TRIASPORIN

1. Denominazione del medicinale

TRIASPORIN 100 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene: principio attivo: itraconazolo 100 mg. Eccipienti con effetti noti: saccarosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

TRIASPORIN è indicato per le seguenti infezioni micotiche: Micosi superficiali: candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina. Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti. Micosi sistemiche: aspergillosi e candidosi, criptococcosi (compresa la meningite criptococcica), istoplasmosi, sporotricosi (compresa la sporotricosi linfocutanea e cutanea), paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche. In pazienti immunocompromessi con criptococcosi e in tutti i pazienti con criptococcosi del sistema nervoso centrale, TRIASPORIN è indicato solo quando il trattamento di prima linea è considerato inappropriato o si è dimostrato inefficace. Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antimicotici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Terapia delle infezioni micotiche superficiali INDICAZIONE DOSE RACCOMANDATA DURATA Pityriasis versicolor 200 mg 1 volta al giorno 7 giorni Dermatomicosi 200 mg 1 volta al giorno 7 giorni Il trattamento delle aree particolarmente cheratinizzate, come nelle forme plantari di tinea pedis e palmari di tinea manus, richiede una posologia di 200 mg 2 volte al giorno per 7 giorni. Onicomicosi 1 ciclo = 200 mg 2 volte al giorno per una settimana 2 cicli per le infezioni ungueali delle mani, 3 cicli per quelle dei piedi. Ogni ciclo dev

2 essere seguito da 3 settimane di non trattamento Candidosi vulvovaginale 200 mg 1 volta al giorno oppure 200 mg 2 volte al giorno 3 giorni 1 giorno Candidosi orale 100 mg 1 volta al giorno 15 giorni Nei pazienti immunodepressi la biodisponibilità orale del farmaco può risultare diminuita. In tali casi pertanto la dose può essere raddoppiata. Cheratite fungina 200 mg 1 volta al giorno 21 giorni Poiché l’eliminazione del farmaco dalla pelle è più lenta di quella plasmatica, gli effetti clinici e antimicotici ottimali sono raggiunti 2-4 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento. Nelle onicomicosi la risposta clinica si evidenzia con la ricrescita delle unghie, da 6 a 9 mesi dopo il termine dei trattamenti. Terapia delle infezioni micotiche sistemiche Gli schemi di trattamento raccomandati variano a seconda dell’infezione trattata. INDICAZIONE DOSE RACCOMANDATA DURATA MEDIA1 OSSERVAZIONI Aspergillosi Candidosi 200 mg 1 volta al giorno 100-200 mg 1 volta al giorno 2-5 mesi 3 settimane-7 mesi 200 mg 2 volte al giorno nel caso di infezioni invasive o disseminate Criptococcosi non meningea 200 mg 1 volta al giorno 2 mesi - 1 anno Meningite criptococcica 200 mg 2 volte al giorno 2 mesi - 1 anno Terapia di mantenimento: vedere paragrafo 4.4 Istoplasmosi Sporotricosi linfocutanea e cutanea Paracoccidioidomicosi Cromoblastomicosi (precedentemente Cromomicosi) Blastomicosi da 200 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno 100 mg o 200 mg 1 volta al giorno (per le lesioni localizzate) o 200 mg 2 volte al giorno (per le lesioni estese) 100 mg 1 volta al giorno 200 – 400 mg 1 volta al giorno da 100 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno 8 mesi da 3 a 6 mesi da 3 a 6 mesi 6 mesi 6 mesi 6 mesi 1 La durata del trattamento deve essere regolata in base alla risposta clinica.

Modo di somministrazione Uso orale. La capsula non deve essere aperta e deve essere deglutita intera. L’assunzione del medicinale a stomaco pieno garantisce un assorbimento ottimale del medicinale.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Cosomministrazione di substrati di CYP3A4, come ad esempio quelli di seguito elencati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5): Analgesici; Anestetici Alcaloidi dell’ergot (es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Antibatterici per Uso Sistemico, Antimicotici, Antimicotici per Uso Sistemico Isavuconazolo Antielmintici; Antiprotozoari Alofantrina Antistaminici per Uso Sistemico Astemizolo Mizolastina Terfenadina Agenti Antineoplastici Irinotecan Venetoclax (nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax) Agenti Antitrombotici Dabigatran Ticagrelor Antivirali per Uso Sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Sistema Cardiovascolare (Agenti sul Sistema Renina-Angiotensina, Antipertensivi, Agenti Beta Bloccanti, Bloccanti i Canali del Calcio, Terapia Cardiaca, Diuretici) Aliskiren Eplerenone Chinidina Bepridil Finerenone Ranolazina Disopiramide Ivabradina Sildenafil (ipertensione polmonare) Dofetilide Lercanidipina Dronedarone Nisoldipina Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori / antinfettivi intestinali; Antiemetici e antinausea; Farmaci per la costipazione; Farmaci per i disturbi gastrointestinali funzionali Cisapride Domperidone Naloxegolo Immunosoppressori Voclosporina Agenti che modificano i Lipidi Lovastatina Lomitapide Simvastatina Psicoanalettici, Psicolettici (es. Antipsicotici, ansiolitici ed ipnotici)

Lurasidone Pimozide Sertindolo Midazolam (orale) Quetiapina Triazolam Urologici Avanafil Darifenacina Solifenacina (in pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica da moderata a grave) Dapoxetina Fesoterodina (in pazienti con insufficienza renale o epatica moderata o grave). Vardenafil (in pazienti di età superiore ai 75 anni). Medicinali vari ed altre sostanze Colchicina (in pazienti con insufficienza renale o epatica) Eliglustat (in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 , metabolizzatori intermedi del CYP2D6 o metabolizzatori estensivi che assumono un inibitore del CYP2D6 forte o moderato). L’aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali, causata dalla co-somministrazione con itraconazolo, può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi al punto che potrebbero verificarsi situazioni potenzialmente gravi come prolungamento del QT, tachiaritmie ventricolari e torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). - Disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca congestizia, ad eccezione dei casi in cui vi è la necessità di trattare infezioni potenzialmente pericolose per la vita o altre gravi infezioni (vedere paragrafo 4.4). - Gravidanza, ad eccezione di condizioni che rappresentano pericolo di vita (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Ipersensibilità crociata Sono disponibili informazioni limitate sulla ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antimicotici azolici. È necessaria cautela nella prescrizione di TRIASPORIN capsule ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli. Effetti cardiaci In uno studio sul volontario sano con itraconazolo somministrato per via endovenosa è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l'evento si è risolto prima dell'infusione successiva. Il significato clinico di questo evento per la formulazione orale non è noto. Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo e TRIASPORIN è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.3). Casi di insufficienza cardiaca sono stati riportati più frequentemente fra i pazienti che avevano assunto una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto ai pazienti che avevano assunto dosi giornaliere totali inferiori; ciò suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo. Fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale ed altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento. Se questi segni o sintomi dovessero comparire durante il trattamento, TRIASPORIN deve essere sospeso. I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell'itraconazolo. Inoltre, itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto,

5 necessario usare prudenza nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti per un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.5). Effetti epatici Con l’utilizzo di TRIASPORIN si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi ha coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per patologie epatiche. Alcuni di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con TRIASPORIN deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, astenia, dolore addominale o urine scure; in tal caso, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica. I dati disponibili sull’uso orale di itraconazolo nei pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Si raccomanda cautela ed un attento monitoraggio quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione. In uno studio clinico in cui è stata somministrata una singola dose orale di itraconazolo capsule in pazienti cirrotici è stato osservato un prolungamento dell’emivita, si raccomanda di tenerne conto nel caso in cui si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2). Ridotta acidità gastrica L’assorbimento di TRIASPORIN è ridotto in caso di acloridria o di somministrazione concomitante di medicinali che riducono l’acidità gastrica (vedere paragrafi 4.5 e 5.2. In tal caso è preferibile somministrare TRIASPORIN con una bevanda acida (come una cola non dietetica). L’attività antimicotica deve essere monitorata e la dose di itraconazolo aumentata, se ritenuto necessario. Popolazione pediatrica I dati clinici sull’uso di TRIASPORIN nei pazienti pediatrici sono limitati (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). L’uso di TRIASPORIN non è raccomandato nei pazienti pediatrici a meno che il beneficio atteso superi il rischio potenziale. Anziani I dati clinici sull’uso di TRIASPORIN nei pazienti anziani sono limitati. TRIASPORIN deve essere usato nel caso in cui il beneficio atteso non superi il rischio potenziale. Si raccomanda di tenere in considerazione la maggiore frequenza di un’eventuale diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza concomitante di patologie o altre terapie farmacologiche. Insufficienza renale I dati disponibili sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza renale sono limitati. La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale; si raccomanda cautela nella somministrazione e di monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, di correggere il dosaggio. Perdita dell’udito È stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in alcuni pazienti trattati con itraconazolo; nella maggior parte dei casi è stata segnalata la somministrazione contemporanea di chinidina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Generalmente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma in alcuni casi può essere permanente.

Pazienti immunocompromessi In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti ad un trapianto d’organo), la biodisponibilità orale di TRIASPORIN può risultare diminuita. Pazienti con micosi sistemiche ad immediato pericolo di vita TRIASPORIN non è raccomandato come terapia antimicotica iniziale in pazienti ad immediato pericolo di vita a causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con AIDS Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, deve essere valutata l’opportunità di una terapia di mantenimento. Fibrosi cistica Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, la variabilità dei livelli terapeutici di itraconazolo è stata osservata con un dosaggio allo steady state di itraconazolo soluzione orale di 2,5 mg/kg due volte al giorno. Le concentrazioni allo steady state > 250 ng/ml sono state raggiunte all’incirca nel 50% dei soggetti con età superiore ai 16 anni, ma in nessuno dei pazienti con età inferiore ai 16 anni. Se un paziente affetto da fibrosi cistica non ha risposto a TRIASPORIN, bisogna prendere in considerazione il passaggio ad una terapia alternativa. Neuropatia L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all’assunzione di TRIASPORIN, deve indurre alla sospensione del trattamento. Resistenza crociata Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano resistenze crociate alle specie di candida sensibili al fluconazolo, non è detto che queste resistenze si verifichino anche con itraconazolo, in ogni caso la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo. Sostituibilità La sostituibilità di TRIASPORIN capsule con TRIASPORIN soluzione orale non è raccomandata poiché la biodisponibilità di quest’ultima è maggiore. Potenziali interazioni La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell’efficacia di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente, pericolo di vita e/o morte improvvisa (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’itraconazolo non deve essere utilizzato nelle due settimane successive all’interruzione del trattamento con induttori dell’enzima CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni). L’uso di itraconazolo con questi farmaci può ridurre le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo e determinare un fallimento terapeutico. Informazioni importanti su alcuni eccipienti TRIASPORIN contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, un inibitore della glicoproteina-P e un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). L’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica o queste vie di trasporto delle proteine. Esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica dell’itraconazolo sono elencati per classe di farmaco nella Tabella 1 riportata di seguito. Esempi di medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere influenzate dall’itraconazolo, sono elencati nella Tabella 2 riportata di seguito. I dati riportati in tabella derivano da studi di cinetica su volontari e da studi in vitro. Le interazioni descritte nelle tabelle sono classificate come segue.: - “Controindicato”: il medicinale non deve essere co-somministrato durante il trattamento con itraconazolo e per due settimane successive al completamento del trattamento. - “Non raccomandato”: l’associazione può essere presa in considerazione soltanto se il beneficio atteso supera il rischio di insorgenza di possibili effetti indesiderati. In tal caso, si raccomanda un attento monitoraggio. Laddove applicabile, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica del medicinale co-somministrato. - “Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è cosomministrato con itraconazolo. I dati riportati nelle tabelle derivano da studi condotti con le dosi raccomandate di itraconazolo. Tuttavia, l’entità dell’interazione può dipendere dalla dose e dalla durata di trattamento (vedere paragrafo 5.2). Tabella 1: Esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica dell’itraconazolo, elencati per classe farmacologica Esempi di medicinali (dose singola per via orale salvo se diversamente indicato) nella classe Effetto atteso/potenziale sui livelli dell’itraconazolo (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) Commento clinico (vedere sopra per ulteriori informazioni e vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4) Antibatterici per uso sistemico; antimicobatterici Isoniazide Anche se non studiato direttamente, è probabile che isoniazide diminuisca le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Rifampicina 600 mg Itraconazolo, AUC ↓ Non raccomandato Rifabutina 300 mg Itraconazolo, Cmax) ↓ 71%, AUC ↓ 74% Not raccomandato Ciprofloxacina 500 mg 2 volte al giorno Itraconazolo, Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% Usare con cautela Eritromicina 1 g Itraconazolo, Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% Usare con cautela Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno Itraconazolo, Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina, fenobarbital Anche se non studiati direttamente, questi medicinali possono diminuire le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Fenitoina 300 mg Itraconazolo, Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93% Idrossi-itraconazolo, Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% Non raccomandato Agenti antineoplastic

Idelalisib Anche se non studiato direttamente, idelalisib può aumentare le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (con o senza dasabuvir) Anche se non studiati direttamente, si prevede che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. Controindicato Efavirenz 600 mg Itraconazolo, Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%; Idrossi-itraconazolo, Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% Non raccomandato Nevirapina 200 mg Itraconazolo, Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% Non raccomandato Cobicistat, Darunavir (potenziato), Elvitegravir (potenziato con ritonavir), Fosamprenavir (potenziato con ritonavir), Ritonavir, Saquinavir (potenziato con ritonavir) Telaprevir Anche se non studiati direttamente, si prevede che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Indinavir PO 800 mg 3 volte al giorno Concentrazione di itraconazolo ↑ Usare con cautela Calcio-antagonisti Diltiazem Anche se non studiato direttamente, diltiazem può aumentare la concentrazione di itraconazolo. Usare con cautela Medicinali per disturbi correlati all’acidità Antiacidi (alluminio, calcio, magnesio o bicarbonato di sodio), Antagonisti del recettore H2 (ad es. cimetidina, ranitidina), Inibitori della pompa protonica (ad es. lansoprazolo, omeprazolo, rabeprazolo) Itraconazolo, Cmax ↓, AUC ↓ Usare con cautela Sistema respiratorio: altri prodotti per il sistema respiratorio Lumacaftor/Ivacaftor PO 200/250 mg 2 volte al giorno Concentrazione di itraconazolo ↓ Non raccomandato Varie Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Anche se non studiata direttamente, l’erba di San Giovanni può diminuire le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Tabella 2 Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può subire l’impatto dell’itraconazolo, presentati per classi di farmaci Esempi di medicinali (dose singola per via orale salvo se diversamente indicato) nella classe Effetto atteso/potenziale sui livelli dei medicinali (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) Commento clinico (vedere sopra per ulteriori informazion

9 vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4) Analgesici, anestetici Alcaloidi dell’ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicati Eletriptan, fentanil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Alfentanil, buprenorfina (per via endovenosa e sublinguale), cannabinoidi, metadone, sufentanil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Oxicodone 10 mg, Oxicodone PO: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4 volte Usare con cautela Oxicodone per via endovenosa 0,1 mg/kg Oxicodone ev: AUC ↑ 51% Usare con cautela Antibatterici per uso sistemico, antimicobatterici, antimicotici per uso sistemico Isavuconazolo Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di isavuconazolo. Controindicato Bedaquilina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di bedaquilina. Non raccomandato Rifabutina 300 mg Concentrazione di rifabutina ↑ (portata non nota) Non raccomandato Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno Concentrazione di claritromicina ↑ Usare con cautela Delamanid Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di delamanid. Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di carbamazepina. Non raccomandato Agenti antinfiammatori ed antireumatici Meloxicam 15 mg Meloxicam, Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% Usare con cautela Antielmintici; antiprotozoari Alofantrina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di alofantrina. Controindicato Artemetere-lumefantrina, praziquantel Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Chinina 300 mg Chinina, Cmax ↔, AUC ↑ 96% Usare con cautela Antistaminici per uso sistemico Astemizolo, mizolastina, terfenadina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicat

Ebastina 20 mg Ebastina, Cmax ↑ 2,5 volte, AUC ↑ 6,2 volte Carabastina, Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 volte Non raccomandato Bilastina, rupatidina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Agenti antineoplastici Irinotecan Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di irinotecan e del suo metabolita attivo. Controindicato Venetoclax Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di venetoclax. Controindicato nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax. Altrimenti non raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di venetoclax. Axitinib, bosutinib, cabazitaxel, cabozantinib, ceritinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, docetaxel, everolimus, glasdegib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, sunitinib, temsirolimus, trabectedina, trastuzumab emtansina, alcaloidi della vinca (ad es. vinflunina, vinorelbina) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali, ad eccezione di cabazitaxel e regorafenib. Non è stata osservata alcuna modifica statisticamente significativa nell’esposizione a cabazitaxel, ma un’elevata variabilità nei risultati. Si prevede che l’AUC di regorafenib diminuisca (secondo la stima della parte attiva) Non raccomandato Cobimetinib 10 mg Cobimetinib, Cmax ↑ 3,2 volte, AUC ↑ 6,7 volte Non raccomandato Entrectinib Entrectinib, Cmax ↑ 73%, AUC ↑ 6,0 volte Non raccomandato Olaparib 100 mg Olaparib, Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7 volte Non raccomandato Talazoparib Talazoparib, Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 56% Non raccomandato Alitretinoina, bortezomib, brentuximab vedotin, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib, ruxolitinib, sonidegib, tretinoina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Busulfan 1 mg/kg ogni 6 ore Busulfan, Cmax ↑, AUC ↑ Usare con cautela Gefitinib 250 mg Gefitinib, 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78% Usare con cautel

Pemigatinib Pemigatinib, Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91% Usare con cautela Agenti antitrombotici Dabigatran, ticagrelor Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, vorapaxar Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Cilostazol, coumarinici (ad es., warfarin) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (con o senza dasabuvir) Itraconazolo può aumentare le concentrazioni di paritaprevir. Controindicato Elbasvir/grazoprevir, tenofovir alafenamide fumarato , tenofovir disoproxil fumarato Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare la concentrazione di questi medicinali. Non raccomandato Cobicistat, elvitegravir (potenziato con ritonavir), glecaprevir/pibrentasvir, maraviroc, ritonavir, saquinavir Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Indinavir 800 mg 3 volte al giorno Indinavir, Cmax ↔, AUC ↑ Usare con cautela Sistema cardiovascolare (agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, antipertensivi, agenti betabloccanti, calcio-antagonisti, terapia cardiaca, diuretici) Bepridil, disopiramide, dofetilide, dronedarone, eplerenone, finerenone, ivabradina, lercanidipina, nisoldipina, ranolazina, sildenafil (ipertensione polmonare) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Aliskiren 150 mg Aliskiren, Cmax ↑ 5,8 volte, AUC ↑ 6,5 volte Controindicato Chinidina 100 mg Chinidina, Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4 volte Controindicato Felodipina 5 mg Felodipina, Cmax ↑ 7,8 volte, AUC ↑ 6,3 volte Non raccomandato Riociguat, tadalafil (ipertensione polmonare) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Bosentan, diltiazem, guanafacina, altre diidropiridine (ad es. amlodipina, isradipina, nefidipina, nimodipina), verapamil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Digossina 0,5 mg Digossina, Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68% Usare con cautela Nadololo 30 mg Nadololo, Cmax ↑ 4,7 volte, AUC ↑ 2,2 volte Usare con cautel

Corticosteroidi per uso sistemico, farmaci per malattie ostruttive delle vie aeree Ciclesonide, salmeterolo Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di salmeterolo e del metabolita attivo di ciclesonide. Non raccomandato Budesonide per via inalatoria 1 mg , Budesonide per via inalatoria, Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2 volte; concentrazione di budesonide (altre formulazioni) ↑ Usare con cautela Desametasone per via endovenosa 5 mg Desametasone 4,5 mg Desametasone ev: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3 volte Desametasone PO: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7 volte Usare con cautela Fluticasone per via inalatoria 1 mg 2 volte al giorno Concentrazione di fluticasone per via inalatoria ↑ Usare con cautela Metilprednisolone 16 mg Metilprednisolone PO, Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9 volte Metilprednisolone ev, AUC ↑ 2,6 volte Usare con cautela Fluticasone nasale Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di fluticasone somministrato per via nasale. Usare con cautela Medicinali usati per il diabete Repaglinide 0,25 mg Repaglinide, Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% Usare con cautela Saxagliptin Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di saxagliptin. Usare con cautela Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori/anti-infettivi intestinali, antiemetici e antinausea, farmaci per la costipazione, farmaci per i disturbi funzionali gastrointestinali Cisapride, naloxegol Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Domperidone 20 mg Domperidone, Cmax ↑ 2.7 volte, AUC ↑ 3,2 volte Controindicato Aprepitant, loperamide, netupitant Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Immunosoppressori Voclosporina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di voclosporina. Controindicato Sirolimus Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di sirolimus. Non raccomandato Ciclosporina, tacrolimus Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Tacrolimus per via endovenosa 0,03 mg/kg 1 volta al giorno Concentrazioni di tacrolimus iv ↑ Usare con cautela Farmaci regolanti i lipid

Lomitapide Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di lomitapide. Controindicato Lovastatina 40 mg Lovastatina, Cmax ↑ 14,5->20 volte, AUC ↑ >14,8 - >20 volte Lovastatina acida, Cmax ↑ 11,5-13 volte, AUC ↑ 15,4-20 volte Controindicato Simvastatina 40 mg Simvastatina acida, Cmax ↑ 17 volte, AUC ↑ 19 volte Controindicato Atorvastatina Atorvastatina acida, Cmax ↔ a ↑2,5 volte, AUC ↑ 40% a 3 volte Non raccomandato Psicoanalettici, psicolettici (ad es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici) Lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Midazolam 7,5 mg Midazolam (orale), Cmax ↑ 2,5 a 3,4 volte, AUC ↑ 6,6 a 10,8 volte Controindicato Triazolam 0,25 mg Triazolam, Cmax ↑, AUC ↑ Controindicato Alprazolam 0,8 mg Alprazolam, Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 volte Usare con cautela Aripiprazolo 3 mg Aripiprazolo, Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% Usare con cautela Brotizolam 0,5 mg Brotizolam, Cmax ↔, AUC ↑ 2,6 volte Usare con cautela Buspirone 10 mg Buspirone, Cmax ↑ 13,4 volte, AUC ↑ 19,2 volte Usare con cautela Midazolam per via endovenosa 7,5 mg Midazolam (ev) 7,5 mg: concentrazione ↑; anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di midazolam dopo la somministrazione oromucosale. Usare con cautela Risperidone 2-8 mg al giorno Concentrazione di risperidone e del metabolita attivo ↑ Usare con cautela Zopiclone 7,5 mg Zopiclone, Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% Usare con cautela Cariprazina, galantamina, aloperidolo, reboxetina, venlafaxina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Sistema respiratorio: altri prodotti per il sistema respiratorio Lumacaftor/ivacaftor Ivacaftor, Cmax ↑ 3,6 volte, AUC ↑ 4,3 volte Lumacaftor, Cmax ↔, AUC ↔ Non raccomandato Ivacaftor Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ivacaftor. Usare con cautela Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, altri farmaci ginecologici Cabergolina, dienogest, ulipristal Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Farmaci urologici Avanafil, dapoxetina, darifenacina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Fesoterodina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le Insufficienza renale o epatica da moderat

14 concentrazioni dei metaboliti attivi, 5idrossimetil-tolterodina. grave: controindicato Insufficienza renale o epatica moderata: si deve evitare l’uso concomitante Insufficienza renale o epatica normale: usare con cautela con una dose massima di fesoterodina di 4 mg. Solifenacina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di solifenacina. Insufficienza renale grave: controindicato Insufficienza epatica moderata o grave: controindicato Usare con cautela in tutti gli altri pazienti, con una dose massima di solifenacina di 5 mg. Vardenafil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di vardenafil. Controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni; altrimenti non raccomandato. Alfuzosina, silodosina, tadalafil (disfunzione erettile e iperplasia prostatica benigna), tamsulosina, tolterodina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Dutasteride, imidafenacina, sildenafil (disfunzione erettile) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Ossibutinina 5 mg Ossibutinina, Cmax ↑ 2 volte, AUC ↑ 2 volte N-desetil-ossibutinina, Cmax ↔, AUC ↔ A seguito di somministrazione transdermica: Anche se non direttamente studiato itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ossibutinina dopo somministrazione transdermica. Usare con cautela Farmaci vari e altre sostanze Colchicina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di colchicina Controindicato in pazienti con insufficienza renale o epatica. No

15 raccomandato in altri pazienti. Eliglustat Anche se non direttamente studiato, si prevede che itraconazolo aumenti le concentrazioni di eliglustat. Controindicato in caso di metabolizzatori lenti (PM) di CYP2D6. Controindicato in caso di metabolizzatori intermedi (IM) o metabolizzatori estensivi (EM) di CYP2D6 che assumono un inibitore forte o moderato di CYP2D6. Usare con cautela in presenza di IM ed EM di CYP2D6. In presenza di EM di CYP2D6 con insufficienza epatica lieve, si deve prendere in considerazione una dose di eliglustat di 84 mg/giorno. Cinacalcet Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di cinacalcet. Usare con cautela Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo. I medicinali che riducono l’acidità gastrica (es. farmaci neutralizzanti l’acidità come idrossido di alluminio o soppressori della secrezione acida come gli antagonisti del recettore H2 e gli inibitori della pompa protonica) interferiscono con l’assorbimento di itraconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di somministrare i medicinali che neutralizzano l’acido (es. alluminio idrossido) al massimo 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto TRIASPORIN. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza TRIASPORIN non deve essere utilizzato in gravidanza tranne ad eccezione dei casi di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita in cui il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3). In studi su animali l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sono disponibili poche informazioni sull’uso di TRIASPORIN durante la gravidanza. Dati di postmarketing indicano anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito-urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi ed anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però, definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di TRIASPORIN.

Gli studi epidemiologici sull’esposizione a TRIASPORIN durante il primo trimestre di gravidanza non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni; la maggior parte delle pazienti si era sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale. Allattamento Una piccola quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. Nel somministrare TRIASPORIN ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso. In caso di dubbio la donna non deve allattare con latte materno. Fertilità Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con TRIASPORINe devono continuare ad usarle misure contraccettive efficaci fino alla mestruazione successiva alla fine della terapia con TRIASPORIN.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. TRIAPORIN può causare capogiri, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8). Di ciò devono essere avvertiti coloro che potrebbero condurre veicoli o eseguire operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate durante il trattamento con TRIASPORIN identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono mal di testa, dolore addominale e nausea. Le ADR più gravi sono reazioni allergiche gravi, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi. Nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: Molto comune (1/10); Comune (1/100, <1/10); Non comune (1/1.000,  1/100); Raro ( 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (<1/10.000), non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con TRIASPORIN che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi.

Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Non comune Sinusite, infezione al tratto respiratorio superiore, rinite Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità* Raro Malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica Distrubi endocrini Non nota Pseudoaldosteronismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Ipertrigliceridemia Patologie del sistema nervoso Comune Mal di testa Non comune Disgeusia, parestesia, confusione Raro Tremore, ipoestesia Patologie dell'occhio Raro Disturbi visivi (inclusi diplopia ed annebbiamento della vista) Patologie dell'orecchio e del labirinto Raro Perdita dell’udito transitoria o permanente*, tinnito Patologie cardiache Raro Insufficienza cardiaca congestizia*, bradicardia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Dispnea Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, nausea Non comune Diarrea, vomito, costipazione, dispepsia, flatulenza Raro Pancreatite Patologie epatobiliari Non comune Anormale funzionalità epatica, iperbilirubinemia Raro Grave epatotossicità (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale)* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia Raro Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, fotosensibilità Patologie renali e urinarie Raro Pollachiuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disordini mestruali Raro Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Edem

Raro Febbre Esami diagnostici Raro Aumento della creatininfosfochinasi ematica *vedere paragrafo 4.4 Si riporta l’elenco delle ADR che sono state riportate negli studi clinici con itraconazolo soluzione orale e/o itraconazolo somministrato per via endovenosa: Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia. Disturbi psichiatrici: stato confusionale. Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza. Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia. Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia, tosse, dolore toracico. Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali. Patologie epatobiliari: insufficienza epatica*, epatiti, ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia. Patologie renali e urinarie: insufficienza renale, incontinenza urinaria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema. generalizzato, edema facciale, piressia, dolore, stanchezza, brividi. Esami diagnostici: aumento di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gammaglutamiltransferasi, analisi delle urine anormali. Popolazione pediatrica Le ADR) più comunemente riportate nei pazienti pediatrici arruolati in 14 studi sono stati mal di testa (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), anormale funzionalità epatica (1,2%), ipotensione (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%), vedere paragrafo 5.1. La natura delle ADR nei pazienti pediatrici è simile a quanto osservato nei soggetti adulti, ma l’incidenza è maggiore nei pazienti pediatrici. Sono stati segnalati alcuni casi di arresto cardiaco. Esperienza post-marketing Di seguito sono riportate reazioni avverse identificate nel post-marketing con TRIASPORIN (tutte le formulazioni): Disturbi del sistema immunitario: malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia. Patologie dell’occhio: disturbi visivi (compresi diplopia e visione offuscata). Patologie dell'orecchio e del labirinto: perdita dell’udito transitoria o permanente. Patologie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea. Patologie gastrointestinali: pancreatite. Patologie epatobiliari: epatotossicità grave (compresi alcuni casi di insufficienza epatica acuta). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: necrolisi epidermica tossica, Sindrome di StevensJohnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocito clastica, alopecia, fotosensibilità. Esami diagnostici: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi ematica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. Itraconazolo non viene rimosso dall’emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di un antidoto specifico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico; derivati triazolici e tetrazolici; Codice ATC: J02AC02. L’Itraconazolo è un derivato triazolico ad un ampio spettro d’azione. Studi in vitro hanno dimostrato che l’itraconazolo inibisce la sintesi di ergosterolo nella cellula fungina. Poiché l’ergosterolo è un componente vitale della membrana cellulare fungina, l’inibizione della sua sintesi risulta in un effetto antimicotico. Breakpoints I breakpoints per itraconazolo sono stati stabiliti nell’ambito dei breakpoints definiti dal Comitato Europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) per gli agenti antifungini, versione 10.0, in vigore dal 04-02-2020. Specie di Candida e Aspergillus Breakpoint (MIC) (mg/L) ≤ S (suscettibile) > R (resistente) Candida albicans 0,06 0,06 Candida dubliniensis 0,06 0,06 Candida parapsilosis 0,125 0,125 Candida tropicalis 0,125 0,125 Aspergillus flavus1,2 1 1 Aspergillus fumigatus1,2 1 1 Aspergillus nidulans1,2 1 1 Aspergillus terreus1,2 1 1 I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Candida glabrata3 , C. krusei3 , C. guilliermondi3 , Cryptococcus neoformans e di breakpoint non correlati alla specie per Candida. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Aspergillus niger4,5 e di breakpoint non correlati alla specie per Aspergillus spp.5 1 Nei pazienti trattati per infezioni fungine si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni minime degli azoli. 2 L’area di incertezza tecnica (ATU) è 2. Indicato come R con il seguente commento: “Itraconazolo può essere utilizzato in alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive), purché sia garantita un’esposizione sufficiente”. 3 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori rispetto a C. albicans.

20 4 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori di una diluzione doppia rispetto a. fumigatus. 5 I valori MIC per isolati di A. niger e A. versicolor sono in generale superiori rispetto a quelli per A. fumigatus. Non è noto se ciò si traduca in una risposta clinica peggiore. Per itraconazolo non sono stati stabiliti breakpoints interpretativi per le specie di Candida e i funghi filamentosi utilizzando i metodi raccomandati dall’Istituto degli standard clinici e di laboratorio (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI), documento M60 Standard di prestazione per i test di suscettibilità antifungina dei lieviti, 2° edizione, 2020. Studi in vitro dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per l’uomo, a concentrazioni solitamente < 1 μg/mL. Questi sono: - dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); lieviti (Cryptococcus neoformans, Candida spp., compreso C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata e C. krusei, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp. incluso H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes Immitis, Pseudallescheria boydii, Talaromyces (già Penicillium) marneffei, e vari altri lieviti e funghi. - Candida krusei, glabrata e tropicalis sono, fra le specie di Candida, quelle meno suscettibili con alcuni casi isolati di inequivocabile resistenza a itraconazolo in vitro. I principali funghi patogeni che non sono inibiti da itraconazolo sono: Zygomycetes (per esempio Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp. La resistenza agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono: iper-espressione del gene ERG11, che codifica per l’enzima 14 demetilasi, mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dall’affinità dell’enzima target e/o iperespressione dei trasportatori di membrana che porta ad un aumento dell’efflusso del farmaco. Per Candida spp è stata osservata resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad un azolo non comporta necessariamente che vi sia resistenza anche agli altri membri della classe. Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all’itraconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza di TRIASPORIN è stata valutata su 165 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni che hanno partecipato a 14 studi clinici (4 in doppio cieco controllati con placebo; 9 in aperto; 1 studio con una fase in aperto seguita da una fase in doppio cieco). Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di TRIASPORIN per il trattamento di infezioni micotiche (vedere paragrafo 4.8).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche farmacocinetiche generali Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo la assunzione per via orale. A causa della sua farmacocinetica non-lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma per somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte generalmente in circa 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 mcg/ml, 1,1 mcg/ml e 2,0 mcg/ml dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno e 200 mg due volte al giorno rispettivamente. L’emivita finale di itraconazolo varia e da 16 a 28 ore dopo la dose singola e aumenta a 34-42 ore con dosi ripetute. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori trascurabili entro 7-14 giorni, in base alla dose ed alla durata del trattamento. L’eliminazione plasmatica totale media di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. L’eliminazione di itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa della saturazione del metabolismo epatico.

Assorbimento Itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. I picchi plasmatici del medicinale immodificato vengono raggiunti 2-5 ore dopo l’assunzione di una singola dose orale in capsule. La biodisponibilità assoluta di itraconazolo è circa il 55%. La biodisponibilità orale è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto completo (vedere paragrafo 4.2). Quando TRIASPORIN viene somministrato come singola dose di 200 mg in condizioni di digiuno con una cola non dietetica dopo un pretrattamento con ranitidina, un H2-antagonista, l’assorbimento di itraconazolo è paragonabile a quello osservato quando TRIASPORIN viene somministrato da solo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L’esposizione ad itraconazolo è minore con la formulazione in capsule rispetto alla soluzione orale a parità di dose (vedere paragrafo 4.4). Distribuzione Il legame con le proteine plasmatiche, prevalentemente albumina è del 99,8%, (99,6% per l’idrossimetabolita). Esso ha una marcata affinità anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo avendo un ampio volume di distribuzione (volume corporeo apparente > 700L), ha un’ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte di quelle plasmatiche e l’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono molto più basse rispetto a quelle plasmatiche. Biotrasformazione Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è il maggior enzima coinvolto nel metabolismo di itraconazolo. Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo; la concentrazione plasmatica di questo metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo. Eliminazione L’itraconazolo è escreto principalmente come metabolita inattivo nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana da una dose di soluzione orale. L’escrezione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossi-itraconazolo rappresenta meno dell’1% di una dose endovenosa. Sulla base di una dose orale radio-marcata, l’escrezione fecale di farmaco immodificato varia dal 3% al 18% della dose. Dato che la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è correlata alla rigenerazione dell’epidermide. Contrariamente al plasma, la presenza del farmaco nella cute si rileva anche per 2-4 settimane dopo l’interruzione di un trattamento di 4 settimane e nella cheratina ungueale – dove l’itraconazolo può essere rilevato già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi. Popolazioni speciali Insufficienza epatica In uno studio di farmacocinetica condotto su 6 soggetti sani e 12 con cirrosi ai quali è stata somministrata una dose singola di 100 mg di itraconazolo in capsule è stata osservata una riduzione statisticamente significativa nella Cmax media (47%) e un aumento di due volte dell’emivita di eliminazione di itraconazolo (37 ± 17 ore vs. 16 ± 5 ore) nei soggetti cirrotici rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l’esposizione totale all’itraconazolo, basata sull’AUC, era simile nei 2 gruppi trattati (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati sul trattamento a lungo termine di soggetti cirrotici con itraconazolo. Insufficienza renal

Uno studio di farmacocinetica con una singola dose di itraconazolo da 200 mg (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su tre gruppi di pazienti con insufficienza renale (uremici: n=7; in emodialisi: n=7 in dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n=5). Nei soggetti uremici con una clearance della creatinina media di 13 ml/min × 1,73 m2 , l’esposizione, basata sull’AUC, era leggermente ridotta rispetto ai parametri della popolazione normale. Questo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo di emodialisi o emodialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica di itraconazolo (Tmax, Cmax, e AUC0-8h). La concentrazione plasmatica versus i profili temporali ha mostrato ampie variazioni intersoggetto in tutti e tre i gruppi. Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, l’emivita terminale media di itraconazolo nei pazienti con lieve (CrCl 50-79 ml/min), moderata (CrCl 20-49 ml/min) e grave insufficienza renale (CrCl <20 ml/min) erano simili a quelle dei soggetti sani (range delle medie 42-49 ore vs 48 ore rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale e nei soggetti sani). L’esposizione totale all’itraconazolo, sulla base dell’AUC, era diminuita nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave di circa il 30% e 40%, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale. La dialisi non ha effetti su emivita o clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo (vedere paragrafo 4.9). Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi clinici di farmacocinetica in bambini ed adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni con itraconazolo capsule, soluzione orale o formulazione endovenosa. Le dosi individuali con le capsule e la soluzione orale variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/giorno, somministrate una volta al giorno o due volte al giorno. La formulazione endovenosa è stata somministrata come singola infusione da 2,5 mg/kg o come infusione da 2,5 mg/kg una o due volte al giorno. Per la stessa dose giornaliera, il dosaggio somministrato due volte al giorno rispetto alla somministrazione in singola dose giornaliera ha dato luogo a fluttuazioni delle concentrazioni che erano comparabili alla singola dose giornaliera negli adulti. Non è stata osservata alcuna dipendenza significativa legata all’età per l’AUC di itraconazolo e la clearance corporea totale, mentre è stata osservata una debole associazione tra età e volume di distribuzione di itraconazolo, Cmax e tasso di eliminazione terminale. La clearance apparente dell’itraconazolo e il volume di distribuzione sembrano essere collegati al peso corporeo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Itraconazolo non è un carcinogeno primario nei ratti fino a 13/mg/kg/die (maschi) e 52 mg/kg/die (femmine) o nei topi fino a 80 mg/kg/die corrispondenti a 1 volta la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) in mg/m2 /al giorno. Dati preclinici non hanno mostrato tossicità genica e carcinogenicità primaria. Ad alte dosi, pari a 40 e 80 mg/kg/giorno nei ratti (1 e 2 volte la MRHD in mg/m2 /al giorno), sono stati osservati effetti su corteccia surrenale, fegato e sistema dei fagociti mononucleati, ma sembra che abbiano scarsa rilevanza sull’uomo. In cani giovani è stata osservata una minore densità ossea totale dopo una somministrazione cronica di itraconazolo ma non è stata osservata alcuna tossicità fino a 20 mg/kg/al giorno (2 volte la MRHD in mg/m2 /al giorno). Nei ratti sono stati osservati una diminuzione dell’attività del piatto osseo, un assottigliamento della compatta delle ossa larghe e un’incrementata fragilità ossea. Tossicologia riproduttiva È stato riscontrato che itraconazolo causa un aumento dose-dipendente di tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità nei ratti da 40 mg/kg/al giorno (1 volta la MRHD in mg/m2 /al giorno) e nei topi da 80 mg/kg/al giorno (1 volta la MRHD in mg/m2/al giorno). Nei ratti sono stati osservati difetti importanti della muscolatura scheletrica e nei topi encefalocele e macroglossia. Non è stat

23 riscontrato alcun effetto teratogeno nei conigli fino a una dose di 80 mg/kg/al giorno (4 volte la MRHD in mg/m2 /al giorno).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: granuli zuccherini di supporto (composti da amido di mais, acqua purificata e saccarosio), ipromellosa, macrogol. Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), eritrosina (E127), indigotina (E132).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 25° C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione da 8 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ITALFARMACO S.p.A. – Viale F. Testi, 330 – 20126 MILANO Prodotto su licenza della JANSSEN PHARMACEUTICA-N.V. Beerse Belgio

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

027814019 - “100 mg capsule rigide” 8 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Al

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: ottobre 1992 Data del rinnovo più recente: aprile 2007

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10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

TRIASPORIN 10 mg/ml soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di TRIASPORIN soluzione orale contiene itraconazolo10 mg. Eccipienti con effetti noti: idrossipropilβ (ciclodestrina) 400 mg; sorbitolo (E420) 198 mg; glicole propilenico 104 mg; etanolo 0,005 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale. TRIASPORIN è una soluzione limpida, di colore da giallo a leggermente ambrato e odore di ciliegia.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

TRIASPORIN è indicato: − Per il trattamento della candidosi orale e/o esofagea dei pazienti HIV-positivi o di altri pazienti immunocompromessi. − Per la profilassi delle infezioni micotiche profonde sensibili all’itraconazolo, quando la terapia standard si ritenga inadeguata, in pazienti con tumori ematici o destinati a trapianto di midollo osseo nei quali è prevedibile la comparsa di neutropenia (< 500 cellule/microlitro). Al momento non sono disponibili sufficienti dati di efficacia nella prevenzione dell’aspergillosi. Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antimicotici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Trattamento della candidosi orale e/o esofagea: la dose raccomandata è 200 mg (corrispondenti a 20 ml, pari a 2 misurini) al giorno preferibilmente in due somministrazioni oppure in unica somministrazione, per 1 settimana. Se dopo una settimana non si osserva una risposta al trattamento, il trattamento deve essere proseguito per un'altra settimana. Trattamento della candidosi orale e/o esofagea resistente al fluconazolo:

26 la dose raccomandata è 100 mg - 200 mg (corrispondenti a 10 - 20 ml, pari a 1-2 misurini, rispettivamente) due volte al giorno per due settimane. Se dopo 2 settimane non si osserva una risposta al trattamento, il trattamento deve essere proseguito per altre 2 settimane. La dose giornaliera di 400 mg non deve essere utilizzata per più di 14 giorni qualora non vi siano segnali di miglioramento. Non superare la dose massima giornaliera raccomandata. Profilassi delle infezioni micotiche: la dose raccomandata è 5 mg/kg suddivisi in due somministrazioni giornaliere. Negli studi clinici il trattamento profilattico è stato iniziato immediatamente prima del trattamento citostatico e di solito una settimana prima del trapianto. Quasi tutte le infezioni micotiche profonde dimostrate sono comparse a carico di pazienti che presentavano una conta di neutrofili inferiore a 100 cell/microlitro. Il trattamento è stato protratto fino al ripristino della conta dei neutrofili (i.e. > 1000 cell/microlitro). Gli studi clinici in pazienti neutropenici hanno evidenziato una considerevole variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici. Si deve tenere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici, soprattutto in presenza di danno gastrointestinale, diarrea e durante trattamenti prolungati con TRIASPORIN. Profilassi delle infezioni micotiche: Non sono disponibili dati di efficacia in bambini neutropenici. Si dispone di una limitata esperienza sulla sicurezza di una dose di 5 mg/kg al giorno in due somministrazioni giornaliere (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). Popolazioni speciali Pazienti con compromissione della motilità gastro-intestinale Si raccomanda un attento monitoraggio. Popolazione pediatrica I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, ,5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani I dati clinici sull’uso di TRIASPORIN nei pazienti anziani sono limitati. TRIASPORIN deve essere usato nel caso in cui il beneficio atteso non superi il rischio potenziale. Si raccomanda di tenere in considerazione la maggiore frequenza di un’eventuale diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica I dati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale nei pazienti con compromissione epatica sono limitati. Si raccomanda cautela ed un attento monitoraggio quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con compromissione renale I dati disponibili sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale sono limitati. L’esposizione a itraconazolo può essere inferiore in alcuni pazienti con insufficienza renale; si raccomanda cautela nella somministrazione e, laddove necessario, di prendere in considerazione la correzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Uso orale. L’assunzione del medicinale a stomaco vuoto garantisce un assorbimento ottimale del medicinale. Evitare l’assunzione di cibo per almeno 1 ora dopo la somministrazione.

Per il trattamento della candidosi orale e/o esofagea, si raccomanda di trattenere la soluzione all'interno della cavità orale (circa 20 secondi) prima di essere deglutita. Evitare di risciacquare la bocca dopo aver deglutito la soluzione. Usare il bicchiere dosatore graduato in dotazione alla confezione (vedere paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca congestizia ad eccezione dei casi in cui vi è la necessità di trattare infezioni potenzialmente pericolose per la vita o altre gravi infezioni (vedere paragrafo 4.4). - Gravidanza, ad eccezione di condizioni che rappresentino pericolo di vita (vedere paragrafo 4.6). - Co-somministrazione di substrati di CYP3A4 come ad esempio quelli di seguito elencati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5):

Analgesici; Anestetici Alcaloidi dell’ergot (es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Antibatterici per Uso Sistemico, Antimicotici, Antimicotici per Uso Sistemico Isavuconazolo Antielmintici; Antiprotozoari Alofantrina Antistaminici per Uso Sistemico Astemizolo Mizolastina Terfenadina Agenti Antineoplastici Irinotecan Venetoclax (nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax) Agenti Antitrombotici Dabigatran Ticagrelor Antivirali per Uso Sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Sistema Cardiovascolare (Agenti sul Sistema Renina-Angiotensina, Antipertensivi, Agenti Beta Bloccanti, Bloccanti i Canali del Calcio, Terapia Cardiaca, Diuretici) Aliskiren Eplerenone Chinidina Bepridil Finerenone Ranolazina Disopiramide Ivabradina Sildenafil (ipertensione polmonare) Dofetilide Lercanidipina Dronedarone Nisoldipina Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori / antinfettivi intestinali; Antiemetici e antinausea; Farmaci per la costipazione; Farmaci per i disturbi gastrointestinali funzionali Cisapride Domperidone Naloxegolo Immunosoppressori Voclosporina Agenti che modificano i Lipidi Lovastatina Lomitapide Simvastatina Psicoanalettici, Psicolettici (es. Antipsicotici, ansiolitici ed ipnotici) Lurasidone Pimozide Sertindolo Midazolam (orale) Quetiapina Triazolam Urologici Avanafil Darifenacina Solifenacina (in pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica da moderata a grave) Dapoxetina Fesoterodina (in pazienti con insufficienza renale o epatica moderata o grave). Vardenafil (in pazienti di età superiore ai 75 anni).

Medicinali vari ed altre sostanze Colchicina (in pazienti con insufficienza renale o epatica) Eliglustat (in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM), metabolizzatori intermedi (IM) del CYP2D6 o metabolizzatori estensivi (EM) che assumono un inibitore del CYP2D6 forte o moderato).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Impiego nei pazienti con compromissione della motilità gastro-intestinale Si raccomanda un attento monitoraggio. Ipersensibilità crociata Sono disponibili informazioni sulla ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antimicotici con struttura azolica È necessaria cautela nella prescrizione di TRIASPORIN a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli. Effetti cardiaci In uno studio su volontari sani con itraconazolo somministrato per via endovenosa, è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Itraconazolo ha dimostrato di avere un effetto inotropo negativo e TRIASPORIN è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.3). Casi di insufficienza cardiaca sono stati riportati più frequentemente fra i pazienti che avevano assunto una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto ai pazienti che avevano assunto dosi giornaliere inferiori, ciò suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo. Fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale ed altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento. Se questi segni o sintomi dovessero comparire durante il trattamento, TRIASPORIN deve essere sospeso. È necessario usare cautela nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti (vedere paragrafo 4.5). Effetti epatici Con l’utilizzo di TRIASPORIN si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. Alcuni di questi casi hanno coinvolto pazienti che non avevano una pre-esistente epatopatia, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con TRIASPORIN deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, astenia, dolore addominale o urine scure; in tal caso il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2). Popolazione pediatrica I dati clinici relativi all’uso di TRIASPORIN nei pazienti pediatrici sono limitati (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). L’uso di TRIASPORIN nei pazienti pediatrici non è raccomandato a meno che il beneficio atteso superi i potenziali rischi.

Anziani I dati clinici sull’uso di TRIASPORIN nei pazienti anziani sono limitati, si raccomanda di utilizzare TRIASPORIN deve essere usato nel caso in cui il beneficio atteso non superi il rischio potenziale. Si raccomanda di tenere in considerazione la maggiore frequenza di un’eventuale diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza concomitante di patologie o altre terapie farmacologiche (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica I dati disponibili sull’uso orale di itraconazolo nei pazienti con compromissione epatica sono limitati. Si raccomanda cautela ed un attento monitoraggio quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione. In uno studio clinico in cui è stata somministrata una singola dose orale di itraconazolo capsule in pazienti cirrotici è stato osservato un prolungamento dell’emivita, si raccomanda di tenerne conto nel caso in cui si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2). Compromissione renale I dati disponibili sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale sono limitati. La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale; si raccomanda cautela nella somministrazione e di monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, di correggere il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Profilassi dei pazienti neutropenici Negli studi clinici l’evento avverso più frequentemente riportato è stato la diarrea. Questo disturbo può causare un alterato assorbimento, nonché un’alterazione della flora microbica che può favorire la colonizzazione micotica. In questi casi occorre valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con TRIASPORIN. Trattamento dei pazienti gravemente neutropenici TRIASPORIN non è stato studiato per il trattamento di candidosi orali e/o esofagee in pazienti gravemente neutropenici. Viste le sue proprietà farmacocinetiche, TRIASPORIN non è raccomandato per l’inizio del trattamento in pazienti con rischio immediato di contrarre candidosi sistemiche (vedere paragrafo 5.2). Perdita dell’udito È stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in alcuni pazienti in trattamento con itraconazolo; nella maggior parte dei casi è stata segnalata la somministrazione contemporanea di chinidina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Generalmente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma in alcuni casi può essere permanente. Fibrosi cistica Nei pazienti con fibrosi cistica è stata osservata una variabilità dei livelli plasmatici di itraconazolo che porta a concentrazioni sub-terapeutiche. Il rischio di concentrazioni sub-terapeutiche può essere maggiore nei soggetti di età <16 anni. Se un paziente non risponde a TRIASPORIN, deve essere preso in considerazione il passaggio a una terapia alternativa. Neuropatia L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all’assunzione di TRIASPORIN, deve indurre alla sospensione del trattamento. Resistenza crociat

Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano ceppi di Candida species resistenti al fluconazolo, non è detto che siano sensibili ad itraconazolo, in ogni caso la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo. Potenziali interazioni La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell’efficacia o sicurezza di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente (vedere paragrafi 4.3 e4.5). Sostituibilità La sostituibilità di TRIASPORIN soluzione orale con TRIASPORIN capsule non è raccomandata perché la biodisponibilità di quest’ultima è minore. Informazioni importanti su alcuni eccipienti TRIASPORIN contiene 7 920 mg di sorbitolo in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 198 mg/mL. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario. Il sorbitolo può causare problemi gastrointestinali e avere un lieve effetto lassativo. TRIASPORIN contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. TRIASPORIN contiene 0,2 mg di alcol (etanolo) in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 0,005 mg/mL. La quantità in 40 mL di questo medicinale è equivalente a meno dì 1 mL di birra o di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. TRIASPORIN contiene 16 000 mg di ciclodestrine in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 400 mg/mL. Le ciclodestrine possono causare problemi gastrointestinali come la diarrea. Le ciclodestrine sono eccipienti che possono influenzare le proprietà (come la tossicità o l'assorbimento cutaneo) del principio attivo e di altri medicinali. Le informazioni sugli effetti delle ciclodestrine nei bambini con meno di 2 anni di età sono insufficienti. Quindi, la valutazione del rapporto beneficio/rischio deve essere fatta caso per caso. Sulla base di studi sull'animale e sulla esperienza clinica, gli effetti dannosi delle ciclodestrine non sono attesi a dosi inferiori a 20 mg/kg/giorno. TRIASPORIN contiene 4,2 g di glicole propilenico in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 104 mg/mL. Sebbene propilene glicole non abbia mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). La cosomministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età. Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a glicole propilenico, come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, un inibitore della glicoproteina-P e della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). Itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono la stessa via metabolica o le vie di trasporto delle proteine. Esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica di itraconazolo sono elencati per classe farmacologica nella Tabella 1 riportata di seguito. Esempi di medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere influenzate da itraconazolo sono elencati nella Tabella 2 riportata di seguito. I dati riportati in tabella derivano da studi di cinetica su volontari e da studi in vitro. Le interazioni descritte nelle tabelle sono classificate come segue: • “Controindicato”: il medicinale non deve essere co-somministrato durante il trattamento con itraconazolo e per due settimane successive al completamento del trattamento. • “Non raccomandato”: l’associazione può essere presa in considerazione soltanto se il beneficio atteso supera il rischio di insorgenza di possibili effetti indesiderati. In tal caso, si raccomanda un attento monitoraggio. Laddove applicabile, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica del medicinale co-somministrato. • “Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è cosomministrato con itraconazolo. I dati riportati nelle nelle tabelle derivano da studi condotti con le dosi raccomandate di itraconazolo. Tuttavia, l’entità dell’interazione può dipendere dalla dose e dalla durata del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Tabella 1: Esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica di itraconazolo elencati per classe farmacologica Esempi di medicinali (per singola somministrazione orale salvo se diversamente specificato) nella classe Effetto atteso/potenziale sui livelli di itraconazolo (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) Commento clinico (per ulteriori informazioni vedere sopra e i paragrafi 4.3 e 4.4) Antibatterici per uso sistemico; antimicobatterici Isoniazide Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che isozianide riduca le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Rifampicina 600 mg Itraconazolo AUC ↓ Non raccomandato Rifabutina 300 mg Itraconazolo Cmax ↓ 71%, AUC ↓ 74% Non raccomandato Ciprofloxacina 500 mg 2 volte al giorno Itraconazolo Cmax↑ 53%, AUC↑ 82% Usare con cautela Eritromicina 1 g Itraconazolo Cmax↑ 44%, AUC↑ 36% Usare con cautela Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno Itraconazolo Cmax↑ 90%, AUC↑ 92% Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina, Fenobarbital Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che questi medicinali riducano le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Fenitoina 300 mg Itraconazolo Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93% Idrossi-itraconazolo Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% Non raccomandato Agenti antineoplastici Idelalisib Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che idelalisib aumenti le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautel

Esempi di medicinali (per singola somministrazione orale salvo se diversamente specificato) nella classe Effetto atteso/potenziale sui livelli di itraconazolo (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) Commento clinico (per ulteriori informazioni vedere sopra e i paragrafi 4.3 e 4.4) Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Nonostante la mancanza di studi diretti, è prevedibile che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. Controindicato Efavirenz 600 mg Itraconazolo Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39% Idrossi-itraconazolo Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% Non raccomandato Nevirapina 200 mg Itraconazolo Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% Non raccomandato Cobicistat, Darunavir (potenziato), Elvitegravir (potenziato da ritonavir), Fosamprenavir (potenziato da ritonavir), Ritonavir, Saquinavir (potenziato da ritonavir) Telaprevir Nonostante la mancanza di studi diretti, è prevedibile che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Indinavir 800 mg 3 volte al giorno Concentrazione di itraconazolo ↑ Usare con cautela Calcio-antagonisti Diltiazem Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che diltiazem aumenti le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Medicinali per disturbi correlati agli acidi Antiacidi (alluminio, calcio, magnesio o bicarbonato di sodio), Antagonisti del recettore H2 (ad es. cimetidina, ranitidina), Inibitori della pompa protonica (ad es. lansoprazolo, omeprazolo, rabeprazolo) Itraconazolo Cmax ↓, AUC ↓ Usare con cautela Apparato respiratorio: altri prodotti per l’apparato respiratorio Lumacaftor/Ivacaftor Concentrazione di itraconazolo ↓ Non raccomandato Vari Iperico (Hypericum perforatum) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che l’iperico riduca le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Tabella 2 Esempi di farmaci le cui concentrazioni plasmatiche possono subire l’impatto di itraconazolo elencati per classe farmacologica Esempi di medicinali (per singola dose per via orale salvo se Effetti previsti/potenziali sui livelli di medicinale Commento clinic

34 diversamente specificato) nella classe (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = riduzione) (per ulteriori informazioni vedere sopra e i paragrafi 4.3 e 4.4) Analgesici; anestetici Alcaloidi dell’ergot (es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Eletriptan, Fentanile Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Alfentanil, Buprenorfina (per via endovenosa e sublinguale), Cannabinoidi, Metadone, Sufentanil Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Ossicodone 10 mg, Ossicodone PO: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4 volte Usare con cautela Ossicodone per via endovenosa 0,1 mg/kg Ossicodone IV: AUC ↑ 51% Usare con cautela Antibatterici per uso sistemico; antimicobatterici; antimicotici per uso sistemico Isavuconazolo Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di isavuconazolo. Controindicato Bedaquilina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di bedaquilina. Non raccomandato Rifabutina 300 mg Concentrazione di rifabutina ↑ (estensione non nota) Non raccomandato Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno Concentrazione di claritromicina ↑ Usare con cautela Delamanid Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di delamanid. Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di carbamazepina. Non raccomandato Agenti Antinfiammatori ed Antireumatic

Meloxicam 15 mg Meloxicam Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% Usare con cautela Antielmintici; antiprotozoici Alofantrina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di alofantrina. Controindicato Artemetere-lumefantrina, Praziquantel Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Chinina 300 mg Chinina Cmax ↔, AUC ↑ 96% Usare con cautela Antistaminici per uso sistemico Astemizolo, Mizolastina, Terfenadina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Ebastina 20 mg Ebastina Cmax ↑ 2,5 volte, AUC ↑ 6,2 volte Carebastina Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 volte Non raccomandato Bilastina, Rupatadina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Agenti antineoplastici Irinotecan Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di irinotecan e del suo metabolita attivo. Controindicato Venetoclax Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di venetoclax. Controindicato nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax. Altrimenti non raccomandato, a meno che i benefici non superino i rischi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di venetoclax.

Axitinib, Bosutinib, Cabazitaxel, Cabozantinib, Ceritinib, Crizotinib, Dabrafenib, Dasatinib, Docetaxel, Everolimus, Glasdegib, Ibrutinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Regorafenib, Sunitinib, Temsirolimus, Trabectedina, Trastuzumab emtansine, Alcaloidi della Vinca (es. vinflunina, vinorelbina) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali a eccezione di cabazitaxel e regorafenib. Nell’esposizione a cabazitaxel, non si sono osservati cambiamenti statisticamente significativi, ma risultati notevolmente variabili. L’AUC di regorafenib dovrebbe diminuire (in base alla stima della frazione attiva) Non raccomandato Cobimetinib 10 mg Cobimetinib Cmax ↑ 3,2 volte, AUC ↑ 6,7 volte Non raccomandato Entrectinib Entrectinib Cmax ↑ 73%, AUC ↑ 6,0 volte Non raccomandato Olaparib 100 mg Olaparib Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7 volte Non raccomandato Talazoparib Talazoparib Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 56% Non raccomandato Alitretinoina (orale), Bortezomib, Brentuximab vedotin, Erlotinib, Idelalisib, Imatinib, Nintedanib, Panobinostat, Ponatinib, Ruxolitinib, Sonidegib, Tretinoina (orale) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Busulfano 1 mg/kg Q6h Busulfano Cmax↑, AUC↑ Usare con cautela Gefitinib 250 mg Gefitinib 250 mg Cmax↑, AUC ↑ 78% Usare con cautela Pemigatinib Pemigatinib Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91% Usare con cautela Agenti antitrombotici Dabigatran, Ticagrelor Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Vorapaxar Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Cilostazolo, Cumarinici (es. warfarin) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautel

Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Itraconazolo può aumentare le concentrazioni di paritaprevir. Controindicato Elbasvir/Grazoprevir, Tenofovir alafenamide fumarato , Tenofovir disoproxil fumarato Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Cobicistat, Elvitegravir (potenziato da ritonavir), Glecaprevir/Pibrentasvir, Maraviroc, Ritonavir, Saquinavir Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Indinavir 800 mg 3 volte al giorno Indinavir Cmax ↔, AUC ↑ Usare con cautela Sistema cardiovascolare (sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina; antipertensivi; agenti beta-bloccanti; calcio-antagonisti; terapie cardiache; diuretici) Bepridil, Disopiramide, Dofetilide, Dronedarone, Eplerenone, Finerenone, Ivabradina, Lercanidipina, Nisoldipina, Ranolazina, Sildenafil (ipertensione polmonare) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Aliskiren 150 mg Aliskiren Cmax ↑ 5,8 volte, AUC ↑ 6,5 volte Controindicato Chinidina 100 mg Chinidina Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4 volte Controindicato Felodipina 5 mg Felodipina Cmax ↑ 7,8 volte, AUC ↑ 6,3 volte Non raccomandato Riociguat, Tadalafil (ipertensione polmonare) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Bosentan, Diltiazem, Guanfacina, Altre diidropiridine (es. amlodipina, isradipina, nifedipina, nimodipina), Verapamil Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Digossina 0,5 mg Digossina Cmax↑ 34%, AUC↑ 68% Usare con cautela Nadololo 30 mg Nadololo Cmax ↑ 4,7 volte, AUC ↑ 2,2 volte Usare con cautela Corticosteroidi per uso sistemico; medicinali per patologie ostruttive delle vie aere

Ciclesonide, Salmeterolo Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di salmeterolo e del metabolita attivo di ciclesonide. Non raccomandato Budesonide inal. 1 mg Budesonide inal. Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2 volte; concentrazione di budesonide (altre formulazioni) ↑ Usare con cautela Dexametasone per via endovenosa 5 mg Dexametasone 4,5 mg Dexametasone IV: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3volte Dexametasone PO: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7 volte Usare con cautela Fluticasone inal. 1 mg BID, Concentrazione di fluticasone inal. ↑ Usare con cautela Metilprednisolone 16 mg, Metilprednisolone PO Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9 volte Metilprednisolone EV AUC ↑ 2,6 volte Usare con cautela Fluticasone nasale Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di fluticasone somministrato per via nasale. Usare con cautela Medicinali per il diabete Repaglinide 0,25 mg Repaglinide Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% Usare con cautela Saxagliptin Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di saxagliptin. Usare con cautela Medicinali gastrointestinali, fra cui antidiarroici, agenti antinfiammatori/antinfettivi intestinali; antiemetici e antinausea; lassativi; medicinali per disturbi della funzione gastrointestinale Cisapride, Naloxegol Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Domperidone 20 mg Domperidone Cmax ↑ 2,7 volte, AUC ↑ 3,2 volte Controindicato Aprepitant, Loperamide, Netupitant Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Immunosoppressori Voclosporina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di voclosporina. Controindicat

Sirolimus Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di sirolimus. Non raccomandato Ciclosporina, Tacrolimus Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Tacrolimus per via endovenosa 0,03 mg/kg 1 volta al giorno Tacrolimus IV concentrazione ↑ Usare con cautela Agenti modificatori dei lipidi Lomitapide Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di lomitapide. Controindicato Lovastatina 40 mg, Lovastatina Cmax ↑ 14,5->20 volte, AUC ↑ >14,8 - >20 volte Lovastatina acida Cmax ↑ 11,513 volte, AUC ↑ 15,4-20 volte Controindicato Simvastatina 40 mg Simvastatina acida Cmax ↑ 17 volte, AUC ↑ 19 volte Controindicato Atorvastatina Atorvastatina acida: Cmax ↔ to ↑2,5 volte, AUC ↑ dal 40% a 3 volte Non raccomandato Psicoanalettici; psicoepilettici (es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici) Lurasidone, Pimozide, Quetiapina, Sertindolo Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Midazolam 7,5 mg Midazolam (orale) Cmax ↑ da 2,5 a 3,4 volte, AUC ↑ da 6,6 a 10,8 volte Controindicato Triazolam 0,25 mg Triazolam Cmax ↑, AUC ↑ Controindicato Alprazolam 0,8 mg Alprazolam Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 volte Usare con cautela Aripiprazolo 3 mg Aripiprazolo Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% Usare con cautela Brotizolam 0,5 mg Brotizolam Cmax ↔, AUC ↑ 2,6 volte Usare con cautela Buspirone 10 mg Buspirone Cmax ↑ 13,4 volte, AUC ↑ 19,2 volte Usare con cautela Midazolam per via endovenosa 7,5 mg Midazolam (EV) 7,5 mg: concentrazione ↑; Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di midazolam in Usare con cautel

40 seguito a somministrazione oromucosale. Risperidone 2-8 mg al giorno Concentrazione di risperidone e del metabolita attivo ↑ Usare con cautela Zopiclone 7,5 mg Zopiclone Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% Usare con cautela Cariprazina, Galantamina, Aloperidolo, Reboxetina, Venlafaxina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Apparato respiratorio: Altri prodotti per l’apparato respiratorio Lumacaftor/Ivacaftor 200/250 mg 2 volte al giorno Ivacaftor Cmax ↑ 3,6 volte, AUC ↑ 4,3 volte Lumacaftor Cmax ↔, AUC↔ volte Non raccomandato Ivacaftor Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di ivacaftor. Usare con cautela Ormoni e modulatori sessuali dell’apparato genitale; altri medicinali ginecologici Cabergolina, Dienogest, Ulipristal Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Urologici Avanafil, Dapoxetina, Darifenacina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Fesoterodina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni dei metaboliti attivi, 5-idrossimetil tolterodina. Insufficienza renale o epatica moderata o grave Controindicato Insufficienza renale o epatica lieve: evitare l’uso concomitante Insufficienza renale o epatica normale: usare con cautela con una dose massima di fesoterodina pari a 4 mg. Solifenacina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di solifenacina. Insufficienza renale grave: controindicato Insufficienza epatica moderata o grave: controindicato Usare con cautela in tutti gli altri pazienti con una dose massima di solifenacina pari a 5 mg.

Vardenafil Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di vardenafil. Controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni; altrimenti non raccomandato. Alfuzosina, Silodosina, Tadalafil (disfunzione erettile e iperplasia prostatica benigna), Tamsulosina, Tolterodina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Dutasteride, Imidafenacina, Sildenafil (disfunzione erettile) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Ossibutinina 5 mg Ossibutinina Cmax ↑ 2 volte, AUC ↑ 2 volte N-desetil-ossibutinina Cmax ↔, AUC↔ A seguito di somministrazione transdermica: Anche se non direttamente studiato itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ossibutinina dopo somministrazione transdermica. Usare con cautela Medicinali vari e altre sostanze Colchicina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di colchicina Controindicata in pazienti con insufficienza renale o epatica. Non raccomandata in altri pazienti. Eliglustat Nonostante la mancanza di studi diretti, è prevedibile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di eliglustat. Controindicato in caso di metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6. Controindicato in caso di metabolizzatori intermedi (IM) o estensivi (EM) del CYP2D6 con assunzione di un inibitore potente o moderato del CYP2D6. Usare con cautela in caso di IM e EM del CYP2D6. In casi di EM del CYP2D6 con insufficienza epatica lieve, considerare una dose di eliglustat pari a 84 mg/die. Cinacalcet Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di cinacalcet. Usare con cautel

Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo. I medicinali che riducono l’acidità gastrica (es. farmaci neutralizzanti l’acidità come idrossido di alluminio o soppressori della secrezione acida come gli antagonisti del recettore H2 e gli inibitori della pompa protonica) interferiscono con l’assorbimento di itraconazolo dalle capsule di itraconazolo (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di somministrare i medicinali che neutralizzano l’acido (es. alluminio idrossido) al massimo 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto TRIASPORINcapsule. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza TRIASPORIN non deve essere usato in gravidanza ad eccezione dei casi ad elevato pericolo di vita in cui il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3). In studi sugli animali, l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sono disponibili poche informazioni sull’uso di TRIASPORIN durante la gravidanza. Dati di post-marketing indicano anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito-urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi ed anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però, definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di TRIASPORIN. Gli studi epidemiologici sull’esposizione a TRIASPORIN durante il primo trimestre di gravidanza non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni; la maggior parte delle pazienti si era sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale. Itraconazolo ha dimostrato di attraversare la placenta in un modello di ratto. Allattamento Una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno. Nel somministrare TRIASPORIN ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso. In caso di dubbio la donna non deve allattare con latte materno. Fertilità Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con TRIASPORIN e devono continuare ad usarle misure contraccettive efficaci fino alla mestruazione successiva alla fine della terapia con TRIASPORIN.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. TRIAPORIN può causare vertigini, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8). Di ciò devono essere avvertiti coloro che potrebbero condurre veicoli o eseguire operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente riportate durante il trattamento con TRIASPORIN identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono vertigini, cefalea, disgeusia, dispnea, tosse, dolore addominale, diarrea, vomito, nausea, dispepsia, eruzione cutanea e piressia.

Le ADR più gravi sono reazioni allergiche gravi, insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La seguente tabella riporta le ADR classificate per organo/sistema. Nell’ambito di ogni classe organo/sistema, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: Molto comune (1/10); Comune (1/100, <1/10); Non comune (1/1000, 1/100); Rara ( 1/10.000, < disponibili). Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con TRIASPORIN che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi.

Reazioni avverse al farmaco Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Leucopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità* Non nota Malattia da siero, edema angioneurotico, reazioni anafilattiche Disturbi Endocrini Non nota Pseudoaldosteronismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipokaliemia Non nota Ipertrigliceridemia Patologie del sistema nervoso Comune Vertigini, Cefalea, Disgeusia Non comune Neuropatia periferica*, Parestesia, Ipoestesia Patologie dell'occhio Non comune Disturbi visivi (inclusi diplopia e offuscamento della vista) Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Tinnito Non nota Perdita dell’udito transitoria o permanente* Patologie cardiache Non comune Insufficienza cardiaca Non nota Insufficienza cardiaca congestizia*, bradicardia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea, Tosse Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, diarrea, vomito, nausea, dispepsia Non comune Costipazione Non nota Pancreatite Patologie epatobiliari Non comune Insufficienza epatica*, iperbilirubinemia Non nota Epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale)* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Non comune Orticaria, Prurito Non nota Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson, Pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia, Artralgia Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disordini mestruali Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Piressia Non comune Edema Esami diagnostici Non nota Aumento della creatininfosfochinasi ematica *vedere paragrafo 4.4.

Si riporta l’elenco delle ADR che sono state riportate negli studi clinici con itraconazolo soluzione orale e/o itraconazolo somministrato per via endovenosa: Infezioni e infestazioni: sinusite, infezione del tratto respiratorio superiore, rinite. Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia. Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia. Disturbi psichiatrici: stato confusionale. Patologie del sistema nervoso: sonnolenza, tremore. Patologie cardiache: insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia. Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia. Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali, flatulenza. Patologie epatobiliari: epatite, ittero, alterata funzionalità epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi. Patologie renali e urinarie: compromissione renale, pollachiuria, incontinenza urinaria. Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, dolore al torace, dolore, stanchezza, brividi. Esami diagnostici: aumento di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gammaglutamiltransferasi, analisi delle urine anormali. Popolazione pediatrica Gli eventi avversi che si sono manifestati più comunemente nei pazienti pediatrici arruolati in 5 studi in aperto sono stati: vomito (36,0%), piressia (30,8%), diarrea (28,4%), infiammazione della mucosa (23,2%), rash (22,8%), dolore addominale (17,2%), nausea (15,6%), ipertensione (14,0%) e tosse (11,2%), vedere paragrafo 5.1. La natura delle ADR riscontrate nei pazienti pediatrici è simile a quella osservata nei pazienti adulti ma l’incidenza è più alta nei pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. L’itraconazolo non può essere rimosso dall'emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di un antidoto specifico. 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici e tetrazolici. Codice ATC: J02A C02 Meccanismo d’azione L’itraconazolo inibisce l’enzima fungino 14 demetilasi, causando una deplezione dell’ergosterolo e la distruzione della sintesi della membrana fungina.

Relazione Farmacocinetica/Farmacodinamica (PK/PD) Per l’itraconazolo, e i triazoli in generale, la relazione PK/PD risulta poco chiara e complicata da una limitata conoscenza delle proprietà farmacocinetiche degli antifungini. Meccanismo(i) di resistenza La resistenza dei funghi agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono: • Iper-espressione del gene ERG11, che codifica per la 14-alfa-demetilasi (enzima target) • Mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dell’affinità della 14-alfademetilasi per l’itraconazolo • Iper-espressione del trasportatore di membrana del farmaco che porta ad un aumento dell’efflusso di itraconazolo dalla cellula fungina (cioè rimozione di itraconazolo dal suo target) • Resistenza crociata. Per Candida spp. è stata osservata una resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad uno di questi componenti non comporta necessariamente che vi sia resistenza agli altri azoli. Breakpoints I breakpoints per itraconazolo sono stati stabiliti nell’ambito dei breakpoints definiti dal Comitato Europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) per gli agenti antifungini, versione 10.0, in vigore dal 04-02-2020. Specie di Candida e Aspergillus Breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) (mg/L) ≤ S (suscettibile) > R (resistente) Candida albicans 0,06 0,06 Candida dubliniensis 0,06 0,06 Candida parapsilosis 0,125 0,125 Candida tropicalis 0,125 0,125 Aspergillus flavus1,2 1 1 Aspergillus fumigatus1,2 1 1 Aspergillus nidulans1,2 1 1 Aspergillus terreus1,2 1 1 I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Candida glabrata3 , C. krusei3 , C. guilliermondi3 , Cryptococcus neoformans e di breakpoint non correlati alla specie per Candida. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Aspergillus niger4,5 e di breakpoint non correlati alla specie per Aspergillus spp.5 1 Nei pazienti trattati per infezioni fungine si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni minime degli azoli. 2 L’area di incertezza tecnica (ATU) è 2 indicato come R con il seguente commento: “Itraconazolo può essere utilizzato in alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive), purché sia garantita un’esposizione sufficiente”. 3 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori rispetto a C. albicans. 4 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori di una diluzione doppia rispetto a A. fumigatus. 5 I valori MIC per isolati di A. niger e A. versicolor sono in generale superiori rispetto a quelli per A. fumigatus. Non è noto se ciò si traduca in una risposta clinica peggiore.

Per itraconazolo non sono stati stabiliti breakpoints interpretativi per le specie di Candida e i funghi filamentosi, utilizzando i metodi raccomandati dall’Istituto degli standard clinici e di laboratorio (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI), documento M60 Standard di prestazione per i test di suscettibilità antifungina dei lieviti, 2° edizione, 2020. La prevalenza della resistenza acquisita può variare a seconda delle aree geografiche e del periodo; sarebbe opportuno avere queste informazioni a livello locale, soprattutto in caso di trattamento di infezioni gravi. Quando necessario, se, a causa della resistenza locale, l’utilità del trattamento per alcune infezioni può risultare incerta, bisogna rivolgersi al parere di un esperto. La sensibilità in vitro dei funghi all’itraconazolo dipende dalle dimensioni dell’inoculo, dalla temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi e dal terreno di coltura utilizzato. Per questo motivo, la concentrazione minima inibente dell’itraconazolo può variare molto. La sensibilità riportata nella tabella sottostante è basata su MIC90 < 1 mg di itraconazolo/L. Non esistono correlazioni tra la sensibilità in vitro e l’efficacia clinica.

Specie comunemente sensibili Aspergillus spp.2 Blastomyces dermatitidis1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum* Fonsecaea spp.1 Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (in passato Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis1 Talaromyces (già Penicillium) marneffei1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Candida glabrata3 Candida krusei Candida tropicalis3 Funghi intrinsecamente resistenti Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp. 1 Si possono riscontrare questi funghi in pazienti tornati da viaggi al di fuori dell’Europa. 2 Sono stati segnalati ceppi di Aspergillus fumigatus itraconazolo-resistenti. 3 Sensibilità intrinseca intermedia. Popolazione pediatrica La tollerabilità e la sicurezza di itraconazolo soluzione orale è stata studiata nella profilassi delle infezioni micotiche in 103 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 0 e 14 anni (mediana 5 anni) in uno studio in aperto non controllato di fase III. La maggior parte dei pazienti (78%) era stata sottoposta a trapianto di midollo allogenico per neoplasie ematologiche. Tutti i pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg/al giorno di itraconazolo soluzione orale come dose singola o in dosi frazionate. Non si sono potute ricavare conclusioni formali riguardanti l’efficacia, a causa del disegno dello studio. Gli eventi avversi più comuni considerati con sicurezza come possibilmente correlati ad itraconazolo sono stati vomito, alterazione della funzione epatica e dolore addominale (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza di TRIASPORIN è stata valutata in 250 pazienti di età compresa tra 6 mesi e 14 anni che hanno partecipato a cinque studi clinici in aperto. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di TRIASPORIN per la profilassi delle infezioni micotiche o per il trattamento della candidosi orale o per il trattamento di infezioni micotiche sistemiche (vedere paragrafo 4.8).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Itraconazolo Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo sono raggiunte entro 2,5 ore dalla somministrazione della soluzione orale. A causa della sua farmacocinetica non-lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma dopo somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte generalmente entro circa 15 giorni, con valori di Cmax e valori di AUC 4-7 volte più elevati di quelli osservati dopo dose singola. Valori di Cmax allo steady-state di 2 mcg/ml vengono raggiunti dopo somministrazione di una dose orale di 200 mg una volta al giorno. L’emivita terminale di itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo dose singola e aumenta a 34-42 ore con dosi ripetute. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori quasi non rilevabili entro 7-14 giorni, in funzione della dose e della durata del trattamento. La clearance plasmatica totale media di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. A dosi più elevate, la clearance di itraconazolo si riduce, a causa della saturazione del metabolismo epatico. Assorbimento L’itraconazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione della soluzione orale. I livelli plasmatici di picco di itraconazolo vengono raggiunti entro 2,5 ore dalla somministrazione della soluzione orale assunta a stomaco vuoto. La biodisponibilità assoluta osservata di itraconazolo, se assunto a stomaco pieno, è di circa il 55% ed aumenta del 30% quando la soluzione orale è assunta a stomaco vuoto. A parità di dose, l’esposizione ad itraconazolo è superiore con la formulazione in soluzione orale rispetto alla formulazione in capsule (vedere paragrafo 4.4). Distribuzione Il legame con le proteine plasmatiche, prevalentemente albumina è del 99,8%, (99,6% per l’idrossimetabolita). Esso ha una marcata affinità anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo avendo un ampio volume di distribuzione (volume corporeo apparente > 700L), ha un’ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte di quelle plasmatiche e l’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono molto più basse rispetto a quelle plasmatiche. Metabolismo L’itraconazolo è estesamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo di itraconazolo. Il metabolita principale è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività antimicotica paragonabile a quella dell’itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche più basse di questo metabolita sono circa il doppio di quelle dell’itraconazolo. Eliminazione L’itraconazolo è escreto principalmente sotto forma di metaboliti inattivi nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana dalla somministrazione di una dose di soluzione orale. L’escrezione renale dell’itraconazolo e del suo metabolita attivo idrossi-itraconazolo è inferiore all’1% di una dose somministrata endovena. A seguito della somministrazione di una dose orale di farmaco radiomarcato, l’escrezione fecale di farmaco immodificato varia dal 3% al 18% della dose somministrata.

Poiché la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra essere trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è legata al turnover epidermico. Diversamente a quanto accade nel plasma, l’itraconazolo permane nella cute per 2-4 settimane dopo la fine di un trattamento di 4 settimane e permane nella cheratina ungueale – ove si può rilevare già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno sei mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi. Popolazioni speciali Compromissione epatica In uno studio di farmacocinetica condotto su 6 soggetti sani e 12 con cirrosi ai quali è stata somministrata una dose singola di 100 mg di itraconazolo in capsule è stata osservata una riduzione statisticamente significativa nella Cmax media (47%) e un aumento di due volte dell’emivita di eliminazione di itraconazolo (37 ± 17 ore vs. 16 ± 5 ore) nei soggetti cirrotici rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l’esposizione totale all’itraconazolo, basata sull’AUC, era simile nei 2 gruppi trattati (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati sul trattamento a lungo termine di soggetti cirrotici con itraconazolo. Compromissione renale Uno studio di farmacocinetica con una singola dose di itraconazolo da 200 mg (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su tre gruppi di pazienti con compromissione renale (uremici: n=7; in emodialisi: n=7 e in dialisi peritoneale ambulatoriale continua; n=5). Nei soggetti uremici con una clearance della creatinina media di 13 ml/min x 1,73 m2 , l’esposizione, valutata sull’AUC, era leggermente ridotta rispetto ai parametri della popolazione normale. Questo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo dell’emodialisi o della dialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica di itraconazolo (Tmax, Cmax e AUC0-8h). La concentrazione plasmatica versus i profili temporali mostra ampie variazioni intersoggetto in tutti e tre i gruppi. Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, le emivite terminali medie di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCl 50-79 ml/min), moderata (definita in questo studio come CrCl 20-49 ml/min) e grave (CrCl <20 ml/min) erano simili a quelle dei soggetti sani (range in media di 42-49 ore vs 48 ore rispettivamente nei pazienti con compromissione renale e nei soggetti sani). L’esposizione totale ad itraconazolo, valutata sulla base dell’AUC era diminuita nei pazienti con compromissione renale moderata e grave rispettivamente di circa il 30% e 40%, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di itraconazolo in pazienti con compromissione renale. La dialisi non ha effetto sull’emivita o sulla clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati condotti due studi di farmacocinetica in bambini neutropenici di età compresa tra 6 mesi e 14 anni ai quali itraconazolo soluzione orale è stato somministrato a dosi di 5 mg/kg una o due volte al giorno.

L’esposizione a itraconazolo è stata in qualche caso più alta nei bambini di età maggiore (614 anni) rispetto ai bambini di età inferiore. In tutti i bambini, concentrazioni plasmatiche efficaci di itraconazolo sono state raggiunte entro 3-5 giorni dall’inizio del trattamento e si sono mantenute nel corso della terapia. Idrossipropil-β-ciclodestrina La biodisponibilità orale dell’idrossipropil-β-ciclodestrina somministrata come solubilizzante della soluzione orale di itraconazolo è mediamente inferiore allo 0,5% ed è simile a quella dell’idrossipropil-β-ciclodestrina somministrata da sola. Questa bassa biodisponibilità dell’idrossipropil-β-ciclodestrina non viene modificata dalla presenza di cibo ed è simile sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazioni ripetute.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Itraconazolo Itraconazolo non risulta essere un cancerogeno primario nei ratti fino a 13 mg/kg/die (maschi) e 52 mg/kg/die (femmine) o nei topi fino a 80 mg/kg/die corispondenti a 1 volta la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) in mg/m2 /al giorno). Dati preclinici non hanno mostrato genotossicità e carcinogenicità. Ad alte dosi, pari a 40 e 80 mg/kg/die nei ratti (1 e 2 volte la MRHD in mg/m2 /al giorno), si sono osservati effetti su corteccia surrenale, fegato e sistema dei fagociti mononucleati. In cani giovani, a seguito di somministrazione cronica di itraconazolo, è stata osservata una minor densità minerale ossea globale ma non è stata osservata tossicità per dosi fino a 20 mg/kg/die (2 volte la MRHD in mg/m2 /al giorno). Nei ratti sono stati osservati una ridotta attività delle ossa piatte, un assottigliamento della zona compatta delle ossa grandi ed un’aumentata fragilità ossea. Idrossipropil-β-ciclodestrina I dati non-preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva e dello sviluppo. In uno studio di carcinogenesi nel ratto l’idrossipropil-β-ciclodestrina ha indotto adenocarcinomi nell’intestino crasso (alla dose di 5 000 mg/kg/al giorno (3 volte l’MRHD di 16 g in mg/m2 /al giorno) e nel pancreas esocrino (a tutti i livelli di dose testati di 500, 2 000 e 5 000 mg/kg/al giorno (rispettivamente 0,3, 1,2 e 3 volte l’MRHD di 16 g in mg/m2 /al giorno). Questi risultati non sono stati osservati in un analogo studio di carcinogenicità condotto sul topo e sembra abbiano scarsa rilevanza sull’uomo. Tossicologia riproduttiva È stato riscontrato che itraconazolo causa, un aumento dose-dipendente di tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità nei ratti da 40 mg/kg/al giorno (1 volta l’MRHD in mg/m2 /al giorno) e nei topi in dosi da 80 mg/kg/al giorno (1 volta la MRHD in mg/m2 /al giorno). Nei ratti sono stati osservati difetti scheletrici importanti e nei topi encefalocele e macroglossia. Non sono stati riscontrati effetti teratogeni nei conigli in dosi fino a 80 mg/kg/al giorno (4 volte la MRHD in mg/m2 /al giorno). 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Idrossipropil--ciclodestrina, sorbitolo E420, glicole propilenico, aroma di ciliegia 1 (contiene 1,2 glicole propilenico E1520 e acido acetico E260), aroma di ciliegia 2 (contiene 1,2 glicole propilenico E1520 e acido lattico E270), caramello, saccarina sodica, acido cloridrico e sodio idrossido (per regolazione del pH), acqua purificata.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni 1 mese dopo la prima apertura del contenitore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato da 150 ml con tappo a vite a prova di bambino in polipropilene e con anello di chiusura in LDPE. Alla confezione è annesso un bicchiere dosatore graduato da 10 ml in polipropilene.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il flacone è dotato di un tappo a prova di bambino e deve essere aperto nel modo seguente: premere verso il basso il tappo a vite di plastica e ruotare contemporaneamente in senso antiorario. Alla confezione è annesso un bicchiere dosatore graduato. Prima di usare il bicchiere dosatore verificare che la direzione della freccia sia rivolta verso l’alto: la parte da riempire è quella graduata. 7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO ITALFARMACO S.p.A. - Viale Fulvio Testi, 330 – 20126 MILANO 8 NUMERO DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 027814021 – “10 mg/ml soluzione orale” 1 flacone in vetro da 150 ml con chiusura a prova di bambino e con bicchiere dosatore 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE Data della prima Autorizzazione: 05.02.1998 Data del rinnovo più recente: 26.04.2006 10 DATA DI ULTIMA REVISIONE DEL TEST