ITRAGERM

1. Denominazione del medicinale

Itragerm 50 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 50 mg di itraconazolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide. Dimensione 1 Blu opaco con i-50 stampato in nero sulla capsula

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Itragerm capsule rigide è indicato, se il trattamento topico non è efficace o non è adeguato, per il trattamento delle seguenti infezioni micotiche superficiali:  Dermatomicosi (per es. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus e tinea unguium)  Pityriasis versicolor. Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antimicotici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Itragerm 50 mg capsule rigide è per somministrazione orale e può essere preso a stomaco pieno o a digiuno. Quando utilizzato per il trattamento delle indicazioni sopra elencate, una capsula rigida di Itragerm 50 mg ha effetti terapeutici simili a una capsula rigida da 100 mg delle capsule rigide convenzionali di itraconazolo. La dose raccomandata di Itragerm è quindi la metà della dose raccomandata per le capsule rigide convenzionali di itraconazolo (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Gli schemi di trattamento con Itragerm 50 mg negli adulti per ogni indicazione sono i seguenti: Micosi superficiali (della cute, mucose, occhi) Indicazione Dosaggio di Itragerm 50 mg capsule rigide Durata del trattamento Pityriasis versicolor 2 capsule rigide una volta al giorno 7 giorni Tinea corporis, Tinea cruris 1 capsula rigida una volta al giorno oppure 2 capsule rigide una volta al giorno 2 settimane 7 giorn

Micosi superficiali (della cute, mucose, occhi) Indicazione Dosaggio di Itragerm 50 mg capsule rigide Durata del trattamento Dermatomicosi dei palmi delle mani e delle piante dei piedi (tinea manus, tinea pedis) 1 capsula rigida una volta al giorno oppure 2 capsule rigide due volte al giorno 4 settimane 7 giorni Dermatomicosi delle unghie (tinea unguium) Terapia continua con 2 capsule rigide una volta al giorno 12 settimane In alcuni pazienti immunosoppressi, ad es. con neutropenia, AIDS o dopo un trapianto d’organo, la biodisponibilità dell’itraconazolo può essere diminuita. Può essere necessaria l’assunzione di una dose doppia. Un’alternativa di regime di dosaggio per le dermatomicosi delle unghie (onicomicosi) è la terapia a cicli. La terapia a cicli consiste nella somministrazione di due capsule rigide due volte al giorno (100 mg due volte al giorno) per una settimana. Indicazione Dosaggio Osservazioni Onicomicosi – unghie delle mani 2 cicli di trattamento I cicli di trattamento sono separati da 3 settimane di non trattamento Onicomicosi – unghie dei piedi 3 cicli di trattamento La risposta clinica diventerà evidente con la crescita delle unghie, dopo l’interruzione del trattamento. Il trattamento a cicli è di 7 giorni, con 3 settimane di non trattamento tra cicli successivi. Sito di infezione da onicomicosi Settimana 1 Settimana 2 Settimana 3 Settimana 4 Settimana 5 Settimana 6 Settimana 7 Settimana 8 Settimana 9 Onicomicosi – solo unghie delle mani Ciclo 1 Senza trattamento con Itraconazolo Ciclo 2 Onicomicosi – unghie dei piedi con o senza coinvolgimento delle unghie delle mani Ciclo 1 Senza trattamento con Itraconazolo Ciclo 2 Senza trattamento con Itraconazolo Ciclo 3 Per le infezioni della cute, gli effetti ottimali clinici e micologici vengono raggiunti 1-4 settimane dopo la sospensione del trattamento e, per le infezioni delle unghie, 6-9 mesi dopo la sospensione del trattamento. Questo perché l’eliminazione dell’itraconazolo da cute, unghie e membrane mucose è più lenta che dal plasma. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Dati clinici sull’uso delle capsule rigide di itraconazolo in pazienti pediatrici sono limitati. L’uso delle capsule rigide di itraconazolo in pazienti pediatrici non è raccomandato a meno che si sia stabilito che i potenziali benefici superano i potenziali rischi. Vedere il paragrafo 4.4

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Se è necessario il trattamento di bambini di età inferiore a 6 anni, le capsule rigide non sono la forma appropriata di dosaggio, e devono essere considerate altre formulazioni orali di itraconazolo. Pazienti anziani I dati clinici sull’uso delle capsule rigide di itraconazolo in pazienti anziani sono limitati. Si raccomanda di usare le capsule rigide di itraconazolo in questi pazienti solo se si è stabilito che i potenziali benefici superano i potenziali rischi. In generale, si raccomanda, per un paziente anziano, che la selezione della dose tenga conto della maggiore frequenza della diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di una concomitante malattia o di altre terapie farmacologiche. Vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Danno renale Sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo orale in pazienti con danno renale. In alcuni pazienti con insufficienza renale l’esposizione all’itraconazolo può essere inferiore. Deve essere usata cautela quando itraconazolo è somministrato in questa popolazione di pazienti e si può prendere in considerazione un adeguamento della dose. Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo orale in pazienti con insufficienza epatica. Deve essere usata cautela quando itraconazolo è somministrato in questa popolazione di pazienti. (Vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche – Popolazioni Speciali, Compromissione epatica).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • La co-somministrazione di alcuni substrati metabolizzati dal CYP3A4 con itraconazolo è controindicata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, causata dalla co-somministrazione con itraconazolo, può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici, sia gli effetti avversi a tal punto che può verificarsi una situazione potenzialmente grave. Per esempio, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di alcuni di questi medicinali può portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e tachiaritmia ventricolare compreso il manifestarsi di torsioni di punta, un’aritmia potenzialmente fatale. Esempi specifici sono elencati nel paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Queste includono: Analgesici; Anestetici Alcaloidi dell’Ergot (per es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Antibatterici per uso sistemico; Anti-micobatteri; Antimicotici per uso sistemico Isavuconazolo Antielmintici; Antiprotozoar

Alofantrina Antistaminici per uso sistemico Astemizolo Mizolastina Terfenadina Agenti antineoplastici Irinotecan Agenti antitrombotici Dabigatran Ticagrelor Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Sistema cardiovascolare (Agenti attivi sul sistema renina-angiotensina; Antipertensivi; Agenti beta bloccanti; Bloccanti i canali del calcio; Terapia cardiaca; Diuretici) Aliskiren Dronedarone Nisoldipina Bepridil Eplerenone Quinidina Disopiramide Ivabradina Ranolazina Dofetilide Lercanidipina Sildenafil (ipertensione polmonare) Medicinali gastrointestinali, inclusi Antidiarroici, Agenti Anti-infiammatori intestinali/Antiinfettivi; Antiemetici e Antinausea; Medicinali per la costipazione; Medicinali per disturbi funzionali gastrointestinali Cisapride Domperidone Naloxegol Farmaci regolanti i lipidi Lovastatina Lomitapide Simvastatina Psicoanalettici; Psicolettici (es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici) Lurasidone Pimozide Sertindolo Midazolam (orale)

Quetiapina Triazolam Urologici Avanafil Darifenacin Solifenacina (in pazienti con compromissione renale grave o con compromissione epatica da moderata a grave) Dapoxetina Fesoterodina (in pazienti con compromissione renale o epatica da moderata a grave). Vardenafil (in pazienti con età superiore a 75 anni). Altri medicinali o altre sostanze Colchicina (in pazienti con compromissione renale o epatica) Eliglustat (in pazienti che sono metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6, metabolizzatori intermedi (IMs) del CYP2D6 o metabolizzatori estensivi (EMs) che stanno prendendo inibitori forti o moderati del CYP2D6). • Itraconazolo non deve essere somministrato a pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare, come insufficienza cardiaca congestizia in atto o nell’anamnesi, ad eccezione del trattamento di infezioni gravi o che mettono in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.4). • Itraconazolo non deve essere utilizzato durante la gravidanza per indicazioni che non mettono in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.6). Le donne in età fertile trattate con itraconazolo devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. La gravidanza deve essere evitata fino alla successiva mestruazione dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In accordo alle indicazioni riportate al paragrafo 4.1, una capsula rigida di Itragerm 50 mg ha un effetto terapeutico simile a una capsula rigida da 100 mg delle convenzionali capsule rigide contenenti itraconazolo. La dose raccomandata di Itragerm 50 mg è quindi la metà della dose raccomandata per le convenzionali capsule rigide di itraconazolo. Ipersensibilità crociata Non ci sono informazioni riguardanti l’ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antimicotici azolici. E’ necessaria cautela nella prescrizione di capsule rigide di itraconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli. Effetti cardiaci In uno studio condotto su volontari sani con itraconazolo e.v. è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati per le formulazioni orali. Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo ed è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia. Casi di insufficienza cardiaca sono stati riportati pi

6 frequentemente tra i report spontanei riferiti a capsule convenzionali di itraconazolo fra i pazienti che avevano assunto una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto ai pazienti che avevano assunto dosi giornaliere totali inferiori, ciò suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo. Itraconazolo non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio deve prendere in considerazione fattori come la gravità della condizione, la dose e la durata del trattamento (per esempio la dose giornaliera totale), ed i fattori di rischio individuali per l’insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio includono malattie cardiache, come malattie ischemiche e valvolari; importanti malattie polmonari, come la malattia cronica ostruttiva polmonare; e l’insufficienza renale e altri disturbi edematosi. Questi pazienti devono essere informati relativamente a segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, devono essere trattati con attenzione e devono essere monitorati durante il trattamento per quanto riguarda i segni e i sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia; se questi segni o sintomi dovessero comparire durante il trattamento, l’itraconazolo deve essere sospeso. I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell'itraconazolo. Inoltre, itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto, è necessario usare prudenza nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti (vedere paragrafo 4.5) a causa di un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia. Effetti epatici Con l’utilizzo di itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi ha coinvolto pazienti che avevano una patologia epatica pre-esistente, che erano stati trattati per infezioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri medicinali epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per una patologia epatica. Alcuni di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con itraconazolo deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica. Sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo orale in pazienti con compromissione epatica. Deve essere usata cautela quando il medicinale è somministrato in questa popolazione di pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente la funzione epatica nei pazienti con compromissione epatica che assumono itraconazolo. Quando si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4, si raccomanda di considerare il prolungamento dell’emivita di eliminazione dell’itraconazolo osservato negli studi clinici con singola somministrazione orale di capsule di itraconazolo in pazienti cirrotici. Nei pazienti con livelli elevati o anormali di enzimi epatici o patologia epatica attiva o che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con Itrager

7 fortemente sconsigliato a meno che ci sia una situazione grave o che mette in pericolo di vita dove il beneficio atteso supera il rischio. Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica in pazienti con pre-esistenti anormalità della funzione epatica o in quelli che hanno manifestato tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2). Ridotta acidità gastrica Studi di dissoluzione in vitro hanno dimostrato che non è richiesto l’ambiente acido per la dissoluzione dell’itraconazolo da Itragerm 50 mg e che tale dissoluzione è minimale fino a quando il pH è 6 o superiore. La co-somministrazione di inibitori della pompa protonica può aumentare l’esposizione sistemica all’itraconazolo (vedere paragrafo 4.5). L'aumento è modesto rispetto alla variabilità nell'esposizione riportata per i prodotti contenenti itraconazolo convenzionale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica I dati clinici sull’uso di itraconazolo nei pazienti pediatrici sono limitati. L’itraconazolo non deve essere usati nei pazienti pediatrici a meno che il beneficio potenziale superi i rischi potenziali. Uso nei pazienti anziani I dati clinici sull’uso delle capsule rigide di itraconazolo nei pazienti anziani sono limitati. Si raccomanda di usare le capsule rigide di itraconazolo in questi pazienti solo se si è stabilito che il potenziale beneficio supera i potenziali rischi. In generale, si raccomanda di prendere in considerazione la selezione della dose per un paziente anziano, che rifletta la maggiore frequenza della diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di una concomitante malattia o di altre terapie farmacologiche. Danno renale Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale. In alcuni pazienti con insufficienza renale l’esposizione all’itraconazolo può essere inferiore. Deve essere usata cautela quando il medicinale è somministrato in questa popolazione di pazienti e può essere considerato un aggiustamento posologico. Perdita dell’udito E’ stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti trattati con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina, che è controindicata (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento, ma in alcuni pazienti può persistere. Pazienti immunocompromessi In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia, AIDS o pazienti sottoposti a trapianto d’organo), la biodisponibilità orale di itraconazolo può risultare diminuita. Pazienti con micosi sistemiche ad immediato pericolo di vit

A causa delle sue proprietà farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2), l’itraconazolo non è raccomandato per iniziare una terapia in pazienti con infezioni micotiche sistemiche ad immediato pericolo di vita. Pazienti con AIDS In pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione micotica e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante deve valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento. Neuropatia Se si sviluppa una neuropatia che può essere attribuibile all’itraconazolo, il trattamento deve essere interrotto. Potenziali interazioni La somministrazione concomitante di specifici medicinali con itraconazolo può determinare delle modifiche nell’efficacia dell’itraconazolo e/o del medicinale co-somministrato, effetti potenzialmente letali e/o morte improvvisa. L'itraconazolo non deve essere iniziato fino a 2 settimane dopo la fine del trattamento con induttori del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital e fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi dedicati di interazione medicinale-medicinale per quantificare l’impatto di agenti procinetici o di medicinali che rallentano lo svuotamento gastrico sulle proprietà di assorbimento di Itragerm. Se lo specialista ha motivo di sospettare un assorbimento scarso o modificato, un monitoraggio terapeutico del medicinale può servire a verificare l’assorbimento e ottimizzare l’efficacia clinica. L’itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Altre sostanze che condividono questo schema metabolico o modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica dell’itraconazolo. Allo stesso modo, l’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questo schema metabolico. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina-P. Quando si usa in concomitanza un medicinale, si raccomanda di consultare il relativo foglio illustrativo per informazioni sulla via metabolica e sulla possibile necessità di adeguare il dosaggio. Medicinali che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo La co-somministrazione di itraconazolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 può diminuire la biodisponibilità dell’itraconazolo e dell’idrossi-itraconazolo a tal punto che l’efficacia può essere ampiamente ridotta. Esempi includono: Antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), rifampicina. Anticonvulsivanti: carbamazepina, (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), fenobarbital, fenitoina. Antivirali: efavirenz, nevirapina. Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)

Pertanto, la somministrazione di potenti induttori enzimatici del CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandata. Si raccomanda di evitare l’uso di questi medicinali a partire da 2 settimane prima e per tutta la durata del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino il rischio di una potenziale riduzione dell’efficacia dell’itraconazolo. In caso di cosomministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e di aumentare la dose di itraconazolo come ritenuto necessario. Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità dell’itraconazolo. Esempi includono: Antibatterici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina. Antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), ritonavir (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo). Si raccomanda di agire con cautela quando questi medicinali sono co-somministrati con itraconazolo capsule rigide. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che prendono itraconazolo in concomitanza a potenti inibitori di CYP3A4 per segni o sintomi di aumento o prolungamenti degli effetti farmacologici di itraconazolo e, se necessario, diminuire la dose di itraconazolo. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica di itraconazolo La co-somministrazione di Itragerm con inibitori della pompa protonica può aumentare l'esposizione sistemica all'itraconazolo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo Itraconazolo e il suo maggior metabolita, idrossi-itraconazolo, possono inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da CYP3A4 e possono inibire il trasporto dei medicinali mediante la glicoproteina-P, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e/o dei loro metaboliti attivi quando somministrati con itraconazolo. Queste concentrazioni plasmatiche elevate possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi di questi medicinali. I medicinali metabolizzati da CYP3A4 che prolungano l’intervallo QT possono essere controindicati con itraconazolo in quanto l’associazione può portare a tachiaritmie ventricolari, compresi casi di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale. Una volta terminato il trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino ad una concentrazione quasi non rilevabile entro 7-14 giorni, in base alla dose e alla durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o in soggetti che ricevono inibitori del CYP3A4, la diminuzione della concentrazione plasmatica può essere più graduale. Questo è particolarmente importante quando viene iniziata una terapia con medicinali il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo. I medicinali che interagiscono sono classificati come segue:  “Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo e per le due settimane successive l’interruzione del trattamento con itraconazolo.  “Non raccomandato”: si raccomanda di evitare l’uso del medicinale durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli eventi avversi. Se non si può evitare l

10 co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.  “Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è cosomministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti sui segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, di ridurne la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica. Tabella 1: Esempi di medicinali che interagiscono. I medicinali elencati in questa tabella si basano su casi clinici o studi di interazione farmacologica con itraconazolo o potenziali interazioni basate sul meccanismo di interazione. Medicinali (Per via orale [PO] dose singola salvo diversa indicazione) all'interno della classe Attesi/Potenziali effetti sui livelli di itraconazolo (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) Commento clinico (per informazioni aggiuntive vedere sopra e anche i paragrafi 4.3 e 4.4) Antibatterici per uso sistemico; Antimicobatteri Isoniazide Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l’isoniazide diminuisca le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Rifampicina PO 600 mg OD Itraconazolo ↓ Non raccomandato Rifabutina PO 300 mg OD Itraconazolo ↓ Non raccomandato Ciprofloxacina PO 500 mg BID Itraconazolo ↑ Usare con cautela Eritromicina 1 g Itraconazolo ↑ Usare con cautela Claritromicina PO 500 mg BID Itraconazolo ↑ Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina, Fenobarbital Sebbene non siano stati studiati direttamente, è probabile che questi medicinali Non raccomandat

11 diminuiscano le concentrazioni di itraconazolo. Fenitoina PO 300 mg OD Itraconazolo ↓ Idrossiitraconazolo↓ Non raccomandato Agenti antineoplastici Idelalisib Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che idelalisib aumenti le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Sebbene non siano stati studiati direttamente, ci si attende che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. Controindicato Efavirenz 600 mg Itraconazolo ↓ Idrossiitraconazolo ↓ Non raccomandato Nevirapina PO 200 mg OD Itraconazolo ↓ Non raccomandato Cobicistat, Darunavir (potenziato), Elvitegravir (potenziato da ritonavir), Fosamprenavir (potenziato da ritonavir), Ritonavir, Saquinavir (potenziato da ritonavir) Sebbene non siano stati studiati direttamente, ci si attende che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Indinavir PO 800 mg TID Concentrazione di Itraconazolo ↑ Usare con cautela Bloccanti i canali del calcio Diltiazem Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che diltiazem aumenti le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Sistema respiratorio: Altri medicinali per il sistema respiratorio Lumacaftor/Ivacaftor PO 200/250 mg BID Concentrazione di Itraconazolo ↓ Non raccomandato Medicinali gastrointestinal

Inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo). Concentrazione di Itraconazolo ↑ Usare con cautela Altri Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Sebbene non sia stata studiata direttamente, è probabile che l’Erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Tabella 2: Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere influenzata dall'itraconazolo, presentati per classe farmacologica. I medicinali elencati in questa tabella si basano su casi clinici o studi di interazione farmacologica con itraconazolo convenzionale o potenziali interazioni basate sul meccanismo di interazione. Medicinali (PO dose singola salvo diversa indicazione) all'interno della classe Attesi/Potenziali effetti sui livelli del medicinale (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) Commento clinico (per informazioni aggiuntive vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.4) Analgesici; Anestetici Alcaloidi dell’Ergot (es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Eletriptan, Fentanile Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Alfentanil, Buprenorfina (e.v. e sublinguale), Cannabinoidi, Metadone, Sufentanil Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Ossicodone PO 10 mg, Ossicodone PO: ↑ Usare con cautela Ossicodone EV 0,1 mg/kg Ossicodone EV: ↑ Usare con cautel

Antibatterici per uso sistemico; Antimicobatteri; Antimicotici per uso sistemico Isavuconazolo Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di isavuconazolo. Controindicato Bedaquilina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di bedaquilina. Non raccomandato Rifabutina PO 300 mg OD Concentrazione di Rifabutina ↑ (misura sconosciuta) Non raccomandato Claritromicina PO 500 mg BID Concentrazione di Claritromicina ↑ Usare con cautela Delamanid Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di delamanid. Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di carbamazepina. Non raccomandato Medicinali Anti-infiammatori e Antireumatici Meloxicam 15 mg Meloxicam ↓ Usare con cautela Antielmintici; Antiprotozoari Alofantrina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di Alofantrina. Controindicat

Artemetere-lumefantrina, Praziquantel Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Chinino 300 mg Chinino Cmax ↔, AUC ↑ Usare con cautela Antistaminici per uso sistemico Astemizolo, Mizolastina, Terfenadina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Ebastina 20 mg Ebastina ↑ Carabastina Cmax ↔, AUC ↑ Non raccomandato Bilastina, Rupatidina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Agenti antineoplastici Irinotecan Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di irinotecan e dei suoi metaboliti attivi. Controindicato Venetoclax Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l’itraconazolo aumenti le concentrazioni di venetoclax. Controindicato nei pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica durante la fase di inizio e titolazione di venetoclax. In altri casi, non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. Fare riferimento all’RCP di venetoclax.

Axitinib, Bosutinib, Cabazitaxel, Cabozantinib, Ceritinib, Crizotinib, Dabrafenib, Dasatinib, Docetaxel, Everolimus, Glasdegib, Ibrutinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Regorafenib, Sunitinib, Temsirolimus, Trabectedina, Trastuzumab emtansina, Alcaloidi della Vinca (es. vinflunina, vinorelbina) Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali eccetto per cabazitaxel e regorafenib. Non è stato osservato nessun cambiamento statisticamente significativo nell'esposizione a cabazitaxel, ma è stata osservata un'elevata variabilità nei risultati. Si prevede che l'AUC di regorafenib diminuisca (in base alla stima della frazione attiva). Non raccomandato Cobimetinib 10 mg, Cobimetinib ↑ Non raccomandato Entrectinib Entrectinib ↑ Non raccomandato Olaparib 100 mg Olaparib↑ Non raccomandato Talazoparib Talazoparib ↑ Non raccomandato Alitretinoina (orale), Bortezomib, Brentuximab vedotina, Erlotinib, Idelalisib, Imatinib, Nintedanib, Panobinostat, Ponatinib, Ruxolitinib, Sonidegib, Tretinoina (orale) Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Busulfan 1 mg/kg Q6h Busulfan ↑, Usare con cautela Gefitinib 250 mg Gefitinib ↑ Usare con cautela Pemigatinib Cmax ↑, AUC ↑ Agenti antitrombotici Dabigatran, Ticagrelor Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicat

Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Vorapaxar Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Cilostazolo, Cumarinici (es. warfarin) Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Itraconazolo può aumentare le concentrazioni di paritaprevir. Controindicato Elbasvir/Grazoprevir, Tenofovir alefenamide fumarato (TAF), Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Cobicistat, Elvitegravir (potenziato da ritonavir), Glecaprevir/Pibrentasvir, Maraviroc, Ritonavir, Saquinavir Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Indinavir PO 800 mg TID Indinavir Cmax↔, AUC ↑ Usare con cautela Sistema cardiovascolare (Agenti attivi sul sistema renina-angiotensina; Antiipertensivi; Agenti beta bloccanti; Bloccanti i canali del calcio; Terapia cardiaca; Diuretici) Bepridil, Disopiramide, Dofetilide, Dronedarone, Eplerenone, Finerenone, Ivabradina, Lercanidipina, Nisoldipina, Ranolazina, Sildenafil (ipertensione polmonare) Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Aliskiren 150 mg, Aliskiren ↑ Controindicato Chinidina 100 mg Chinidina ↑ Controindicato Felodipina 5 mg Felodipina ↑ Non raccomandat

Riociguat, Tadalafil (ipertensione polmonare) Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Bosentan, Diltiazem, Guanafacina, Altre diidropiridine (es. amlodipina, isradipina, nefidipina, nimodipina), Verapamil Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di Usare con cautela bosentan. Digossina 0,5 mg Digossina ↑ Usare con cautela Nadololo 30 mg Nadololo ↑ Usare con cautela Corticosteroidi per uso sistemico; Medicinali per malattie ostruttive delle vie aeree Ciclesonide, Salmeterolo Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di salmeterolo e del metabolita attivo della ciclesonide. Non raccomandato Budesonide INH 1 mg SD Budesonide INH ↑ Concentrazione di Budesonide (altre formulazioni) ↑ Usare con cautela Desametasone EV 5 mg Desametasone PO 4,5 mg Desametasone EV: Cmax ↔, AUC ↑ Desametasone PO: Cmax ↑ Usare con cautela Fluticasone INH 1 mg BID FluticasoneINH Concentrazione ↑ Usare con cautela Metilprednisolone 16 mg Metilprednisolone ↑ Metilprednisolone EV ↑ Usare con cautel

Fluticasone nasale Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni del fluticasone somministrato per via nasale. Usare con cautela Medicinali usati nel diabete Repaglinide 0,25 mg Repaglinide ↑ Usare con cautela Saxagliptina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di saxagliptina. Usare con cautela Medicinali gastrointestinali, inclusi Antidiarroici, Agenti Antiinfiammatori/ Antiinfettivi intestinali; Antiemetici e Antinausea; Medicinali per la costipazione; Medicinali per disturbi funzionali gastrointestinali Cisapride, Naloxegol Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Domperidone 20 mg Domperidone ↑ Controindicato Aprepitant, Loperamide, Netupitant Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di aprepitant. Usare con cautela Immunosoppressori Sirolimus (rapamicina) Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di sirolimus. Non raccomandato Ciclosporina, Tacrolimus Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di Usare con cautel

19 ciclosporina. Tacrolimus EV 0,03 mg/kg OD Tacrolimus EV concentrazione ↑ Usare con cautela Farmaci regolanti i lipidi Lomitapide Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di lomitapide. Controindicato Lovastatina 40 mg Lovastatina↑ Lovastatina acido ↑ Controindicato Simvastatina 40 mg Simvastatina acido ↑ Controindicato Atorvastatina Atorvastatina acido: Cmax ↔ AUC ↑ Non raccomandato Psicoanalettici; Psicolettici (es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici) Lurasidone, Pimozide, Quetiapina, Sertindolo Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Midazolam (orale) 7,5 mg Midazolam (orale) ↑ Controindicato Triazolam 0,25 mg Triazolam ↑ Controindicato Alprazolam 0,8 mg Alprazolam Cmax ↔, AUC ↑ Usare con cautela Aripiprazolo 3 mg Aripiprazolo ↑ Usare con cautela Brotizolam 0,5 mg Brotizolam Cmax↔, AUC ↑ Usare con cautel

Buspirone 10 mg Buspirone ↑ Usare con cautela Midazolam (e.v.) 7,5 mg Midazolam (e.v.) ↑; Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di midazolam a seguito di somministrazione per mucosa orale. Usare con cautela Risperidone 2-8 mg/giorno Risperidone e metabolita attivo concentrazione ↑ Usare con cautela Zopiclone 7,5 mg Zopiclone ↑ Usare con cautela Cariprazina, Galantamina, Aloperidolo, Reboxetina, Venlafaxina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Sistema respiratorio: Altri medicinali per il sistema respiratorio Lumacaftor/Ivacaftor PO 200/250 mg BID Ivacaftor ↑ Lumacaftor ↔ Non raccomandato Ivacaftor Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di Usare con cautela ivacaftor. Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale; Altri ginecologici Cabergolina, Dienogest, Ulipristal Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Urologic

Avanafil, Dapoxetina, Darifenacina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Fesoterodina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni del metabolita attivo 5idrossimetiltolterodina. Compromissione renale o epatica moderata o grave: Controindicato Compromissione renale o epatica moderata: L’uso concomitante deve essere evitato Compromissione renale o epatica normale: Usare con cautela con una dose massima di fesoterodina di 4 mg. Solifenacina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di solifenacina. Compromissione renale grave: Controindicato Compromissione epatica moderata o grave: Controindicato Usare con cautela in tutti gli altri pazienti con una dose massima di solifenacina di 5 mg. Vardenafil Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di vardenafil. Controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni; negli altri casi non raccomandato. Alfuzosina, Silodosina, Tadalafil (disfunzione erettile e iperplasia prostatica benigna), Tamsulosina, Tolterodina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandat

Dutasteride, Imidafenacina, Sildenafil (disfunzione erettile) Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Ossibutinina 5 mg Ossibutinina ↑ N-desetilossibutinina ↔, A seguito di somministrazione transdermica: Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di ossibutinina a seguito di somministrazione transdermica. Usare con cautela Altri medicinali e altre sostanze Colchicina Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di colchicina Controindicato in pazienti con compromissione renale o epatica. Non raccomandato negli altri pazienti. Eliglustat Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di eliglustat. Controindicato nei metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6. Controindicato nei metabolizzatori intermedi (IMs) o nei metabolizzatori intensivi (EMs) del CYP2D6 che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6. Usare con cautela nei metabolizzatori intermedi (IMs) o nei metabolizzatori intensivi (EMs) del CYP2D6. Nei metabolizzator

23 intensivi (EMs) del CYP2D6 compromissione epatica moderata, deve essere considerata una dose di eliglustat di 84 mg/giorno. Cinacalcet Sebbene non sia stato studiato direttamente, è probabile che l'itraconazolo aumenti le concentrazioni di Usare con cautela cinacalcet.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non ci sono evidenze di una influenza primaria sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Sono disponibili limitate informazioni sull’uso di itraconazolo durante la gravidanza. Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di anomalie congenite. Questi casi comprendono malformazioni scheletriche, del tratto genito-urinario, dell’apparato cardiovascolare, degli occhi ed anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata però definita una relazione causale con itraconazolo. Tuttavia, dati epidemiologici sull’esposizione a itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti si era sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti. In studi sugli animali itraconazolo ha dimostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Le capsule rigide di itraconazolo non devono essere utilizzate in gravidanza ad eccezione dei casi che mettono in pericolo la vita, in cui il beneficio potenziale per la madre supera il rischi

24 potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3). A causa del metabolismo dell'itraconazolo, la gravidanza deve essere evitata fino alle mestruazioni successive alla fine del trattamento. Donne in età fertile L’itraconazolo non è consigliato in donne in età fertile che non usino un metodo contraccettivo. Una contraccezione efficace deve essere utilizzata fino al periodo mestruale successivo al termine della terapia con itraconazolo. Allattamento Solo una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dall’uso di itraconazolo, tenendo in considerazione i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la donna.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino, in alcune circostanze, reazioni avverse come ad esempio capogiri, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Capsule di Itraconazolo convenzionale Le reazioni avverse riportate più frequentemente sulla base di studi clinici e/o report spontanei a seguito del trattamento con capsule di itraconazolo convenzionale erano: cefalea, dolore addominale e nausea. Le reazioni avverse più gravi erano: reazione allergica grave, insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (compresi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e gravi reazioni cutanee. Fare riferimento al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego per informazioni aggiuntive su altri effetti gravi. Le reazioni avverse sono elencate nella tabella seguente. Le reazioni avverse derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con capsule convenzionali di itraconazolo che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi e da segnalazioni spontanee. La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi. Nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); Comune (1/100, <1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000). Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Non comune Sinusite, infezione del tratto respiratorio superiore, rinite Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopeni

Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità * Raro Malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Ipertrigliceridemia Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Raro Tremore, Parestesia, ipoestesia, disgeusia Patologie dell'occhio Raro Disturbi visivi (inclusi diplopia ed annebbiamento della vista) Patologie dell'orecchio e del labirinto Raro Perdita dell’udito transitoria o permanente*, tinnito Patologie cardiache Raro Insufficienza cardiaca congestizia* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Dispnea Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, nausea Non comune Diarrea, vomito, costipazione, dispepsia, flatulenza Raro Pancreatite Patologie epatobiliari Non comune Anormale funzionalità epatica Raro Grave epatotossicità (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale)*, iperbilirubinemia Reazioni avverse Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Orticaria, eruzione cutanea, prurito Raro Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità Patologie renali e urinarie Raro Pollachiuri

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disordini mestruali Raro Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Edema Esami diagnostici Raro Aumento della creatininfosfochinasi ematica * vedere paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica Informazioni da studi sulle capsule convenzionali di itraconazolo in pazienti pediatrici, mostrano che, in generale, la natura delle reazioni avverse in pazienti pediatrici è simile a quella osservata nei soggetti adulti, ma l’incidenza è superiore nei pazienti pediatrici. Itragerm capsule rigide In uno studio di 12 settimane sulla sicurezza e l’efficacia condotto con le capsule rigide di Itragerm, non sono state evidenziate differenze significative tra i gruppi trattati con Itragerm o con itraconazolo convenzionale in merito a tipo, frequenza o gravità delle reazioni avverse riportate o osservate durante lo studio. Il profilo di sicurezza delle capsule rigide di Itragerm è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto delle capsule convenzionali di itraconazolo. Nessuna reazione avversa significativa nuova o inattesa attribuibile a Itragerm è stata osservata in questo studio. Soluzioni endovenose e orali di itraconazolo Viene riportato di seguito un elenco di reazioni avverse associate ad itraconazolo che sono state riportate negli studi clinici con soluzioni endovenose e orali di itraconazolo, con esclusione del termine “Infiammazione al sito di iniezione”, che è specifico per la via di somministrazione iniettiva. Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia. Disturbi psichiatrici: stato confusionale. Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza, tremore. Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia. Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia, tosse. Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali. Patologie epatobiliari: insufficienza epatica*, epatiti, ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia. Patologie renali e urinarie: danno renale, incontinenza urinaria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, dolore toracico, piressia, dolore, affaticamento, brividi.

Esami diagnostici: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, analisi delle urine anormali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi In generale, le reazioni avverse riportate dopo un sovradosaggio sono coerenti con quelle notificate durante l'uso di itraconazolo (vedere paragrafo 4.8). Gestione In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati in modo sintomatico con misure di supporto. Entro la prima ora dopo l’ingestione può essere effettuata una lavanda gastrica. Se considerato adeguato, si può somministrare carbone attivo. Non è disponibile un antidoto specifico. Itraconazolo non può essere rimosso tramite emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici. Codice ATC: J02AC02 Meccanismo d’azione Itraconazolo inibisce la 14α-demetilasi fungina, portando alla deplezione dell’ergosterolo e alla interruzione della sintesi della membrana da parte dei funghi. Effetti farmacocinetici / farmacodinamici Il più importante parametro per l’itraconazolo è il rapporto AUC/ MIC. Questo parametro PK-PD dimostra che Itragerm 50 mg raggiunge il rapporto AUC/MIC, che deve essere superiore a 25 per una efficacia ottimale, sia a digiuno che a stomaco pieno, per gli organismi pertinenti per le micosi indicate (vedere paragrafo 4.1). Meccanismo(i) di resistenza La resistenza dei funghi agli azoli sembra svilupparsi lentamente ed è spesso il risultato di varie mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono i seguenti: • Iper-espressione del gene ERG11, che codifica per l’enzima 14-alfa-demetilasi (l’enzima target) • Mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dell’affinità della 14-alfa-demetilasi nei confronti dell’itraconazol

28 • Iper-espressione dei trasportatori di membrana, che porta ad un aumento dell’efflusso di itraconazolo dalle cellule fungine (ovvero rimozione di itraconazolo dal suo target) • Resistenza crociata. Per Candida spp è stata osservata resistenza crociata tra diversi medicinali appartenenti alla classe degli azoli anche se la resistenza ad un azolo non comporta necessariamente che vi sia resistenza anche agli altri azoli. Breakpoints I breakpoints per itraconazolo sono quelli dell’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) versione 10.0 (04-02-2020). MIC breakpoint (mg/l) ≤S (Sensibile) >R (Resistente) Aspergillus flavus 1 1 Aspergillus terreus 1 1 Candida albicans 0,06 0,06 Candida tropicalis 0,125 0,125 Candida parapsilosis 0,125 0,125 Sensibilità microbiologica La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate e sono auspicate informazioni locali sulla resistenza, in modo particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto. La sensibilità di funghi in vitro all'itraconazolo dipende dalla dimensione dell’inoculo, dalla temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi, e dal mezzo di coltura utilizzato. Per questi motivi, la concentrazione minima inibente dell'itraconazolo può variare ampiamente. Nella tabelle sotto, la sensibilità si basa su MIC90 <1 mg itraconazolo/l. Non c’è correlazione fra sensibilità in vitro ed efficacia clinica. Specie comunemente sensibili Aspergillus spp.1 Candida albicans Candida parapsilosis Candida tropicalis Epidermophyton floccosum Malassezia (una volta conosciuta come Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Trichophyton spp. Trichosporon spp. Specie per cui una resistenza acquisita può essere un problema Candida glabrata2 Candida krusei Organismi intrinsecamente resistenti Fusarium spp. Scopulariopsis spp.

29 1 Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti a itraconazolo. 2 Sensibilità intermedia naturale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Proprietà chimico-fisiche generali La dissoluzione e la solubilità del principio attivo sono il fattore limitante per l’assorbimento orale dell’itraconazolo. Studi di dissoluzione in vitro hanno dimostrato che l’ambiente acido non è richiesto per la dissoluzione dell’itraconazolo da Itragerm 50 mg e che la dissoluzione è minima fino a quando il pH è 6 o superiore. Caratteristiche farmacocinetiche generali Le farmacocinetiche dell’itraconazolo sono state studiate in soggetti sani dopo dosi singole e ripetute. Assorbimento L’itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. I picchi delle concentrazioni plasmatiche del principio attivo immodificato vengono raggiunti entro 2 - 6 ore dopo l’assunzione di una dose orale. In uno studio clinico che confrontava singole dosi di Itragerm 50 mg capsule rigide e capsule rigide convenzionali da 100 mg di itraconazolo, entrambe assunte con un pasto completo, la biodisponibilità relativa osservata (Frel) della formulazione di itraconazolo di Itragerm 50 mg era 181%. In questo studio la Frel per la formulazione di itraconazolo di Itragerm 50 mg capsule rigide assunta nella condizione a digiuno rispetto alla condizione nutrita era 124%, mentre per la formulazione convenzionale, 100 mg capsule rigide, la Frel era 156%. In uno studio clinico replicato che confrontava due dosi singole di Itragerm 50 mg capsule rigide con due dosi singole di capsule rigide convenzionali da 100 mg di itraconazolo, entrambe assunte con un pasto completo, la variabilità intra-soggetto nell’esposizione totale era considerevolmente inferiore per la formulazione Itragerm 50 mg rispetto alla formulazione convenzionale di 100 mg di itraconazolo, con valori rispettivamente di 27,8% e 51,2% per AUC0-tlast e 22,2% e 47,4% per AUC0-inf. Non c’è stata sovrapposizione nei range di IC 90% ottenuti per le due formulazioni ad ogni misurazione delle AUC, pertanto la differenza nella variabilità intra-soggetto, nell’ordine del 50%, era statisticamente significativa al livello del 90%. È stato condotto uno studio di interazione utilizzando la stessa formulazione di itraconazolo di Itragerm somministrata a pazienti che assumevano omeprazolo in condizioni di stato stazionario. Nello studio l'AUC∞ media di itraconazolo è stata più alta del 22% e la Cmax media più alta del 31% quando Itragerm è stato co-somministrato con omeprazolo. La cosomministrazione di Itragerm con inibitori della pompa protonica può aumentare l'esposizione sistemica a itraconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Distribuzione La maggior parte dell’itraconazolo nel plasma è legato alle proteine (99,8%), in maniera particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha una marcata affinità anche per i lipidi. Solo lo 0,2% dell’itraconazolo è presente nel plasma in forma libera.

L’itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente corporeo (> 700 l), da cui se ne deduce l’ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma. I rapporti cervello/plasma erano di circa 1, con misurazione condotte su cani beagle. L’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma. Biotrasformazione L’itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Uno dei metaboliti principali è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività antifungina paragonabile a quella dell’itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche di idrossiitraconazolo sono circa il doppio di quelle dell’itraconazolo. Come dimostrato da studi in vitro, il CYP3A4 è il principale enzima coinvolto nel metabolismo dell’itraconazolo. Eliminazione L’itraconazolo è escreto principalmente come metabolita inattivo per circa il 35% nelle urine entro una settimana e per circa il 54% nelle feci. L’escrezione renale del principio attivo immodificato è meno dello 0,03% della dose, mentre l’escrezione nelle feci varia fra il 3 e il 18% della dose. La clearance dell’itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa del metabolismo epatico saturabile. Linearità/Non linearità Come conseguenza della farmacocinetica non lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma durante la somministrazione di dosi ripetute. Le concentrazioni allo stato stazionario sono generalmente raggiunte entro circa 15 giorni, con valori di Cmax e dell'AUC 4-7 volte superiori a quelli osservati dopo una singola dose. L’emivita media di eliminazione dell’itraconazolo è di circa 40 ore dopo somministrazioni ripetute. Popolazioni speciali Insufficienza epatica: sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo per via orale nei pazienti con compromissione epatica. Si deve agire con cautela quando il farmaco viene somministrato a questa popolazione di pazienti. Insufficienza renale: sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo per via orale nei pazienti con compromissione renale. Si deve agire con cautela quando il farmaco viene somministrato a questa popolazione di pazienti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici sull’itraconazolo non hanno rivelato alcuna indicazione di genotossicità, carcinogenicità primaria o compromissione della fertilità. A dosi elevate, gli effetti sono stati osservati nella corteccia surrenale, nel fegato e nel sistema dei fagociti mononucleati, ma sembrano avere una bassa rilevanza per l'uso clinico proposto. È stato rilevato che l’itraconazolo a dosi elevate causa un aumento dose-correlato di tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità in ratti e topi. Una bassa densità minerale ossea globale è stata osservata nei cani giovani dopo somministrazione cronica di itraconazolo e, nei ratti, sono state osservate una ridotta attività della lamina ossea, un assottigliamento della zona compatta delle ossa di grandi dimensioni e un aumento della fragilità ossea.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: ipromellosa ftalato, amido di sodio glicolato (tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato. Costituenti della capsula rigida: gelatina, blu brillante FCF (E133) e titanio diossido (E171). Inchiostro di stampa: nero (SW-9008), costituito da gommalacca, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172) e acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Flaconi HDPE: 3 anni. Confezioni in blister di alluminio temperato morbido (oPA/Al/PVC): 3 anni. Confezioni in blister Triplex (PVC/PE/ PVdC): 2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconi HDPE Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità. Blister di alluminio temperato morbido Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità. Blister Triplex Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di alluminio temperato morbido e blister Triplex Confezioni: 4, 6, 7, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 60. Flacone HDPE con tappo in polipropilene bianco a prova di bambino e sigillo termo-saldato Confezioni: 15, 30, 60, 90. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ISDIN S.r.l. Via Statuto, 4 20121 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044757019 - "50 mg capsule rigide" 4 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757021 - "50 mg capsule rigide" 6 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757033 - "50 mg capsule rigide" 7 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757045 - "50 mg capsule rigide" 8 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757058 - "50 mg capsule rigide" 14 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757060 - "50 mg capsule rigide" 15 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757072 - "50 mg capsule rigide" 18 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757084 - "50 mg capsule rigide" 28 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757096 - "50 mg capsule rigide" 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757108 - "50 mg capsule rigide" 60 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757110 - "50 mg capsule rigide" 4 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757122 - "50 mg capsule rigide" 6 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757134 - "50 mg capsule rigide" 7 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757146 - "50 mg capsule rigide" 8 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757159 - "50 mg capsule rigide" 14 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757161 - "50 mg capsule rigide" 15 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757173 - "50 mg capsule rigide" 18 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757185 - "50 mg capsule rigide" 28 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757197 - "50 mg capsule rigide" 30 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757209 - "50 mg capsule rigide" 60 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757211 - "50 mg capsule rigide" 15 capsule in flacone HDPE 044757223 - "50 mg capsule rigide" 30 capsule in flacone HDPE 044757235 - "50 mg capsule rigide" 60 capsule in flacone HDPE 044757247 - "50 mg capsule rigide" 90 capsule in flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

26 ottobre 2018

10. Data di revisione del testo