l’esposizione, basata sull’AUC, era leggermente ridotta rispetto ai parametri della popolazione normale. Questo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo di emodialisi o emodialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica di itraconazolo (Tmax, Cmax, e AUC0-8h). La concentrazione plasmatica versus i profili temporali ha mostrato ampie variazioni intersoggetto in tutti e tre i gruppi. Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, l’emivita terminale media di itraconazolo nei pazienti con lieve (definita in questo studio come CrCl 50-79 ml/min), moderata (definita in questo studio come CrCl 20-49 ml/min) e grave insufficienza renale (definita in questo studio come CrCl <20 ml/min) erano simili a quelle dei soggetti sani (range delle medie 42-49 ore vs 48 ore rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale e nei soggetti sani). L’esposizione totale all’itraconazolo, sulla base dell’AUC, era diminuita nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave di circa il 30% e 40%, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale. La dialisi non ha effetti su emivita o clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica Sono disponibili limitati dati di farmacocinetica sull’uso di itraconazolo nella popolazione pediatrica. Sono stati condotti studi clinici di farmacocinetica in bambini ed adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni con itraconazolo capsule, soluzione orale o formulazione endovenosa. Le dosi individuali con le capsule e la soluzione orale variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/giorno, somministrate una volta al giorno o due volte al giorno. La formulazione endovenosa è stata somministrata come singola infusione da 2,5 mg/kg o come infusione da 2,5 mg/kg una o due volte al giorno. Per la stessa dose giornaliera, il dosaggio somministrato due volte al giorno rispetto alla somministrazione in singola dose giornaliera ha dato luogo a fluttuazioni delle concentrazioni che erano comparabili alla singola dose giornaliera negli adulti. Non è stata osservata alcuna dipendenza significativa legata all’età per l’AUC di itraconazolo e la clearance corporea totale, mentre è stata osservata una debole associazione tra età e volume di distribuzione di itraconazolo, Cmax e tasso di eliminazione terminale. La clearance apparente dell’itraconazolo e il volume di distribuzione sembrano essere collegati al peso corporeo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Itraconazolo Itraconazolo non è un carcinogeno primario nei ratti fino a 13/mg/kg/die (maschi) e 52 mg/kg/die (femmine) o nei topi fino a 80 mg/kg/die (1 volta l’MRHD in mg/m2 /die).

Dati non clinici su itraconazolo non hanno rivelato alcuna indicazione sulla tossicità genica, carcinogenicità primaria o problemi di fertilità. Ad alte dosi, pari a 40 e 80 mg/kg/giorno nei ratti (1 e 2 volte la MRHD in mg/m2 /die), sono stati osservati effetti sulla corteccia surrenale, il fegato e il sistema dei fagociti mononucleati, ma sembra che abbiano scarsa rilevanza nell’uso clinico proposto. In cani giovani si è osservata una minore densità ossea totale dopo una somministrazione cronica di itraconazolo (non è stata osservata alcuna tossicità fino a 20 mg/kg/die (2 volte la MRHD in mg/m2 /die) e nei ratti è stata osservata una diminuzione dell’attività del piatto osseo, un assottigliamento della compatta delle ossa larghe e un’incrementata fragilità ossea. Tossicologia riproduttiva E’stato riscontrato che itraconazolo causa un aumento dose-dipendente di tossicità materna, embriotossicità, e teratogenicità nei ratti da 40 mg/kg/die (1 volta la MRHD in mg/m2 /die) e nei topi da 80 mg/kg/die (1 volta la MRHD in mg/m2/die). Nei ratti, la teratogenicità consiste in difetti importanti della muscolatura scheletrica; nei topi nella comparsa di encefalocele e macroglossia. Non è stato riscontrato alcun effetto teratogenico nei conigli fino a una dose di 80 mg/kg/die (4 volte la MRHD in mg/m2 /die).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Una capsula contiene: Granuli zuccherini di supporto (composti da amido di mais, acqua purificata e saccarosio), ipromellosa, poloxamer 188. Costituenti della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), giallo chinolina (E 104), indigotina (E 132).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 30°C. Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in Al/Al da 8 capsule rigide confezionato in scatole di cartone litografato contenenti il foglio illustrativo

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. NUMERO DELL' AUTORIZZAZIONE ALL' IMMISSIONE IN COMMERCIO Itraconazolo Sandoz 100 mg

capsule rigide – 8 capsule AIC 035899018

9. Data della prima autorizzazione all’immissione in commercio

Aprile 2005

10. Data di revisione del testo