SPORANOX

1. Denominazione del medicinale

SPORANOX 10 mg/mL soluzione orale.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 mL di SPORANOX soluzione orale contiene 10 mg di itraconazolo. Eccipienti con effetti noti Ogni mL di SPORANOX soluzione orale contiene: 400 mg di idrossipropilβ (ciclodestrina); 198 mg di sorbitolo; 104 mg di glicole propilenico; 0,005 mg di etanolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale. SPORANOX soluzione orale è una soluzione limpida, di colore da giallo a leggermente ambrato e odore di ciliegia.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche SPORANOX soluzione orale è indicato:  Per il trattamento della candidosi orale e/o esofagea dei pazienti HIV-positivi o di altri pazienti immunocompromessi.  Per la profilassi delle infezioni micotiche profonde sensibili all’itraconazolo, quando la terapia standard si ritenga inadeguata, in pazienti con tumori ematici o destinati a trapianto di midollo osseo nei quali è prevedibile la comparsa di neutropenia (i.e. <500 cell/l). Al momento non sono disponibili sufficienti dati di efficacia nella prevenzione dell’aspergillosi. Considerare con attenzione eventuali linee-guida nazionali e/o locali per l’utilizzo appropriato dei farmaci antimicotici. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Per un assorbimento ottimale, SPORANOX soluzione orale deve essere assunta lontano dai pasti (i pazienti devono essere avvisati di evitare di mangiare per almeno 1 ora dopo l’assunzione).

Per il trattamento della candidosi orale e/o esofagea, la soluzione deve essere trattenuta all’interno della cavità orale (circa 20 secondi) prima di essere deglutita. Evitare di risciacquarsi la bocca dopo aver deglutito la soluzione.  Trattamento della candidosi orale e/o esofagea: 200 mg (2 misurini) al giorno preferibilmente in due somministrazioni oppure in dose unica, per 1 settimana. Se dopo una settimana non si osserva una risposta al trattamento, il trattamento deve essere proseguito per un’altra settimana.  Trattamento della candidosi orale e/o esofagea resistente al fluconazolo: da 100 a 200 mg (1-2 misurini) due volte al giorno per due settimane. Se dopo 2 settimane non si osserva una risposta al trattamento, il trattamento deve essere proseguito per altre 2 settimane. La dose giornaliera di 400 mg non deve essere utilizzata per più di 14 giorni qualora non vi siano segnali di miglioramento.  Profilassi delle infezioni micotiche: 5 mg/kg suddivisi in due somministrazioni giornaliere. Negli studi clinici il trattamento profilattico è stato iniziato immediatamente prima del trattamento citostatico e di solito una settimana prima del trapianto. Quasi tutte le infezioni micotiche profonde dimostrate sono comparse a carico di pazienti che presentavano una conta di neutrofili inferiore a 100 cell/l. Il trattamento è stato protratto fino al ripristino della conta dei neutrofili (i.e. >1 000 cell/l). Gli studi clinici in pazienti neutropenici hanno evidenziato una considerevole variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici. Si deve tenere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici, soprattutto in presenza di danno gastrointestinale, diarrea e durante trattamenti prolungati con SPORANOX soluzione orale. Impiego nei pazienti con compromissione della motilità gastro-intestinale Nel trattamento di pazienti con infezioni fungine gravi o in caso di somministrazione come profilassi antifungina in pazienti con anomalie della motilità gastro-intestinale, i pazienti devono essere attentamente monitorati e, dove appropriato, deve essere considerato il monitoraggio terapeutico, ove disponibile. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di SPORANOX soluzione orale nei bambini non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. L’uso di SPORANOX soluzione orale nei pazienti pediatrici non è raccomandato a meno che si determini che il potenziale beneficio superi i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4). Profilassi delle infezioni micotiche: non sono disponibili dati di efficacia in bambini neutropenici. Si dispone di una limitata esperienza sulla sicurezza di una dose di 5 mg/kg al giorno in due somministrazioni giornaliere (vedere paragrafo 4.8). Impiego negli anziani Poiché i dati clinici sull’impiego di SPORANOX soluzione orale nei pazienti anziani sono limitati, si consiglia l’impiego di SPORANOX soluzione orale in questi pazienti solo se si determina che il beneficio potenziale superi i potenziali rischi. In generale si raccomanda che la scelta della dose per un paziente anziano debba essere tenuta in considerazione, riflettendo la maggiore frequenza della ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche (vedere paragrafo 4.4). Impiego nei pazienti con compromissione epatic

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione epatica. È necessario somministrare con cautela il medicinale in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Impiego nei pazienti con compromissione renale Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale. L’esposizione a itraconazolo può essere inferiore in alcuni pazienti con insufficienza renale ed è stata osservata un’ampia variabilità intersoggetto in queste persone trattate con la formulazione in capsule (vedere paragrafo 5.2). È necessario somministrare con cautela il medicinale in questa popolazione di pazienti e può essere preso in considerazione l’aggiustamento della dose o il passaggio a un medicinale antifungino alternativo sulla base della valutazione dell’efficacia clinica. Modo di somministrazione Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 4.3. Controindicazioni - SPORANOX soluzione orale è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità a itraconazolo o a qualsiasi dei suoi eccipienti. - SPORANOX soluzione orale non deve essere somministrato in pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare come, ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia (ICC) o con anamnesi di ICC, salvo in caso di pericolo di vita o di altre infezioni gravi (Vedere paragrafo 4.4). - SPORANOX soluzione orale non deve essere utilizzato durante la gravidanza per condizioni che non rappresentino pericolo di vita (vedere paragrafo 4.6). - La co-somministrazione di SPORANOX soluzione orale è controindicata con un certo numero di substrati di CYP3A4 , come ad esempio quelli di seguito elencati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5): Analgesici; Anestetici Alcaloidi dell’ergot (es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Antibatterici per Uso Sistemico, Antimicotici, Antimicotici per Uso Sistemico Isavuconazolo Antielmintici; Antiprotozoari Alofantrina Antistaminici per Uso Sistemico Astemizolo Mizolastina Terfenadina Agenti Antineoplastici Irinotecan Venetoclax (nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax) Agenti Antitrombotici Dabigatran Ticagrelor Antivirali per Uso Sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavi

4 (con o senza Dasabuvir) Sistema Cardiovascolare (Agenti sul Sistema Renina-Angiotensina, Antipertensivi, Agenti Beta Bloccanti, Bloccanti i Canali del Calcio, Terapia Cardiaca, Diuretici) Aliskiren Eplerenone Chinidina Bepridil Finerenone Ranolazina Disopiramide Ivabradina Sildenafil (ipertensione polmonare) Dofetilide Lercanidipina Dronedarone Nisoldipina Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori / antinfettivi intestinali; Antiemetici e antinausea; Farmaci per la costipazione; Farmaci per i disturbi gastrointestinali funzionali Cisapride Domperidone Naloxegolo Immunosoppressori Voclosporina Agenti che modificano i Lipidi Lovastatina Lomitapide Simvastatina Psicoanalettici, Psicolettici (es. Antipsicotici, ansiolitici ed ipnotici) Lurasidone Pimozide Sertindolo Midazolam (orale) Quetiapina Triazolam Urologici Avanafil Darifenacina Solifenacina (in pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica da moderata a grave) Dapoxetina Fesoterodina (in pazienti con insufficienza renale o epatica moderata o grave). Vardenafil (in pazienti di età superiore ai 75 anni). Medicinali vari ed altre sostanze Colchicina (in pazienti con insufficienza renale o epatica) Eliglustat (in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM), metabolizzatori intermedi (IM) del CYP2D6 o metabolizzatori estensivi (EM) che assumono un inibitore del CYP2D6 forte o moderato). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Impiego nei pazienti con compromissione della motilità gastro-intestinale Nel trattamento di pazienti con infezioni fungine gravi o in caso di somministrazione come profilassi antifungina in pazienti con anomalie della motilità gastro-intestinale, i pazienti devono essere attentamente monitorati e, dove appropriato, deve essere considerato il monitoraggio terapeutico, ove disponibile. Ipersensibilità crociata Non sono disponibili informazioni inerenti l’ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antimicotici con struttura azolica. Particolare cautela è richiesta in caso di prescrizione di SPORANOX soluzione orale a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli. Effetti cardiaci In uno studio su volontari sani con SPORANOX IV, è stata osservata una riduzione asintomatica transitoria della frazione di eiezione ventricolare sinistra.

Itraconazolo ha dimostrato di avere un effetto inotropo negativo e SPORANOX è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia. L’insufficienza cardiaca è stata riportata più frequentemente nelle segnalazioni spontanee con dosaggi giornalieri di 400 mg piuttosto che con dosaggi giornalieri inferiori, suggerendo che il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare con la dose giornaliera totale di itraconazolo. SPORANOX non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere in considerazione fattori come la gravità della condizione, la dose e la durata del trattamento ed i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia. Questi pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, devono essere trattati con cautela e monitorati durante la terapia per quanto riguarda i segni ed i sintomi della insufficienza cardiaca congestizia. Se questi segni o sintomi dovessero manifestarsi durante il trattamento, SPORANOX deve essere sospeso. È necessario usare cautela nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti (vedere paragrafo 4.5). Effetti epatici Con l’utilizzo di SPORANOX si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. Alcuni di questi casi hanno coinvolto pazienti che non avevano una preesistente epatopatia. Alcuni si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con SPORANOX deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, astenia, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica. La maggior parte dei casi di epatotossicità grave ha coinvolto pazienti che avevano una preesistente epatopatia, che erano trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Popolazione pediatrica I dati clinici relativi all’utilizzo di SPORANOX soluzione orale nei pazienti pediatrici sono limitati. L’uso di SPORANOX soluzione orale nei pazienti pediatrici non è raccomandato a meno che si determini che il beneficio potenziale superi i potenziali rischi. Impiego negli anziani Poiché i dati clinici relativi all’utilizzo di SPORANOX soluzione orale nei pazienti anziani sono limitati, si consiglia di utilizzare SPORANOX soluzione orale in questi pazienti solo se il beneficio potenziale supera i potenziali rischi. In generale si raccomanda che la scelta della dose per un paziente anziano debba essere tenuta in considerazione, riflettendo la maggiore frequenza della ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione epatica. È necessario somministrare con cautela i

6 medicinale in questa popolazione di pazienti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa quando assumono itraconazolo. Si raccomanda di tenere in considerazione l’emivita di eliminazione prolungata di itraconazolo osservata in uno studio clinico con itraconazolo capsule a dose orale singola in pazienti cirrotici, quando si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4. Nei pazienti con enzimi epatici elevati o anormali o patologia attiva di fegato o che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con SPORANOX è fortemente sconsigliato a meno che ci sia una situazione grave o pericolosa per la vita dove il beneficio atteso supera i rischi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica nei pazienti con preesistenti anomalie nella funzionalità epatica o in coloro che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale. L’esposizione a itraconazolo può essere inferiore in alcuni pazienti con insufficienza renale ed è stata osservata un’ampia variabilità intersoggetto in queste persone trattate con la formulazione in capsule (vedere paragrafo 5.2). È necessario somministrare con cautela il medicinale in questa popolazione di pazienti e può essere preso in considerazione l’aggiustamento della dose o il passaggio a un medicinale antifungino alternativo sulla base della valutazione dell’efficacia clinica. Profilassi dei pazienti neutropenici Negli studi clinici l’evento avverso più frequentemente riportato è stato la diarrea. Questo disturbo del tratto gastrointestinale può causare un alterato assorbimento, nonché un’alterazione della flora microbica che potrebbe favorire la colonizzazione micotica. In questi casi occorre valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con SPORANOX soluzione orale. Trattamento dei pazienti gravemente neutropenici SPORANOX soluzione orale non è stato studiato per il trattamento di candidosi orali e/o esofagee in pazienti gravemente neutropenici. Viste le sue proprietà farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2), SPORANOX soluzione orale non è raccomandato per l’inizio del trattamento in pazienti con rischio immediato di contrarre candidosi sistemiche. Perdita dell’udito È stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti in trattamento con itraconazolo. In molti di questi casi vi era l’uso concomitante di chinidina, che è controindicata (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). La perdita dell’udito si risolve solitamente con l’interruzione del trattamento ma può persistere in alcuni pazienti. Fibrosi cistica Nei pazienti con fibrosi cistica è stata osservata una variabilità dei livelli plasmatici di itraconazolo che porta a concentrazioni sub-terapeutiche. Il rischio di concentrazioni sub-terapeutiche può essere maggiore nei soggetti di età <16 anni. Se un paziente non risponde a SPORANOX soluzione orale, deve essere preso in considerazione il passaggio a una terapia alternativa. Neuropatia L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlabile con l’assunzione di SPORANOX soluzione orale, deve indurre la sospensione del trattamento.

Resistenza crociata Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano ceppi di Candida species resistenti al fluconazolo, non è detto che essi siano sensibili ad itraconazolo, pertanto la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo. Potenziali interazioni La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell’efficacia o sicurezza di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente. Per esempio, l’uso di itraconazolo con agenti che inducono CYP3A4 può portare a concentrazioni plasmatiche sub-terapeutiche di itraconazolo e quindi a fallimento del trattamento. Inoltre, l’uso di itraconazolo con alcuni substrati di CYP3A4 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e ad eventi avversi gravi e/o potenzialmente pericolosi per la vita, come prolungamento del QT e tachiaritmie ventricolari compresa l’insorgenza di torsione di punta, un’aritmia potenzialmente fatale. Il medico deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto co-somministrato per ulteriori informazioni riguardanti gli eventi avversi gravi o che mettono in pericolo la vita che potrebbero verificarsi in caso di aumento delle concentrazioni plasmatiche di quel medicinale. Per raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione di medicinali controindicati, non raccomandati o raccomandati per l’uso con cautela in associazione con itraconazolo, si rimanda ai paragrafi 4.3 e 4.5. Sostituibilità Non è raccomandata la sostituibilità tra SPORANOX capsule e SPORANOX soluzione orale. Questo perché l’esposizione al medicinale è maggiore con la soluzione orale rispetto alle capsule quando viene somministrata la stessa dose di medicinale. Eccipienti di SPORANOX soluzione orale SPORANOX soluzione orale contiene 7 920 mg di sorbitolo in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 198 mg/mL. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF) non deve essere somministrato questo medicinale. Il sorbitolo può causare problemi gastrointestinali e avere un lieve effetto lassativo. SPORANOX soluzione orale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) in ogni dose da 40 mL, vale a dire essenzialmente “senza sodio” SPORANOX soluzione orale contiene 0,2 mg di alcol (etanolo) in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 0,005 mg/mL. La quantità in 40 mL di questo medicinale è equivalente a meno dì 1 mL di birra o vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. SPORANOX soluzione orale contiene 16 000 mg di ciclodestrine in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 400 mg/mL. Le ciclodestrine possono causare problemi digestivi come la diarrea. Le informazioni sugli effetti delle ciclodestrine nei bambini con meno di 2 anni di età sono insufficienti. Quindi, deve essere fatta una valutazione caso per caso del rapporto rischio/beneficio per il paziente con SPORANOX soluzione orale (vedere paragrafo 4.2).

SPORANOX soluzione orale contiene 4,2 g di glicole propilenico in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 104 mg/mL e non deve essere usato durante la gravidanza tranne nei casi pericolosi per la vita in cui il potenziale beneficio per la madre supera il potenziale danno per il feto (vedere paragrafo 4.3). SPORANOX soluzione orale non deve essere utilizzato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). La somministrazione concomitante con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come l'etanolo può indurre effetti avversi nei bambini di età inferiore a 5 anni. Il monitoraggio è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti al glicole propilenico, come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta e disfunzione epatica. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Altre sostanze che condividono la stessa via metabolica o che modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di itraconazolo. Itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore della glicoproteina-P nonché della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono la stessa via metabolica o le vie di trasporto di queste proteine. Esempi di farmaci che possono influire sulla concentrazione plasmatica di itraconazolo sono elencati per classe farmacologica nella Tabella 1 riportata di seguito. Esempi di farmaci le cui concentrazioni plasmatiche possono essere influenzate da itraconazolo sono elencati nella Tabella 2 riportata di seguito. Dato il numero di interazioni, non sono considerati i potenziali cambiamenti relativi a sicurezza ed efficacia dei farmaci interagenti. L’elenco di esempi di farmaci che interagiscono con itraconazolo, riportato nelle seguenti tabelle, non è completo, pertanto devono essere consultate le informazioni sul prodotto per ciascun farmaco che viene co-somministrato con itraconazolo, per le informazioni relative alle reazioni sul metabolismo, alle interazioni, ai potenziali rischi e alle azioni specifiche da intraprendere, in relazione alla cosomministrazione. Le interazioni descritte nelle tabelle sono classificate come: controindicato, non raccomandato o da usare con cautela con itraconazolo tenendo presente il livello di aumento della concentrazione e il profilo di sicurezza del farmaco interagente (per ulteriori informazioni vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4). Il potenziale di interazione dei farmaci elencati è stato valutato in base agli studi farmacocinetici di itraconazolo condotti sull’uomo e/o agli studi farmacocinetici sull’uomo con altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) e/o dati in vitro:  “Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo e fino a due settimane successive all’interruzione del trattamento con itraconazolo.  “Non raccomandato”: si raccomanda di evitare l’uso del medicinale durante e fino a due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, salvo se i benefici superano i rischi potenzialmente aumentati di effetti indesiderati. Se non si può evitare la co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o indesiderati del medicinale somministrato in concomitanza e, se necessario, la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Se opportuno, si raccomanda di misurare le concentrazioni plasmatiche del medicinale co-somministrato.

9  “Usare con cautela”: quando il medicinale è co-somministrato con itraconazolo si raccomanda un monitoraggio attento. Al momento della co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o indesiderati del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose. Se opportuno, si raccomanda di misurare le concentrazioni plasmatiche del medicinale co-somministrato. Le interazioni elencate nelle tabelle sono state caratterizzate in studi eseguiti con le dosi raccomandate di itraconazolo. Tuttavia, l’entità dell’interazione può dipendere dalla dose di itraconazolo somministrata. Un’interazione maggiore si può verificare a dosi più elevate o con un intervallo fra dosi più breve. Usare cautela nell’estrapolare i risultati per adattarli ad altri scenari di dosaggio o a medicinali diversi. Dopo l’interruzione del trattamento, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo diminuiscono a un livello pressoché non rilevabile nell’arco di 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. In pazienti affetti da cirrosi epatica o che assumono inibitori del CYP3A4, la riduzione delle concentrazioni plasmatiche può risultare ancora più graduale. Questo è particolarmente importante all’inizio di una terapia con medicinali il cui metabolismo è influenzato da itraconazolo (vedere paragrafo 5.2). Tabella 1: Esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica di itraconazolo elencati per classe farmacologica Esempi di medicinali (per singola somministrazione orale [PO] salvo se diversamente specificato) nella classe Effetto atteso/potenziale sui livelli di itraconazolo (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) Commento clinico (per ulteriori informazioni vedere sopra e i paragrafi 4.3 e 4.4) Antibatterici per uso sistemico; antimicobatterici Isoniazide Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che isozianide riduca le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Rifampicina PO 600 mg OD Itraconazolo AUC ↓ Non raccomandato Rifabutina PO 300 mg OD Itraconazolo Cmax ↓ 71%, AUC ↓ 74% Non raccomandato Ciprofloxacina PO 500 mg BID Itraconazolo Cmax↑ 53%, AUC↑ 82% Usare con cautela Eritromicina 1 g Itraconazolo Cmax↑ 44%, AUC↑ 36% Usare con cautela Claritromicina PO 500 mg BID Itraconazolo Cmax↑ 90%, AUC↑ 92% Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina, Fenobarbital Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che questi medicinali riducano le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Fenitoina PO 300 mg OD Itraconazolo Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93% Idrossi-itraconazolo Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% Non raccomandato Agenti antineoplastici Idelalisib Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che idelalisib aumenti le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Nonostante la mancanza di studi diretti, è prevedibile che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. Controindicat

Esempi di medicinali (per singola somministrazione orale [PO] salvo se diversamente specificato) nella classe Effetto atteso/potenziale sui livelli di itraconazolo (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) Commento clinico (per ulteriori informazioni vedere sopra e i paragrafi 4.3 e 4.4) Efavirenz 600 mg Itraconazolo Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39% Idrossi-itraconazolo Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% Non raccomandato Nevirapina PO 200 mg OD Itraconazolo Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% Non raccomandato Cobicistat, Darunavir (potenziato), Elvitegravir (potenziato da ritonavir), Fosamprenavir (potenziato da ritonavir), Ritonavir, Saquinavir (potenziato da ritonavir) Nonostante la mancanza di studi diretti, è prevedibile che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Indinavir PO 800 mg TID Concentrazione di itraconazolo ↑ Usare con cautela Calcio-antagonisti Diltiazem Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che diltiazem aumenti le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Medicinali per disturbi correlati agli acidi Antiacidi (alluminio, calcio, magnesio o bicarbonato di sodio), Antagonisti del recettore H2 (ad es. cimetidina, ranitidina), Inibitori della pompa protonica (ad es. lansoprazolo, omeprazolo, rabeprazolo) Itraconazolo Cmax ↓, AUC ↓ Usare con cautela Apparato respiratorio: altri prodotti per l’apparato respiratorio Lumacaftor/Ivacaftor PO 200/250 mg BID Concentrazione di itraconazolo ↓ Non raccomandato Vari Iperico (Hypericum perforatum) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che l’iperico riduca le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Tabella 2 Esempi di farmaci le cui concentrazioni plasmatiche possono subire l’impatto di itraconazolo elencati per classe farmacologica Esempi di medicinali (per singola dose PO salvo se diversamente specificato) nella classe Effetti previsti/potenziali sui livelli di medicinale Commento clinico (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = riduzione) (per ulteriori informazioni vedere sopra e i paragrafi 4.3 e 4.4) Analgesici; anestetici Alcaloidi dell’ergot (es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicat

Eletriptan, Fentanile Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Alfentanil, Buprenorfina (IV e sublinguale), Cannabinoidi, Metadone, Sufentanil Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Ossicodone PO 10 mg, Ossicodone PO: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4 volte Usare con cautela Ossicodone IV 0,1 mg/kg Ossicodone IV: AUC ↑ 51% Usare con cautela Antibatterici per uso sistemico; antimicobatterici; antimicotici per uso sistemico Isavuconazolo Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di isavuconazolo. Controindicato Bedaquilina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di bedaquilina. Non raccomandato Rifabutina PO 300 mg OD Concentrazione di rifabutina ↑ (estensione non nota) Non raccomandato Claritromicina PO 500 mg BID Concentrazione di claritromicina ↑ Usare con cautela Delamanid Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di delamanid. Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di carbamazepina. Non raccomandato Agenti Antinfiammatori ed Antireumatici Meloxicam 15 mg Meloxicam Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% Usare con cautela Antielmintici; antiprotozoici Alofantrina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di alofantrina. Controindicato Artemetere-lumefantrina, Praziquantel Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Chinina 300 mg Chinina Cmax ↔, AUC ↑ 96% Usare con cautela Antistaminici per uso sistemico Astemizolo, Mizolastina, Terfenadina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi Controindicat

12 medicinali. Ebastina 20 mg Ebastina Cmax ↑ 2,5 volte, AUC ↑ 6,2 volte Carebastina Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 volte Non raccomandato Bilastina, Rupatadina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Agenti antineoplastici Irinotecan Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di irinotecan e del suo metabolita attivo. Controindicato Venetoclax Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di venetoclax. Controindicato nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax. Altrimenti non raccomandato, a meno che i benefici non superino i rischi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di venetoclax. Axitinib, Bosutinib, Cabazitaxel, Cabozantinib, Ceritinib, Crizotinib, Dabrafenib, Dasatinib, Docetaxel, Everolimus, Glasdegib, Ibrutinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Regorafenib, Sunitinib, Temsirolimus, Trabectedina, Trastuzumab emtansine, Alcaloidi della Vinca (es. vinflunina, vinorelbina) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali a eccezione di cabazitaxel e regorafenib. Nell’esposizione a cabazitaxel, non si sono osservati cambiamenti statisticamente significativi, ma risultati notevolmente variabili. L’AUC di regorafenib dovrebbe diminuire (in base alla stima della frazione attiva) Non raccomandato Cobimetinib 10 mg, Cobimetinib Cmax ↑ 3,2 volte, AUC ↑ 6,7 volte Non raccomandato Entrectinib Entrectinib Cmax ↑ 73%, AUC ↑ 6,0 volte Non raccomandato Olaparib 100 mg Olaparib Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7 volte Non raccomandato Talazoparib Talazoparib Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 56% Non raccomandato Alitretinoina (orale), Bortezomib, Brentuximab vedotin, Erlotinib, Idelalisib, Imatinib, Nintedanib, Panobinostat, Ponatinib, Ruxolitinib, Sonidegib, Tretinoina (orale) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautel

Busulfano 1 mg/kg Q6h Busulfano Cmax↑, AUC↑ Usare con cautela Gefitinib 250 mg Gefitinib 250 mg Cmax↑, AUC ↑ 78% Usare con cautela Pemigatinib Pemigatinib Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91% Usare con cautela Agenti antitrombotici Dabigatran, Ticagrelor Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Vorapaxar Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Cilostazolo, Cumarinici (es. warfarin) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Itraconazolo può aumentare le concentrazioni di paritaprevir. Controindicato Elbasvir/Grazoprevir, Tenofovir alafenamide fumarato (TAF), Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Cobicistat, Elvitegravir (potenziato da ritonavir), Glecaprevir/Pibrentasvir, Maraviroc, Ritonavir, Saquinavir Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Indinavir PO 800 mg TID Indinavir Cmax ↔, AUC ↑ Usare con cautela Sistema cardiovascolare (sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina; antipertensivi; agenti beta-bloccanti; calcio-antagonisti; terapie cardiache; diuretici) Bepridil, Disopiramide, Dofetilide, Dronedarone, Eplerenone, Finerenone, Ivabradina, Lercanidipina, Nisoldipina, Ranolazina, Sildenafil (ipertensione polmonare) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Aliskiren 150 mg, Aliskiren Cmax ↑ 5,8 volte, AUC ↑ 6,5 volte Controindicato Chinidina 100 mg Chinidina Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4 volte Controindicato Felodipina 5 mg Felodipina Cmax ↑ 7,8 volte, AUC ↑ 6,3 volte Non raccomandat

Riociguat, Tadalafil (ipertensione polmonare) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Bosentan, Diltiazem, Guanfacina, Altre diidropiridine (es. amlodipina, isradipina, nifedipina, nimodipina), Verapamil Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Digossina 0,5 mg Digossina Cmax↑ 34%, AUC↑ 68% Usare con cautela Nadololo 30 mg Nadololo Cmax ↑ 4,7 volte, AUC ↑ 2,2 volte Usare con cautela Corticosteroidi per uso sistemico; medicinali per patologie ostruttive delle vie aeree Ciclesonide, Salmeterolo Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di salmeterolo e del metabolita attivo di ciclesonide. Non raccomandato Budesonide inal. 1 mg SD, Budesonide inal. Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2 volte; concentrazione di budesonide (altre formulazioni) ↑ Usare con cautela Dexametasone IV 5 mg Dexametasone PO 4,5 mg Dexametasone IV: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3volte Dexametasone PO: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7 volte Usare con cautela Fluticasone inal. 1 mg BID, Concentrazione di fluticasone inal. ↑ Usare con cautela Metilprednisolone 16 mg, Metilprednisolone PO Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9 volte Metilprednisolone EV AUC ↑ 2,6 volte Usare con cautela Fluticasone nasale Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di fluticasone somministrato per via nasale. Usare con cautela Medicinali per il diabete Repaglinide 0,25 mg Repaglinide Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% Usare con cautela Saxagliptin Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di saxagliptin. Usare con cautela Medicinali gastrointestinali, fra cui antidiarroici, agenti antinfiammatori/antinfettivi intestinali; antiemetici e antinausea; lassativi; medicinali per disturbi della funzione gastrointestinale Cisapride, Naloxegol Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Domperidone 20 mg Domperidone Cmax ↑ 2,7 volte, AUC ↑ 3,2 volte Controindicat

Aprepitant, Loperamide, Netupitant Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Immunosoppressori Voclosporina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di voclosporina. Controindicato Sirolimus (rapamicina) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di sirolimus. Non raccomandato Ciclosporina, Tacrolimus Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Tacrolimus IV 0,03 mg/kg OD Tacrolimus IV concentrazione ↑ Usare con cautela Agenti modificatori dei lipidi Lomitapide Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di lomitapide. Controindicato Lovastatina 40 mg, Lovastatina Cmax ↑ 14,5->20 volte, AUC ↑ >14,8 - >20 volte Lovastatina acida Cmax ↑ 11,5-13 volte, AUC ↑ 15,4-20 volte Controindicato Simvastatina 40 mg Simvastatina acida Cmax ↑ 17 volte, AUC ↑ 19 volte Controindicato Atorvastatina Atorvastatina acida: Cmax ↔ to ↑2,5 volte, AUC ↑ dal 40% a 3 volte Non raccomandato Psicoanalettici; psicoepilettici (es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici) Lurasidone, Pimozide, Quetiapina, Sertindolo Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Midazolam (orale) 7,5 mg Midazolam (orale) Cmax ↑ da 2,5 a 3,4 volte, AUC ↑ da 6,6 a 10,8 volte Controindicato Triazolam 0,25 mg Triazolam Cmax ↑, AUC ↑ Controindicato Alprazolam 0,8 mg Alprazolam Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 volte Usare con cautela Aripiprazolo 3 mg Aripiprazolo Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% Usare con cautela Brotizolam 0,5 mg Brotizolam Cmax ↔, AUC ↑ 2,6 volte Usare con cautela Buspirone 10 mg Buspirone Cmax ↑ 13,4 volte, AUC ↑ 19,2 volte Usare con cautel

Midazolam (EV) 7,5 mg Midazolam (EV) 7,5 mg: concentrazione ↑; Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di midazolam in seguito a somministrazione oromucosale. Usare con cautela Risperidone 2-8 mg/die Concentrazione di risperidone e del metabolita attivo ↑ Usare con cautela Zopiclone 7,5 mg Zopiclone Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% Usare con cautela Cariprazina, Galantamina, Aloperidolo, Reboxetina, Venlafaxina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Apparato respiratorio: Altri prodotti per l’apparato respiratorio Lumacaftor/Ivacaftor PO Ivacaftor Cmax ↑ 3,6 volte, AUC ↑ 4,3 volte Lumacaftor Cmax ↔, AUC↔ volte Non raccomandato Ivacaftor Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di ivacaftor. Usare con cautela Ormoni e modulatori sessuali dell’apparato genitale; altri medicinali ginecologici Cabergolina, Dienogest, Ulipristal Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Urologici Avanafil, Dapoxetina, Darifenacina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Fesoterodina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni dei metaboliti attivi, 5-idrossimetil tolterodina. Insufficienza renale o epatica moderata o grave Controindicato Insufficienza renale o epatica lieve: evitare l’uso concomitante Insufficienza renale o epatica normale: usare con cautela con una dose massima di fesoterodina pari a 4 mg. Solifenacina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di solifenacina. Insufficienza renale grave: controindicato Insufficienza epatica moderata o grave: controindicato Usare con cautela in tutti gli altri pazienti con una dose massima d

17 solifenacina pari a 5 mg. Vardenafil Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di vardenafil. Controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni; altrimenti non raccomandato. Alfuzosina, Silodosina, Tadalafil (disfunzione erettile e iperplasia prostatica benigna), Tamsulosina, Tolterodina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Dutasteride, Imidafenacina, Sildenafil (disfunzione erettile) Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Ossibutinina 5 mg Ossibutinina Cmax ↑ 2 volte, AUC ↑ 2 volte N-desetil-ossibutinina Cmax ↔, AUC↔ A seguito di somministrazione transdermica: Anche se non direttamente studiato itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ossibutinina dopo somministrazione transdermica. Usare con cautela Medicinali vari e altre sostanze Colchicina Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di colchicina Controindicata in pazienti con insufficienza renale o epatica. Non raccomandata in altri pazienti. Eliglustat Nonostante la mancanza di studi diretti, è prevedibile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di eliglustat. Controindicato in caso di metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6. Controindicato in caso di metabolizzatori intermedi (IM) o estensivi (EM) del CYP2D6 con assunzione di un inibitore potente o moderato del CYP2D6. Usare con cautela in caso di IM e EM del CYP2D6. In casi di EM del CYP2D6 con insufficienza epatica lieve, considerare una dose di eliglustat pari a 84 mg/die.

Cinacalcet Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di cinacalcet. Usare con cautela 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza SPORANOX soluzione orale non deve essere usato in gravidanza ad eccezione dei casi ove, essendoci pericolo di vita, si ritenga che il beneficio potenziale per la madre superi il rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3). In studi sugli animali, l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dati epidemiologici sull’esposizione a Sporanox durante il primo trimestre di gravidanza – prevalentemente in pazienti che avevano ricevuto un trattamento a breve termine per candidosi vulvovaginali – non hanno mostrato un rischio aumentato di malformazioni se confrontati a soggetti di controllo non esposti a nessuna sostanza teratogena conosciuta. Itraconazolo ha dimostrato di attraversare la placenta in un modello di ratto. Donne in età fertile Devono essere adottate adeguate misure contraccettive in donne in età fertile trattate con SPORANOX soluzione orale. Un metodo contraccettivo efficace deve essere mantenuto fino alla mestruazione successiva alla fine della terapia con SPORANOX. Allattamento Una quantità molto piccola di itraconazolo viene escreta nel latte materno. SPORANOX soluzione orale non deve essere somministrato durante l’allattamento. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che in alcune circostanze si possano verificare reazioni avverse come vertigini, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8). 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente riportate durante il trattamento con SPORANOX soluzione orale identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono vertigini, cefalea, disgeusia, dispnea, tosse, dolore addominale, diarrea, vomito, nausea, dispepsia, eruzione cutanea e piressia. Le ADR più gravi sono reazione allergiche gravi, insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi. Fare riferimento alla sottosezione Tabella riassuntiva delle reazioni avverse per le frequenze e per le altre ADR osservate. Fare riferimento al paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego) per informazioni aggiuntive su altri effetti gravi. Tabella riassuntiva delle reazioni avvers

Le ADR elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in doppio cieco e in aperto con SPORANOX soluzione orale che hanno coinvolto 889 pazienti per il trattamento della candidiasi orofaringea ed esofagea e da segnalazioni spontanee. La seguente tabella riporta le ADR classificate per organo/sistema. Nell’ambito di ogni classe organo/sistema, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: Molto comune (1/10); Comune (1/100, <1/10); Non comune (1/1000,  1/100); Rara ( 1/10 000, < 1/1 000); Molto rara (<1/10 000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse al farmaco Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Leucopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità* Non nota Malattia da siero, edema angioneurotico, reazioni anafilattiche Disturbi Endocrini Non nota Pseudoaldosteronismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipokaliemia Non nota Ipertrigliceridemia Patologie del sistema nervoso Comune Vertigini, Cefalea, Disgeusia Non comune Neuropatia periferica*, Parestesia, Ipoestesia Patologie dell’occhio Non comune Disturbi visivi (inclusi diplopia e offuscamento della vista) Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Tinnito Non nota Perdita dell’udito transitoria o permanente* Patologie cardiache Non comune Insufficienza cardiaca Non nota Insufficienza cardiaca congestizia* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea, tosse Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, diarrea, vomito, nausea, dispepsia Non comune Costipazione Non nota Pancreatite Patologie epatobiliari Non comune Insufficienza epatica*, iperbilirubinemia Non nota Epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) * Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Non comune Orticaria, Prurito Non nota Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia, Artralgi

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disordini mestruali Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Piressia Non comune Edema Esami diagnostici Non nota Aumento della creatininfosfochinasi ematica * vedere paragrafo 4.4 Descrizione di reazioni avverse selezionate La seguente è una lista di ADR addizionali associate ad itraconazolo che sono state riportate negli studi clinici con SPORANOX capsule e SPORANOX ev, con esclusione del termine ADR “Infiammazione al sito di iniezione”, che è specifico per la via di somministrazione iniettiva. Infezioni e infestazioni: sinusite, infezione del tratto respiratorio superiore, rinite Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia Disturbi psichiatrici: stato confusionale Patologie del sistema nervoso: sonnolenza, tremore Patologie cardiache: insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali, flatulenza Patologie epatobiliari: epatite, ittero, alterata funzionalità epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi Patologie renali e urinarie: compromissione renale, pollachiuria, incontinenza urinaria Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, dolore al torace, dolore, stanchezza, brividi Esami diagnostici: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, analisi delle urine alterate. Popolazione pediatrica La sicurezza di SPORANOX soluzione orale è stata valutata in 250 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 14 anni che hanno partecipato a cinque studi clinici in aperto. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di SPORANOX Soluzione Orale per la profilassi delle infezioni micotiche o per il trattamento della candidosi orale o per il trattamento di infezioni micotiche sistemiche e hanno fornito dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza aggregati derivanti da questi studi clinici, gli eventi avversi che si sono manifestati più comunemente nei pazienti pediatrici sono stati: vomito (36,0%), piressia (30,8%), diarrea (28,4%), infiammazione della mucosa (23,2%), rash (22,8%), dolore addominale (17,2%), nausea (15,6%), ipertensione (14,0%) e tosse (11,2%). La natura delle ADR riscontrate nei pazienti pediatrici è simile a quella osservata nei pazienti adulti ma l’incidenza è più alta nei pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sintomi In generale, gli eventi avversi segnalati nei casi di sovradosaggio sono risultati coerenti con le reazioni avverse all’itraconazologià elencate in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.8) Trattamento In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. L’itraconazolo non può essere rimosso dall’emodialisi. Non si dispone di un antidoto specifico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici e tetrazolici, codice ATC: J02A C02 Meccanismo d’azione Itraconazolo inibisce l’enzima fungino 14alfademetilasi, causando una deplezione dell’ergosterolo e la distruzione della sintesi della membrana fungina. Relazione Farmacocinetica/Farmacodinamica (PK/PD) Per itraconazolo, e i triazoli in generale, la relazione PK/PD risulta poco chiara e complicata da una limitata conoscenza delle proprietà farmacocinetiche degli antifungini. Meccanismi di resistenza La resistenza dei funghi agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono: Iper-espressione del gene ERG11, che codifica per la 14-alfa-demetilasi (enzima target) Mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dell’affinità della 14-alfa-demetilasi per l’itraconazolo Iper-espressione del trasportatore di membrana del farmaco che porta ad un aumento dell’efflusso di itraconazolo dalla cellula fungina (cioè rimozione di itraconazolo dal suo target) Resistenza crociata. Per Candida spp. è stata osservata una resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad uno di questi componenti non comporta necessariamente che vi sia resistenza agli altri azoli. Breakpoints I breakpoints per itraconazolo sono stati stabiliti nell’ambito dei breakpoints definiti dal Comitato Europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) per gli agenti antifungini, versione 10.0, in vigore dal 04-02-2020.

Specie di Candida e Aspergillus Breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) (mg/L) ≤ S (suscettibile) > R (resistente) Candida albicans 0,06 0,06 Candida dubliniensis 0,06 0,06 Candida parapsilosis 0,125 0,125 Candida tropicalis 0,125 0,125 Aspergillus flavus1,2 1 1 Aspergillus fumigatus1,2 1 1 Aspergillus nidulans1,2 1 1 Aspergillus terreus1,2 1 1 I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Candida glabrata3 , C. krusei3 , C. guilliermondi3 , Cryptococcus neoformans e di breakpoint non correlati alla specie per Candida. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Aspergillus niger4,5 e di breakpoint non correlati alla specie per Aspergillus spp.5 1 Nei pazienti trattati per infezioni fungine si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni minime degli azoli. 2 L’area di incertezza tecnica (ATU) è 2. Indicare come R con il seguente commento: “Itraconazolo può essere utilizzato in alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive), purché sia garantita un’esposizione sufficiente”. 3 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori rispetto a C. albicans. 4 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori di una diluzione doppia rispetto a A. fumigatus. 5 I valori MIC per isolati di A. niger e A. versicolor sono in generale superiori rispetto a quelli per A. fumigatus. Non è noto se ciò si traduca in una risposta clinica peggiore. Per itraconazolo non sono stati stabiliti breakpoints interpretativi per le specie di Candida e i funghi filamentosi, utilizzando i metodi raccomandati dall’Istituto degli standard clinici e di laboratorio (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI), documento M60 Standard di prestazione per i test di suscettibilità antifungina dei lieviti, 2° edizione, 2020. La prevalenza della resistenza acquisita può variare a seconda delle aree geografiche e del periodo; sarebbe opportuno avere queste informazioni a livello locale, soprattutto in caso di trattamento di infezioni gravi. Quando necessario, se, a causa della resistenza locale, l’utilità del trattamento per alcune infezioni può risultare incerta, bisogna rivolgersi al parere di un esperto. La sensibilità in vitro dei funghi all’itraconazolo dipende dalle dimensioni dell’inoculo, dalla temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi e dal terreno di coltura utilizzato. Per questo motivo, la concentrazione minima inibente dell’itraconazolo può variare molto. La sensibilità riportata nella tabella sottostante è basata su MIC90 <1 mg di itraconazolo/l. Non esistono correlazioni tra la sensibilità in vitro e l’efficacia clinica. Specie comunemente sensibili Aspergillus spp.2 Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum* Fonsecaea spp. 1 Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (in passato Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis1 Talaromyces (già Penicillium) marneffei1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Candida glabrata3 Candida krusei Candida tropicalis3 Funghi intrinsecamente resistenti Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp. 1 Si possono riscontrare questi funghi in pazienti tornati da viaggi al di fuori dell’Europa. 2 Sono stati segnalati ceppi di Aspergillus fumigatus itraconazolo-resistenti. 3 Sensibilità intrinseca intermedia. Popolazione pediatrica La tollerabilità e la sicurezza di SPORANOX soluzione orale è stata studiata nella profilassi delle infezioni micotiche in 103 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 0 e 14 anni (mediana 5 anni) in uno studio in aperto non controllato di fase III. La maggior parte dei pazienti (78%) era stata sottoposta a trapianto di midollo allogenico per neoplasie ematologiche. Tutti i pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg/die di SPORANOX soluzione orale come dose singola o in dosi frazionate. Non si sono potute ricavare conclusioni formali riguardanti l’efficacia, a causa del disegno dello studio. Gli eventi avversi più comuni considerati con sicurezza come possibilmente correlati ad itraconazolo sono stati vomito, alterazione della funzione epatica e dolore addominale. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Itraconazolo Caratteristiche farmacocinetiche generali Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo sono raggiunte entro 2,5 ore dalla somministrazione della soluzione orale. A causa della sua farmacocinetica nonlineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma dopo somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte generalmente entro circa 15 giorni,

24 con valori di Cmax e valori di AUC 4-7 volte più elevati di quelli osservati dopo dose singola. Valori di Cmax allo steady-state di 2 μg/mL vengono raggiunti dopo somministrazione di una dose orale di 200 mg una volta al giorno. L’emivita terminale di itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo dose singola e aumenta a 3442 ore con dosi ripetute. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori quasi non rilevabili entro 7-14 giorni, in funzione della dose e della durata del trattamento. La clearance plasmatica totale media di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. A dosi più elevate, la clearance di itraconazolo si riduce, a causa della saturazione del metabolismo epatico. Assorbimento L’itraconazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione della soluzione orale. I livelli plasmatici di picco di itraconazolo vengono raggiunti entro 2,5 ore dalla somministrazione della soluzione orale assunta a stomaco vuoto. La biodisponibilità assoluta osservata di itraconazolo, se assunto a stomaco pieno, è di circa il 55% ed aumenta del 30% quando la soluzione orale è assunta a stomaco vuoto. A parità di dose, l’esposizione ad itraconazolo è superiore con la formulazione in soluzione orale rispetto alla formulazione in capsule (vedere paragrafo 4.4). Distribuzione La maggior parte di itraconazolo nel plasma è legato alle proteine (99,8%), in modo particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha anche una marcata affinità per i lipidi. Solo lo 0,2% dell’itraconazolo è presente nel plasma come farmaco libero. L’itraconazolo si distribuisce, nel corpo, secondo un ampio volume apparente (>700 l), suggerendo un’ampia distribuzione tissutale. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma, e la distribuzione nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alta. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono molto più basse rispetto a quelle plasmatiche, tuttavia è stata dimostrata l’efficacia nelle infezioni del liquido cerebrospinale. Metabolismo L’itraconazolo è estesamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo di itraconazolo. Il metabolita principale è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-micotica paragonabile a quella dell’itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche più basse di questo metabolita sono circa il doppio di quelle dell’itraconazolo. Eliminazione L’itraconazolo è escreto principalmente sotto forma di metaboliti inattivi nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana dalla somministrazione di una dose di soluzione orale. L’escrezione renale dell’itraconazolo e del suo metabolita attivo idrossi-itraconazolo è inferiore all’1% di una dose somministrata endovena. A seguito della somministrazione di una dose orale di farmaco radiomarcato, l’escrezione fecale di farmaco immodificato varia dal 3% al 18% della dose somministrata. Poiché la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra essere trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è legata al turnover epidermico. Diversamente a quanto accade nel plasma, l’itraconazolo permane nella cute per 24 settimane dopo la fine di un trattamento di 4 settimane e permane nella cheratin

25 ungueale – ove si può rilevare già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno sei mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi. Popolazioni speciali Compromissione epatica L’itraconazolo è prevalentemente metabolizzato nel fegato. È stato condotto uno studio di farmacocinetica somministrando una dose singola da 100 mg di itraconazolo capsule a 6 soggetti sani ed a 12 cirrotici. Nel gruppo dei soggetti cirrotici è stata riportata una riduzione statisticamente significativa nella Cmax media (47%) e un aumento di 2 volte dell’emivita di eliminazione (37  17 ore vs 16  5 ore) di itraconazolo rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l’esposizione totale all’itraconazolo, basata sull’AUC, era simile nei pazienti con cirrosi e nei soggetti sani. Non sono disponibili dati sull’assunzione a lungo termine di itraconazolo nei pazienti affetti da cirrosi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione renale Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale. Uno studio di farmacocinetica con una singola dose di itraconazolo da 200 mg (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su tre gruppi di pazienti con compromissione renale (uremia: n=7; emodialisi: n=7; dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n=5). Nei soggetti uremici con una clearance della creatinina media di 13 mL/min × 1,73 m2, l’esposizione, valutata sull’AUC, era leggermente ridotta rispetto ai parametri della popolazione normale. Questo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo dell’emodialisi o della dialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica di itraconazolo (Tmax, Cmax, e AUC0-8h). La concentrazione plasmatica versus i profili temporali mostra ampie variazioni intersoggetto in tutti e tre i gruppi. Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, le emivite terminali medie di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale lieve (definita in questo studio come CrCl 50-79 mL/min), moderata (definita in questo studio come CrCl 2049 mL/min) e grave (definita in questo studio come CrCl <20 mL/min) erano simili a quelle dei soggetti sani (range in media di 42-49 ore vs 48 ore rispettivamente nei pazienti con compromissione renale e nei soggetti sani). L’esposizione totale ad itraconazolo, valutata sulla base dell’AUC, era diminuita nei pazienti con compromissione renale moderata e grave rispettivamente di circa il 30% e 40%, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di itraconazolo in pazienti con compromissione renale. La dialisi non ha effetto sull’emivita o sulla clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati condotti due studi di farmacocinetica in bambini neutropenici di età compresa tra 6 mesi e 14 anni ai quali SPORANOX soluzione orale è stato somministrato a dosi di 5 mg/kg una o due volte al giorno. L’esposizione a itraconazolo è stata in qualche caso più alta nei bambini di età maggiore (6-14 anni) rispetto ai bambini di età inferiore. In tutti i bambini, concentrazioni plasmatiche efficaci di itraconazolo sono state raggiunte entro 3-5 giorni dall’inizio del trattamento e si sono mantenute nel corso della terapia. Idrossipropilβ –ciclodestrina La biodisponibilità orale dell’idrossipropil-β-ciclodestrina somministrata come solubilizzante della soluzione orale di itraconazolo è mediamente inferiore allo 0,5%, ed è simile a quella dell’idrossipropil-β-ciclodestrina somministrata da sola. Questa bass

26 biodisponibilità dell’idrossipropil-β-ciclodestrina non viene modificata dalla presenza di cibo ed è simile sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazioni ripetute. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Itraconazolo Itraconazolo non risulta essere un cancerogeno primario nei ratti fino a 13 mg/kg/die (maschi) e 52 mg/kg/die (femmine) o nei topi fino a 80 mg/kg/die (1 volta la MRHD su base mg/m2 /die). Dati non clinici su itraconazolo non hanno dato indicazione di genotossicità, carcinogenicità primaria o compromissione della fertilità. Ad alte dosi, pari a 40 e 80 mg/kg/die nei ratti (1 e 2 volte la MRHD su base mg/m2 /die), si sono osservati effetti sulla corteccia surrenale, sul fegato e sul sistema dei fagociti mononucleati ma tali effetti sembrano avere scarsa rilevanza per l’uso clinico proposto. In cani giovani, a seguito di somministrazione cronica di itraconazolo, è stata osservata una minor densità minerale ossea globale (non si è osservata tossicità per dosi fino a 20 mg/kg/die (2 volte la MRHD su base mg/m2 /die) e nei ratti sono stati osservati ridotta attività delle ossa piatte, assottigliamento della zona compatta delle ossa grandi ed aumentata fragilità ossea. Idrossipropil-β-ciclodestrina I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva e dello sviluppo. In uno studio di carcinogenesi nel ratto l’idrossipropil-β-ciclodestrina ha indotto adenocarcinomi nell’intestino crasso (alla dose di 5 000 mg/kg/die (3 volte l’MRHD di 16 g su base mg/m2 /die) e nel pancreas esocrino (a tutti i livelli di dose testati di 500, 2 000 e 5 000 mg/kg/die (rispettivamente 0,3, 1,2 e 3 volte l’MRHD di 16 g su base mg/m2 /die). Questi risultati non sono stati osservati in un analogo studio di carcinogenicità nel topo. La rilevanza clinica degli adenocarcinomi nell’intestino crasso è bassa e il meccanismo di induzione degli adenocarcinomi nel pancreas esocrino non è considerato rilevante per l’uomo. Tossicologia riproduttiva È stato riscontrato che itraconazolo causa, un aumento dose-dipendente di tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità nei ratti da 40 mg/kg/die (1 volta l’MRHD su base mg/m2 /die) e nei topi in dosi da 80 mg/kg/die (1 volta la MRHD su base mg/m2 /die). Nei ratti, la teratogenicità si è manifestata in difetti scheletrici importanti; mentre nei topi in encefalocele e macroglossia. Non sono stati riscontrati effetti teratogeni nei conigli in dosi fino a 80 mg/kg/die (4 volte la MRHD su base mg/m2 /die).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Idrossipropil--ciclodestrina, sorbitolo liquido non cristallizzabile E420, glicole propilenico E1520, aroma di ciliegia 1 (contiene 1,2 glicole propilenico E1520 e etanolo), aroma di ciliegia 2 (contiene 1,2 glicole propilenico E1520 e acido lattico E270), aroma di caramello, saccarina sodica, acido cloridrico e sodio idrossido (per regolazione del pH), acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni come confezionato per la vendita. 1 mese dopo la prima apertura del contenitore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato da 150 mL con tappo a vite a prova di bambino in polipropilene e con anello di chiusura in LDPE. È fornito un misurino dosatore graduato a 10 mL.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

SPORANOX soluzione orale viene fornito in flaconi con tappo a prova di bambino e deve essere aperto nel modo seguente: premere verso il basso il tappo a vite di plastica e ruotare contemporaneamente in senso antiorario. Con Sporanox soluzione orale viene fornito un tappo dosatore. Usare il tappo dosatore così come è posto sul flacone. Assicurarsi che il lato con le tacche graduate (la parte meno capiente) sia rivolto verso l’alto; quella è la parte da riempire. Quando la freccia punta verso l’alto, il lato corretto è il più alto.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag SpA Viale Fulvio Testi, 280/6 20126 Milano MI

8. Numero dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima Autorizzazione: 05.02.1998 Data del rinnovo più recente (Common Renewal Date - durata illimitata): 26.04.2006

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

SPORANOX 100 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene: principio attivo: itraconazolo 100 mg. Eccipienti con effetti noti: saccarosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide per uso orale.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

SPORANOX è indicato per le seguenti infezioni micotiche: Micosi superficiali: candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina. Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti. Micosi sistemiche: aspergillosi e candidosi; criptococcosi (compresa la meningite criptococcica): in pazienti immunocompromessi con criptococcosi e in tutti i pazienti con criptococcosi del sistema nervoso centrale, Sporanox è indicato solo quando il trattamento di prima linea è considerato inappropriato o si è dimostrato inefficace; istoplasmosi, sporotricosi (compresa la sporotricosi linfocutanea/cutanea), paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Al fine di assicurare un assorbimento ottimale, è essenziale assumere il farmaco immediatamente dopo uno dei pasti principali. La capsula non deve essere aperta e deve essere deglutita intera. Terapia delle infezioni micotiche superficiali INDICAZIONE DOSE DURATA Pityriasis versicolor 200 mg 1 volta al giorno 7 giorni Dermatomicosi 200 mg 1 volta al giorno 7 giorni Il trattamento delle aree particolarmente cheratinizzate, come nelle forme plantari di tinea pedis e palmari di tinea manus, richiede una posologia di 200 mg 2 volte al giorno per 7 giorni. Onicomicosi 1 ciclo = 200 mg 2 volte al giorno per una settimana 2 cicli per le infezioni ungueali delle mani, 3 cicli per quelle dei piedi. Ogni ciclo deve essere seguito da 3 settimane di non trattamento Candidosi vulvovaginale 200 mg 1 volta al giorno oppure 200 mg 2 volte al giorno 3 giorni 1 giorno Candidosi orale 100 mg 1 volta al giorno 15 giorni Nei pazienti immunodepressi la biodisponibilità orale del farmaco può risultare diminuita. I

29 tali casi pertanto la dose può essere raddoppiata. Cheratite fungina 200 mg 1 volta al giorno 21 giorni Poichè l’eliminazione del farmaco dalla pelle è più lenta di quella plasmatica, gli effetti clinici e antimicotici ottimali sono raggiunti 2-4 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento. Nelle onicomicosi la risposta clinica si evidenzia con la ricrescita delle unghie, da 6 a 9 mesi dopo il termine dei trattamenti. Terapia delle infezioni micotiche sistemiche Gli schemi di trattamento raccomandati variano a seconda dell’infezione trattata. INDICAZIONE DOSE DURATA MEDIA1 OSSERVAZIONI Aspergillosi Candidosi 200 mg 1 volta al giorno 100-200 mg 1 volta al giorno 2-5 mesi 3 settimane-7 mesi 200 mg b.i.d. nel caso di infezioni invasive o disseminate Criptococcosi non meningea 200 mg 1 volta al giorno 2 mesi - 1 anno Meningite criptococcica 200 mg 2 volte al giorno 2 mesi - 1 anno Terapia di mantenimento: Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Istoplasmosi Sporotricosi linfocutanea e cutanea Paracoccidioidomicosi Cromomicosi Blastomicosi da 200 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno 100 mg o 200 mg 1 volta al giorno (per le lesioni localizzate) o 200 mg 2 volte al giorno (per le lesioni estese) 100 mg 1 volta al giorno 100-200 mg 1 volta al giorno da 100 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno 8 mesi da 3 a 6 mesi da 3 a 6 mesi 6 mesi 6 mesi 6 mesi 1 La durata del trattamento deve essere regolata in base alla risposta clinica.

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4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  La co-somministrazione di SPORANOX capsule è controindicata con un certo numero di substrati di CYP3A4, come ad esempio quelli di seguito elencati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5): Analgesici; Anestetici Alcaloidi dell’ergot (es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Antibatterici per Uso Sistemico, Antimicotici, Antimicotici per Uso Sistemico Isavuconazolo Antielmintici; Antiprotozoari Alofantrina Antistaminici per Uso Sistemico Astemizolo Mizolastina Terfenadina Agenti Antineoplastici Irinotecan Venetoclax (nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax) Agenti Antitrombotici Dabigatran Ticagrelor Antivirali per Uso Sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Sistema Cardiovascolare (Agenti sul Sistema Renina-Angiotensina, Antipertensivi, Agenti Beta Bloccanti, Bloccanti i Canali del Calcio, Terapia Cardiaca, Diuretici) Aliskiren Eplerenone Chinidina Bepridil Finerenone Ranolazina Disopiramide Ivabradina Sildenafil (ipertensione polmonare) Dofetilide Lercanidipina Dronedarone Nisoldipina Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori / antinfettivi intestinali; Antiemetici e antinausea; Farmaci per la costipazione; Farmaci per i disturbi gastrointestinali funzionali Cisapride Domperidone Naloxegolo Immunosoppressori Voclosporina Agenti che modificano i Lipidi Lovastatina Lomitapide Simvastatina Psicoanalettici, Psicolettici (es. Antipsicotici, ansiolitici ed ipnotici) Lurasidone Pimozide Sertindolo Midazolam (orale) Quetiapina Triazolam Urologici Avanafil Darifenacina Solifenacina (in pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica da moderata a grave) Dapoxetina Fesoterodina (in pazienti con insufficienza Vardenafil (in pazienti di età superiore ai 75 anni).

31 renale o epatica moderata o grave). Medicinali vari ed altre sostanze Colchicina (in pazienti con insufficienza renale o epatica) Eliglustat (in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM), metabolizzatori intermedi (IM) del CYP2D6 o metabolizzatori estensivi (EM) che assumono un inibitore del CYP2D6 forte o moderato).  L’aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali, causata dalla cosomministrazione con itraconazolo, può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi al punto che potrebbero verificarsi situazioni potenzialmente gravi. Ad esempio, l’aumento della concentrazione plasmatica di alcuni di questi medicinali può portare ad un prolungamento del QT ed a tachiaritmie ventricolari incluso qualche caso di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale (esempi specifici sono elencati al paragrafo 4.5).  SPORANOX capsule non deve essere somministrato a pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare, per esempio pazienti che hanno o hanno avuto insufficienza cardiaca congestizia, ad eccezione dei casi in cui vi è la necessità di trattare infezioni potenzialmente pericolose per la vita o altre gravi infezioni (vedere paragrafo 4.4).  SPORANOX capsule non deve essere utilizzato durante la gravidanza (ad eccezione di situazioni che rappresentano pericolo per la vita) (vedere paragrafo 4.6). Tutte le donne in età fertile, pertanto, devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante il trattamento con SPORANOX e devono mantenerle fino al ciclo mestruale successivo alla fine della terapia.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità crociata Sono disponibili informazioni limitate sulla ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antimicotici azolici. È necessaria cautela nella prescrizione di SPORANOX capsule ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli. Effetti cardiaci In uno studio sul volontario sano con itraconazolo i.v. è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l'evento si è risolto prima dell'infusione successiva. Il significato clinico di questo evento per quanto riguarda la formulazione orale è sconosciuto. Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo e SPORANOX è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia. Casi di insufficienza cardiaca sono stati riportati più frequentemente fra i pazienti che avevano assunto una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto ai pazienti che avevano assunto dosi giornaliere totali inferiori; ciò suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo. SPORANOX non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere i

32 considerazione fattori come la gravità della condizione, il regime posologico (per esempio la dose giornaliera totale) ed i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; patologie polmonari significative come la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale ed altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento per quanto riguarda i segni e i sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia. Se questi segni o sintomi dovessero comparire durante il trattamento, SPORANOX deve essere sospeso. I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell'itraconazolo. Inoltre, itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto, è necessario usare prudenza nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti per un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.5). Effetti epatici Con l’utilizzo di SPORANOX si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi ha coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per patologie epatiche. Alcuni di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con SPORANOX deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, astenia, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica. Sono disponibili dati limitati sull’uso orale di itraconazolo nei pazienti con insufficienza epatica. Deve essere prestata cautela quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione di pazienti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa quando assumono itraconazolo. Si raccomanda di tenere in considerazione l’emivita di eliminazione prolungata osservata in uno studio clinico con itraconazolo capsule a dose orale singola nei pazienti cirrotici, anche quando si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4. Nei pazienti con livelli elevati o anormali di enzimi epatici o patologia attiva del fegato o che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con SPORANOX è fortemente sconsigliato a meno che non ci sia una grave situazione o il pericolo di vita dove il beneficio atteso supera i rischi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica nei pazienti con preesistenti anomalie nella funzionalità epatica o in coloro che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2). Ridotta acidità gastrica L’assorbimento di SPORANOX capsule è ridotto se l’acidità gastrica diminuisce. Nei pazienti con ridotta acidità gastrica dovuta a patologia (es. pazienti con acloridria) o a causa della somministrazione concomitante di medicinali (es. pazienti che assumono medicinali per ridurre l’acidità gastrica) è consigliabile somministrare SPORANOX capsule con una bevanda acida (come una cola non dietetica). L’attività antimicotica deve essere monitorata e la dose di itraconazolo aumentata, se ritenuto necessario (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Uso nei bambini I dati clinici sull’uso di SPORANOX capsule nei pazienti pediatrici sono limitati. L’uso di SPORANOX capsule non è raccomandato nei pazienti pediatrici a meno che il beneficio atteso superi il rischio potenziale. Uso nei pazienti anziani I dati clinici sull’uso di SPORANOX capsule nei pazienti anziani sono limitati SPORANOX capsule non deve essere utilizzato in questi pazienti a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale. In generale si raccomanda che la scelta della dose per un paziente anziano debba tenere in considerazione la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza concomitante di patologie o altre terapie farmacologiche. Insufficienza epatica Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza epatica. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza renale. La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti. In questi pazienti è quindi opportuno monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, correggere il dosaggio. Perdita dell’udito È stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti trattati con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina che è controindicata (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma in alcuni pazienti tale perdita può essere permanente. Pazienti immunocompromessi In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti ad un trapianto d’organo), la biodisponibilità orale di SPORANOX capsule può risultare diminuita. Pazienti con micosi sistemiche ad immediato pericolo di vita A causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2) SPORANOX capsule non è raccomandato come terapia antimicotica iniziale in pazienti ad immediato pericolo di vita. Pazienti con AIDS Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante deve valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento. Fibrosi cistica Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, la variabilità dei livelli terapeutici di itraconazolo è stata osservata con un dosaggio allo steady state di itraconazolo soluzione orale di 2,5 mg/kg due volte al giorno. Le concentrazioni allo steady state > 250 ng/mL sono state raggiunte all’incirca nel 50% dei soggetti con età superiore ai 16 anni, ma in nessuno dei pazienti con età inferiore ai 16 anni. Se un paziente affetto da fibrosi cistica non ha risposto a SPORANOX capsule, bisogna prendere in considerazione il passaggio ad una terapia alternativa.

Neuropatia L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all’assunzione di SPORANOX capsule, deve indurre alla sospensione del trattamento. Disturbi del metabolismo dei carboidrati I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Resistenza crociata Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano resistenze crociate alle specie di candida sensibili al fluconazolo, non è detto che queste resistenze si verifichino anche con itraconazolo, in ogni caso la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo. Sostituibilità Non è raccomandata la sostituibilità tra SPORANOX capsule e SPORANOX soluzione orale. Questo perché l’esposizione al medicinale è maggiore con la soluzione orale rispetto alle capsule quando viene somministrata la stessa dose di medicinale. Potenziali interazioni La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell’efficacia di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente, pericolo di vita e/o morte improvvisa. I medicinali controindicati, non raccomandati o raccomandati per l’uso con cautela in associazione ad itraconazolo sono elencati al paragrafo 4.3 Controindicazioni e al paragrafo 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione. L’itraconazolo non deve essere utilizzato nelle due settimane successive all’interruzione del trattamento con induttori dell’enzima CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni). L’uso di itraconazolo con questi farmaci può portare a livelli plasmatici sub terapeutici di itraconazolo e quindi al fallimento della terapia. Informazioni importanti su alcuni eccipienti SPORANOX capsule contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione

Itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Altre sostanze che condividono la stessa via metabolica o che modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di itraconazolo. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, un inibitore della glicoproteina-P e un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). L’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica o queste vie di trasporto delle proteine. Esempi di medicinali che possono avere un impatto sulla concentrazione plasmatica dell’itraconazolo sono presentati per classe di farmaco nella Tabella 1 riportata di seguito. Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere influenzata dall’itraconazolo, sono presentati nella Tabella 2 riportata di seguito. A causa del numero di interazioni, non sono incluse le modifiche potenziali nella sicurezza o nell’efficacia dei farmaci che interagiscono. L’elenco degli esempi di farmaci che interagiscono con itraconazolo riportato nelle seguenti tabelle no

35 completo, pertanto devono essere consultate le informazioni sul prodotto per ciascun farmaco che viene co-somministrato con itraconazolo, per le informazioni relative alle reazioni sul metabolismo, alle interazioni, ai potenziali rischi e alle azioni specifiche da intraprendere in relazione alla cosomministrazione. Le interazioni descritte in queste tabelle sono classificate come controindicate, non raccomandate o da usare con cautela con itraconazolo tenendo conto dell’entità dell’aumento della concentrazione e del profilo di sicurezza del medicinale interagente (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4 per ulteriori informazioni). La potenziale interazione dei medicinali elencati è stata valutata sulla base di studi di farmacocinetica sull’uomo con itraconazolo, e/o studi di farmacocinetica sull’uomo con altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo) e/o dati in vitro:  “Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo e per le due settimane successive all’interruzione del trattamento con itraconazolo.  “Non raccomandato”: l’uso del medicinale deve essere evitato durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli effetti indesiderati. Se non si può evitare la co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o indesiderati del medicinale co-somministrato e, se necessario, di ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica del medicinale co-somministrato.  “Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è cosomministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o indesiderati del medicinale interagente e, se necessario, di ridurre la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica del medicinale co-somministrato. Le interazioni elencate in queste tabelle sono state caratterizzate in studi condotti con le dosi raccomandate di itraconazolo. Tuttavia, l’entità dell’interazione può dipendere dalla dose di itraconazolo somministrata. Può manifestarsi un’interazione più forte a una dose superiore o con un intervallo di somministrazione più breve. L’estrapolazione di questi risultati con altri scenari di somministrazione o altri farmaci deve essere effettuata con cautela. Al termine del trattamento, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo diminuiscono a una concentrazione quasi non rilevabile entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o nei soggetti che ricevono inibitori di CYP3A4, la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche può essere ancora più graduale. Ciò è particolarmente importante quando si inizia la terapia con farmaci il cui metabolismo è influenzato da itraconazolo (vedere paragrafo 5.2). Tabella 1: esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica dell’itraconazolo, presentati per classe farmacologica Esempi di medicinali (dose singola per via orale [PO] salvo se diversamente indicato) nella classe Effetto atteso/potenziale sui livelli dell’itraconazolo (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) Commento clinico (vedere sopra per ulteriori informazioni e vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4) Antibatterici per uso sistemico; antimicobatterici Isoniazide Anche se non studiato direttamente, è probabile che isoniazide diminuisca le Non raccomandat

36 concentrazioni di itraconazolo. Rifampicina PO 600 mg OD Itraconazolo, AUC ↓ Non raccomandato Rifabutina PO 300 mg OD Itraconazolo, Cmax) ↓ 71%, AUC ↓ 74% Not raccomandato Ciprofloxacina PO 500 mg BID Itraconazolo, Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% Usare con cautela Eritromicina 1 g Itraconazolo, Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% Usare con cautela Claritromicina PO 500 mg BID Itraconazolo, Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina, fenobarbital Anche se non studiati direttamente, questi medicinali possono diminuire le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Fenitoina PO 300 mg OD Itraconazolo, Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93% Idrossi-itraconazolo, Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% Non raccomandato Agenti antineoplastici Idelalisib Anche se non studiato direttamente, idelalisib può aumentare le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (con o senza dasabuvir) Anche se non studiati direttamente, si prevede che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. Controindicato Efavirenz 600 mg Itraconazolo, Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%; Idrossi-itraconazolo, Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% Non raccomandato Nevirapina PO 200 mg OD Itraconazolo, Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% Non raccomandato Cobicistat, Darunavir (potenziato), Elvitegravir (potenziato con ritonavir), Fosamprenavir (potenziato con ritonavir), Ritonavir, Saquinavir (potenziato con ritonavir) Anche se non studiati direttamente, si prevede che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. Usare con cautela Indinavir PO 800 mg TID Concentrazione di itraconazolo ↑ Usare con cautela Calcio-antagonisti Diltiazem Anche se non studiato direttamente, diltiazem può aumentare la concentrazione di itraconazolo. Usare con cautela Medicinali per disturbi correlati all’acidità Antiacidi (alluminio, calcio, magnesio o bicarbonato di sodio), Antagonisti del recettore H2 (ad es. cimetidina, ranitidina), Inibitori della pompa protonica (ad es. lansoprazolo, omeprazolo, rabeprazolo) Itraconazolo, Cmax ↓, AUC ↓ Usare con cautela Sistema respiratorio: altri prodotti per il sistema respiratorio Lumacaftor/Ivacaftor PO 200/250 mg BID Concentrazione di itraconazolo ↓ Non raccomandato Varie Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Anche se non studiata direttamente, l’erba di San Giovanni può diminuire le concentrazioni di itraconazolo. Non raccomandato Tabella 2 Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può subire l’impatto dell’itraconazolo, presentati per classi di farmac

Esempi di medicinali (dose singola per via orale [PO] salvo se diversamente indicato) nella classe Effetto atteso/potenziale sui livelli dei medicinali (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) Commento clinico (vedere sopra per ulteriori informazioni e vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4) Analgesici, anestetici Alcaloidi dell’ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicati Eletriptan, fentanil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Alfentanil, buprenorfina (ev e sublinguale), cannabinoidi, metadone, sufentanil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Oxicodone PO 10 mg, Oxicodone PO: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4 volte Usare con cautela Oxicodone ev 0,1 mg/kg Oxicodone ev: AUC ↑ 51% Usare con cautela Antibatterici per uso sistemico, antimicobatterici, antimicotici per uso sistemico Isavuconazolo Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di isavuconazolo. Controindicato Bedaquilina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di bedaquilina. Non raccomandato Rifabutina PO 300 mg OD Concentrazione di rifabutina ↑ (portata non nota) Non raccomandato Claritromicina PO 500 mg BID Concentrazione di claritromicina ↑ Usare con cautela Delamanid Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di delamanid. Usare con cautela Antiepilettici Carbamazepina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di carbamazepina. Non raccomandato Agenti antinfiammatori ed antireumatici Meloxicam 15 mg Meloxicam, Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% Usare con cautela Antielmintici; antiprotozoari Alofantrina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di alofantrina. Controindicato Artemetere-lumefantrina, praziquantel Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Chinina 300 mg Chinina, Cmax ↔, AUC ↑ 96% Usare con cautela Antistaminici per uso sistemico Astemizolo, mizolastina, terfenadina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Ebastina 20 mg Ebastina, Cmax ↑ 2,5 volte, AUC ↑ 6,2 volte Carabastina, Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 volte Non raccomandato Bilastina, rupatidina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Agenti antineoplastici Irinotecan Anche se non studiato direttamente, Controindicat

38 itraconazolo può aumentare le concentrazioni di irinotecan e del suo metabolita attivo. Venetoclax Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di venetoclax. Controindicato nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax. Altrimenti non raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di venetoclax. Axitinib, bosutinib, cabazitaxel, cabozantinib, ceritinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, docetaxel, everolimus, glasdegib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, sunitinib, temsirolimus, trabectedina, trastuzumab emtansina, alcaloidi della vinca (ad es. vinflunina, vinorelbina) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali, ad eccezione di cabazitaxel e regorafenib. Non è stata osservata alcuna modifica statisticamente significativa nell’esposizione a cabazitaxel, ma un’elevata variabilità nei risultati. Si prevede che l’AUC di regorafenib diminuisca (secondo la stima della parte attiva) Non raccomandato Cobimetinib 10 mg, Cobimetinib, Cmax ↑ 3,2 volte, AUC ↑ 6,7 volte Non raccomandato Entrectinib Entrectinib, Cmax ↑ 73%, AUC ↑ 6,0 volte Non raccomandato Olaparib 100 mg Olaparib, Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7 volte Non raccomandato Talazoparib Talazoparib, Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 56% Non raccomandato Alitretinoina (orale), bortezomib, brentuximab vedotin, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib, ruxolitinib, sonidegib, tretinoina (orale) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Busulfan 1 mg/kg Q6h Busulfan, Cmax ↑, AUC ↑ Usare con cautela Gefitinib 250 mg Gefitinib, 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78% Usare con cautela Pemigatinib Pemigatinib, Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91% Usare con cautela Agenti antitrombotici Dabigatran, ticagrelor Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, vorapaxar Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Cilostazol, coumarinici (ad es., warfarin) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Antivirali per uso sistemico Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (con o senza dasabuvir) Itraconazolo può aumentare le concentrazioni di paritaprevir. Controindicato Elbasvir/grazoprevir, Anche se non studiato direttamente, Non raccomandat

39 tenofovir alafenamide fumarato (TAF), tenofovir disoproxil fumarato (TDF) itraconazolo può aumentare la concentrazione di questi medicinali. Cobicistat, elvitegravir (potenziato con ritonavir), glecaprevir/pibrentasvir, maraviroc, ritonavir, saquinavir Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Indinavir PO 800 mg TID Indinavir, Cmax ↔, AUC ↑ Usare con cautela Sistema cardiovascolare (agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, antipertensivi, agenti betabloccanti, calcio-antagonisti, terapia cardiaca, diuretici) Bepridil, disopiramide, dofetilide, dronedarone, eplerenone, finerenone, ivabradina, lercanidipina, nisoldipina, ranolazina, sildenafil (ipertensione polmonare) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Aliskiren 150 mg Aliskiren, Cmax ↑ 5,8 volte, AUC ↑ 6,5 volte Controindicato Chinidina 100 mg Chinidina, Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4 volte Controindicato Felodipina 5 mg Felodipina, Cmax ↑ 7,8 volte, AUC ↑ 6,3 volte Non raccomandato Riociguat, tadalafil (ipertensione polmonare) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Bosentan, diltiazem, guanafacina, altre diidropiridine (ad es. amlodipina, isradipina, nefidipina, nimodipina), verapamil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Digossina 0,5 mg Digossina, Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68% Usare con cautela Nadololo 30 mg Nadololo, Cmax ↑ 4,7 volte, AUC ↑ 2,2 volte Usare con cautela Corticosteroidi per uso sistemico, farmaci per malattie ostruttive delle vie aeree Ciclesonide, salmeterolo Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di salmeterolo e del metabolita attivo di ciclesonide. Non raccomandato Budesonide per via inalatoria 1 mg SD, Budesonide per via inalatoria, Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2 volte; concentrazione di budesonide (altre formulazioni) ↑ Usare con cautela Desametasone iv 5 mg Desametasone PO 4,5 mg Desametasone ev: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3 volte Desametasone PO: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7 volte Usare con cautela Fluticasone per via inalatoria 1 mg BID Concentrazione di fluticasone per via inalatoria ↑ Usare con cautela Metilprednisolone 16 mg Metilprednisolone PO, Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9 volte Metilprednisolone ev, AUC ↑ 2,6 volte Usare con cautela Fluticasone nasale Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di fluticasone somministrato per via nasale. Usare con cautel

Medicinali usati per il diabete Repaglinide 0,25 mg Repaglinide, Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% Usare con cautela Saxagliptin Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di saxagliptin. Usare con cautela Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori/anti-infettivi intestinali, antiemetici e antinausea, farmaci per la costipazione, farmaci per i disturbi funzionali gastrointestinali Cisapride, naloxegol Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Domperidone 20 mg Domperidone, Cmax ↑ 2.7 volte, AUC ↑ 3,2 volte Controindicato Aprepitant, loperamide, netupitant Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Immunosoppressori Voclosporina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di voclosporina. Controindicato Sirolimus (rapamicina) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di sirolimus. Non raccomandato Ciclosporina, tacrolimus Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Tacrolimus iv 0,03 mg/kg OD Concentrazioni di tacrolimus iv ↑ Usare con cautela Farmaci regolanti i lipidi Lomitapide Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di lomitapide. Controindicato Lovastatina 40 mg Lovastatina, Cmax ↑ 14,5->20 volte, AUC ↑ >14,8 - >20 volte Lovastatina acida, Cmax ↑ 11,5-13 volte, AUC ↑ 15,4-20 volte Controindicato Simvastatina 40 mg Simvastatina acida, Cmax ↑ 17 volte, AUC ↑ 19 volte Controindicato Atorvastatina Atorvastatina acida, Cmax ↔ a ↑2,5 volte, AUC ↑ 40% a 3 volte Non raccomandato Psicoanalettici, psicolettici (ad es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici) Lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Midazolam (orale) 7,5 mg Midazolam (orale), Cmax ↑ 2,5 a 3,4 volte, AUC ↑ 6,6 a 10,8 volte Controindicato Triazolam 0,25 mg Triazolam, Cmax ↑, AUC ↑ Controindicato Alprazolam 0,8 mg Alprazolam, Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 volte Usare con cautela Aripiprazolo 3 mg Aripiprazolo, Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% Usare con cautela Brotizolam 0,5 mg Brotizolam, Cmax ↔, AUC ↑ 2,6 volte Usare con cautela Buspirone 10 mg Buspirone, Cmax ↑ 13,4 volte, AUC ↑ 19,2 volte Usare con cautela Midazolam (iv) 7,5 mg Midazolam (ev) 7,5 mg: concentrazione ↑; anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di midazolam dopo la somministrazione oromucosale. Usare con cautela Risperidone 2-8 mg/giorno Concentrazione di risperidone e del metabolita attivo ↑ Usare con cautela Zopiclone 7,5 mg Zopiclone, Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% Usare con cautel

Cariprazina, galantamina, aloperidolo, reboxetina, venlafaxina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Sistema respiratorio: altri prodotti per il sistema respiratorio Lumacaftor/ivacaftor PO Ivacaftor, Cmax ↑ 3,6 volte, AUC ↑ 4,3 volte Lumacaftor, Cmax ↔, AUC ↔ Non raccomandato Ivacaftor Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ivacaftor. Usare con cautela Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, altri farmaci ginecologici Cabergolina, dienogest, ulipristal Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Farmaci urologici Avanafil, dapoxetina, darifenacina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Controindicato Fesoterodina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni dei metaboliti attivi, 5idrossimetil-tolterodina. Insufficienza renale o epatica da moderata a grave: controindicato Insufficienza renale o epatica moderata: si deve evitare l’uso concomitante Insufficienza renale o epatica normale: usare con cautela con una dose massima di fesoterodina di 4 mg. Solifenacina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di solifenacina. Insufficienza renale grave: controindicato Insufficienza epatica moderata o grave: controindicato Usare con cautela in tutti gli altri pazienti, con una dose massima di solifenacina di 5 mg. Vardenafil Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di vardenafil. Controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni; altrimenti non raccomandato. Alfuzosina, silodosina, tadalafil (disfunzione erettile e iperplasia prostatica benigna), tamsulosina, tolterodina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Non raccomandato Dutasteride, imidafenacina, sildenafil (disfunzione erettile) Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. Usare con cautela Ossibutinina 5 mg Ossibutinina, Cmax ↑ 2 volte, AUC ↑ 2 volte N-desetil-ossibutinina, Cmax ↔, AUC ↔ A seguito di somministrazione transdermica: Anche se non direttamente studiato itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ossibutinina dopo Usare con cautel

42 somministrazione transdermica. Farmaci vari e altre sostanze Colchicina Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di colchicina Controindicato in pazienti con insufficienza renale o epatica. Non raccomandato in altri pazienti. Eliglustat Anche se non direttamente studiato, si prevede che itraconazolo aumenti le concentrazioni di eliglustat. Controindicato in caso di metabolizzatori lenti (PM) di CYP2D6. Controindicato in caso di metabolizzatori intermedi (IM) o metabolizzatori estensivi (EM) di CYP2D6 che assumono un inibitore forte o moderato di CYP2D6. Usare con cautela in presenza di IM ed EM di CYP2D6. In presenza di EM di CYP2D6 con insufficienza epatica lieve, si deve prendere in considerazione una dose di eliglustat di 84 mg/giorno. Cinacalcet Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di cinacalcet. Usare con cautela Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo. I medicinali che riducono l’acidità gastrica (es. farmaci neutralizzanti l’acidità come idrossido di alluminio o soppressori della secrezione acida come gli antagonisti del recettore H2 e gli inibitori della pompa protonica) interferiscono con l’assorbimento di itraconazolo dalle capsule di itraconazolo. Si raccomanda di usare con cautela questi medicinali quando co-somministrati con itraconazolo capsule: Si raccomanda di somministrare itraconazolo con una bevanda acida (come una cola non dietetica) dopo il trattamento concomitante con medicinali che riducono l’acidità gastrica. Si raccomanda di somministrare i medicinali che neutralizzano l’acido (es. alluminio idrossido) al massimo 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto SPORANOX capsule. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e aumentare la dose di itraconazolo se ritenuto opportuno. La co-somministrazione di itraconazolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 può diminuire la biodisponibilità di itraconazolo e di idrossi-itraconazolo di entità tale da poterne ridurre l’efficacia. Gli esempi includono:

Antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), rifampicina. Anticonvulsivi: carbamazepina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), fenobarbital, fenitoina. Antidepressivi: Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum); Antivirali: efavirenz, nevirapina. Pertanto, la somministrazione di potenti induttori di CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandata. Si raccomanda di evitare l’uso di questi medicinali da due settimane prima e durante il trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi di una riduzione potenziale di efficacia di itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e, se necessario, aumentare la dose di itraconazolo. Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo. Potenti inibitori di CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità di itraconazolo. Gli esempi includono: Antibatterici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina. Antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir, ritonavir (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo) e telaprevir. Si raccomanda di usare con cautela questi medicinali quando co-somministrati con itraconazolo capsule. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che prendono itraconazolo in concomitanza a potenti inibitori di CYP3A4 per segni o sintomi di aumento o prolungamenti degli effetti farmacologici di itraconazolo e, se necessario, diminuire la dose di itraconazolo. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica di itraconazolo. Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo Itraconazolo e il suo maggior metabolita, idrossi-itraconazolo, possono inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da CYP3A4 e possono inibire il trasporto dei medicinali mediante la glicoproteina-P, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e/o dei loro metaboliti attivi quando somministrati con itraconazolo. Queste concentrazioni plasmatiche elevate possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi di questi medicinali. I medicinali metabolizzati da CYP3A4 che prolungano l’intervallo QT possono essere controindicati con itraconazolo in quanto l’associazione può portare a tachiaritmia ventricolare, incluso casi di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale. Una volta terminato il trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino ad una concentrazione non rilevabile entro 7-14 giorni, in base alla dose e alla durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o in soggetti che ricevono inibitori del CYP3A4, la diminuzione della concentrazione plasmatica può essere più graduale. Questo è particolarmente importante quando viene iniziata una terapia con medicinali il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo. I medicinali che interagiscono sono classificati come segue:

44 - “Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo per le due settimane successive l’interruzione del trattamento con itraconazolo. - “Non raccomandato”: si raccomanda di evitare l’uso del medicinale durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli eventi avversi. Se non si può evitare la cosomministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica. - “Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è cosomministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti sui segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, di ridurne la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica. Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo, presentati per classe farmacologica con consigli riguardanti la co-somministrazione con itraconazolo: Classe farmacologica Controindicato Non raccomandato Usare con cautela Alfa-bloccanti Tamsulosina Analgesici levacetilmetadolo (levometadile), metadone fentanil alfentanil, buprenorfina ev e sublinguale, oxicodone sufentanil Antiaritmici disopiramide, dofetilide, dronedarone, chinidina digossina Antibatterici telitromicina, in soggetti con compromissione renale grave o con compromissione epatica grave rifabutinaa telitromicina Anticoagulanti e Farmaci antiaggreganti piastrinici ticagrelor apixaban rivaroxaban coumarinici, cilostazolo, dabigatran Anticonvulsivanti carbamazepinaa Antidiabetici repaglinide, saxagliptin Antielmintici e Antiprotozoari alofantrina Praziquantel Antistaminici astemizolo, mizolastina, terfenadina bilastina ebastina Farmaci antiemicrania alcaloidi dell’ergot com

Classe farmacologica Controindicato Non raccomandato Usare con cautela diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina), eletriptan Antineoplastici irinotecan axitinib, dabrafenib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, sunitinib, trabectedina bortezomib, busulfan, docetaxel, erlotinib, gefitinib, imatinib, ixabepilone, lapatinib, ponatinib, trimetrexato, alcaloidi della vinca Antipsicotici, Ansiolitici ed Ipnotici lurasidone, midazolam orale, pimozide, quetiapina, sertindolo, triazolam alprazolam, aripiprazolo, brotizolam, buspirone, aloperidolo, midazolam ev, perospirone, ramelteon, risperidone Antivirali Simeprevir maraviroc, indinavir, ritonavir, saquinavir Beta-bloccanti Nadololo Bloccanti dei canali del calcio bepridil, felodipina, lercanidipina, nisoldipina altri diidropiridine, verapamil Farmaci cardiovascolari, Vari aliskiren, ivabradina, ranolazina sildenafil, per il trattamento dell’ipertensione polmonare bosentan riociguat Diuretici eplerenone Farmaci gastrointestinali cisapride, domperidone aprepitant Immunosoppressori Everolimus budesonide, ciclesonide, ciclosporina, desametasone, fluticasone, metilprednisolone,

Classe farmacologica Controindicato Non raccomandato Usare con cautela rapamicina (anche nota come sirolimus), tacrolimus, temsirolimus Farmaci regolanti i lipidi lovastatina, simvastatina, atorvastatina Farmaci respiratori Salmeterolo SSRI, Triciclici e Antidepressivi correlati reboxetina Farmaci urologici fesoterodina, in soggetti con compromissione renale da moderata a grave, o compromissione epatica da moderata a grave, solifenacina, in soggetti con compromissione renale grave, o compromissione epatica da moderata a grave darifenacina, vardenafil fesoterodina. imidafenacina, ossibutinina, sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile, solifenacina, tadalafil, tolterodina Altri colchicina, nei soggetti con insufficienza renale o epatica colchicina, conivaptan, tolvaptan, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) alitretinoina (formulazione orale), cinacalcet, mozavaptan, a Vedere anche Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo b Vedere anche Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere diminuita dall’itraconazolo La co-somministrazione di itraconazolo con il FANS meloxicam può diminuire la concentrazione plasmatica di meloxicam. Si raccomanda di usare meloxicam con cautela quando co-somministrato con itraconazolo e di monitorare i suoi effetti o eventi avversi. Si raccomanda, se necessario, di adattare la dose di meloxicam se co-somministrato con itraconazolo. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

SPORANOX non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3). In studi su animali l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sono disponibili poche informazioni sull’uso di SPORANOX durante la gravidanza. Nella fase di farmacovigilanza post-marketing, si sono riscontrati casi di anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito-urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi ed anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però, definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di SPORANOX. Studi epidemiologici sull’esposizione a SPORANOX durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti si era sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti. Pazienti in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con SPORANOX capsule e devono continuare ad usare misure contraccettive efficaci fino alla mestruazione successiva alla fine della terapia con SPORANOX. Allattamento Solo una piccola quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. Nel somministrare SPORANOX ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso. In caso di dubbio la donna non deve allattare. Fertilità Per informazioni sui dati di fertilità nell’animale, vedere paragrafo 5.3.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino reazioni avverse in alcune circostanze come ad esempio capogiri, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate durante il trattamento con SPORANOX capsule identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono mal di testa, dolore addominale e nausea. Le ADR più gravi sono reazione allergiche gravi, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi. Fare riferimento alla sottosezione Tabella riassuntiva delle reazioni avverse per le frequenze e per le altre ADR osservate. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per informazioni aggiuntive sugli altri effetti gravi. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con SPORANOX capsule che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi e da segnalazioni spontanee.

La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi. Nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: Molto comune (1/10); Comune (1/100, <1/10); Non comune (1/1000,  1/100); Raro ( 1/10.000, < 1/1000); Molto raro (<1/10.000), non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Non comune Sinusite, infezione al tratto respiratorio superiore, rinite Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità* Raro Malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica Distrubi endocrini Non nota Pseudoaldosteronismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Ipertrigliceridemia Patologie del sistema nervoso Comune Mal di testa Non comune Disgeusia, parestesia, confusione Raro Tremore, ipoestesia Patologie dell'occhio Raro Disturbi visivi (inclusi diplopia ed annebbiamento della vista) Patologie dell'orecchio e del labirinto Raro Perdita dell’udito transitoria o permanente*, tinnito Patologie cardiache Raro Insufficienza cardiaca congestizia* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Dispnea Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, nausea Non comune Diarrea, vomito, costipazione, dispepsia, flatulenza, alterazioni del gusto Raro Pancreatite Patologie epatobiliari Non comune Anormale funzionalità epatica, iperbilirubinemia Raro Grave epatotossicità (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) * Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia Raro Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, fotosensibilità Patologie renali e urinarie Raro Pollachiuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disordini mestruali Raro Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Edema Raro Febbr

Esami diagnostici Raro Aumento della creatininfosfochinasi ematica *vedere paragrafo 4.4 Descrizione delle reazioni avverse selezionate La seguente lista di ADR associate ad itraconazolo che sono state riportate negli studi clinici con SPORANOX soluzione orale e/o SPORANOX ev, con esclusione del termine “Infiammazione al sito di iniezione”, che è specifico per la via di somministrazione iniettiva. Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia Disturbi psichiatrici: stato confusionale Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia, tosse, dolore toracico Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali Patologie epatobiliari: insufficienza epatica*, epatiti, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia Patologie renali e urinarie: insufficienza renale, incontinenza urinaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, piressia, dolore, fatica, brividi Esami diagnostici: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, analisi delle urine anormali. Popolazione pediatrica La sicurezza di SPORANOX capsule è stata valutata in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni che hanno partecipato a 14 studi clinici (4 in doppio cieco controllati con placebo; 9 in aperto; 1 studio con una fase in aperto seguita da una fase in doppio cieco). Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di SPORANOX capsule per il trattamento di infezioni micotiche e hanno fornito dati di sicurezza. Sulla base di dati aggregati sulla sicurezza provenienti da questi studi clinici, le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente riportate nei pazienti pediatrici erano mal di testa (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), anormale funzionalità epatica (1,2%), ipotensione (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%). In generale, la natura delle ADR nei pazienti pediatrici è simile a quanto osservato nei soggetti adulti, ma l’incidenza è maggiore nei pazienti pediatrici. Sono stati segnalati alcuni casi di arresto cardiaco. Esperienza post-marketing Di seguito sono riportate reazioni avverse identificate nel post-marketing con SPORANOX (tutte le formulazioni) Disturbi del sistema immunitario: malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia Patologie dell’occhio: disturbi visivi (compresi diplopia e visione offuscata) Patologie dell'orecchio e del labirinto: perdita dell’udito transitoria o permanente Patologie cardiache: insufficienza cardiaca congestizi

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea Patologie gastrointestinali: pancreatite Patologie epatobiliari: epatotossicità grave (compresi alcuni casi di insufficienza epatica acuta) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocito clastica, alopecia, fotosensibilità Esami diagnostici: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi ematica Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni In generale, le reazioni avverse riportate in caso di sovradosaggio sono in linea con quelle riportate per l’uso di itraconazolo (vedere paragrafo 4.8). Trattamento In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. Itraconazolo non viene rimosso dall’emodialisi. Non si dispone di un antidoto specifico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico; derivati triazolici e tetrazolici; Codice ATC: J02AC02. L’itraconazolo, un derivato triazolico, ha un ampio spettro d’azione. Studi in vitro hanno dimostrato che l’itraconazolo inibisce la sintesi di ergosterolo nella cellula fungina. Poiché l’ergosterolo è un componente vitale della membrana cellulare fungina, l’inibizione della sua sintesi risulta in un effetto antimicotico. Breakpoints I breakpoints per itraconazolo sono stati stabiliti nell’ambito dei breakpoints definiti dal Comitato Europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) per gli agenti antifungini, versione 10.0, in vigore dal 04-02-2020. Specie di Candida e Aspergillus Breakpoint (MIC) (mg/L) ≤ S (suscettibile) > R (resistente) Candida albicans 0,06 0,06 Candida dubliniensis 0,06 0,06 Candida parapsilosis 0,125 0,125 Candida tropicalis 0,125 0,125 Aspergillus flavus1,2 1 1 Aspergillus fumigatus1,2 1 1 Aspergillus nidulans1,2 1 1

Aspergillus terreus1,2 1 1 I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Candida glabrata3 , C. krusei3 , C. guilliermondi3 , Cryptococcus neoformans e di breakpoint non correlati alla specie per Candida. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Aspergillus niger4,5 e di breakpoint non correlati alla specie per Aspergillus spp.5 1 Nei pazienti trattati per infezioni fungine si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni minime degli azoli. 2 L’area di incertezza tecnica (ATU) è 2. Indicare come R con il seguente commento: “Itraconazolo può essere utilizzato in alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive), purché sia garantita un’esposizione sufficiente”. 3 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori rispetto a C. albicans. 4 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori di una diluzione doppia rispetto a. fumigatus. 5 I valori MIC per isolati di A. niger e A. versicolor sono in generale superiori rispetto a quelli per A. fumigatus. Non è noto se ciò si traduca in una risposta clinica peggiore. Per itraconazolo non sono stati stabiliti breakpoints interpretativi per le specie di Candida e i funghi filamentosi utilizzando i metodi raccomandati dall’Istituto degli standard clinici e di laboratorio (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI), documento M60 Standard di prestazione per i test di suscettibilità antifungina dei lieviti, 2° edizione, 2020. Studi in vitro dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per l’uomo, a concentrazioni solitamente < 1 μg/mL. Questi sono: - dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); lieviti (Cryptococcus neoformans, Candida spp., compreso C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata e C. krusei, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp. incluso H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes Immitis, Pseudallescheria boydii, Talaromyces (già Penicillium) marneffei, e vari altri lieviti e funghi. - Candida krusei, glabrata e tropicalis sono, fra le specie di Candida, quelle meno suscettibili con alcuni casi isolati di inequivocabile resistenza a itraconazolo in vitro. I principali funghi patogeni che non sono inibiti da itraconazolo sono: Zygomycetes (per esempio Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp. La resistenza agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono: iper-espressione del gene ERG11, che codifica per l’enzima 14 demetilasi, mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dall’ affinità dell’enzima target e/o iperespressione dei trasportatori di membrana che porta ad un aumento dell’efflusso del farmaco. Per Candida spp è stata osservata resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad un azolo non comporta necessariamente che vi sia resistenza anche agli altri membri della classe. Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all’itraconazolo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Itraconazol

Caratteristiche farmacocinetiche generali Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo la assunzione per via orale. A causa della sua farmacocinetica non-lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma per somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte generalmente in circa 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 g/mL, 1,1 g/mL e 2,0 g/mL dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg b.i.d rispettivamente. L’emivita finale di itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo dose singola e aumenta a 34-42 ore con dosi ripetute. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori trascurabili entro 7-14 giorni, in base alla dose ed alla durata del trattamento. L’eliminazione plasmatica totale media di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. L’eliminazione di itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa della saturazione del metabolismo epatico. Assorbimento Itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. I picchi plasmatici del medicinale immodificato vengono raggiunti 2-5 ore dopo l’assunzione di una singola dose orale in capsule. La biodisponibilità assoluta di itraconazolo è circa il 55%. La biodisponibilità orale è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto completo. L’assorbimento di itraconazolo capsule è ridotto nei pazienti con ridotta acidità gastrica, come i soggetti che assumono medicinali per ridurre la secrezione gastrica acida (es. antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica) o pazienti con acloridria causata da alcune patologie (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L’assorbimento di itraconazolo in questi soggetti è aumentato in condizioni di digiuno quando SPORANOX capsule viene somministrato insieme ad una bevanda acida (come una cola non dietetica). Quando SPORANOX capsule viene somministrato come singola dose di 200 mg in condizioni di digiuno con una cola non dietetica dopo un pretrattamento con ranitidina, un H2-antagonista, l’assorbimento di itraconazolo è paragonabile a quello osservato quando SPORANOX capsule viene somministrato da solo (vedere paragrafo 4.5). L’esposizione ad itraconazolo è minore con la formulazione in capsule rispetto alla soluzione orale a parità di dose (vedere paragrafo 4.4). Distribuzione La maggior parte di itraconazolo nel plasma è legato a proteine (99,8%), in maniera particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha una marcata attività anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente corporeo (> 700L), da cui se ne deduce l’ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma e l’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono molto più basse rispetto a quelle plasmatiche. Biotrasformazione Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è il maggior enzima coinvolto nel metabolismo di itraconazolo. Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo; la concentrazione plasmatica di questo metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo.

Eliminazione L’itraconazolo è escreto principalmente come metabolita inattivo nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana da una dose di soluzione orale. L’escrezione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossi-itraconazolo rappresenta meno dell’1% di una dose endovenosa. Sulla base di una dose orale radio-marcata, l’escrezione fecale di farmaco immodificato varia dal 3% al 18% della dose. Dato che la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è correlata alla rigenerazione dell’epidermide. Contrariamente al plasma, la presenza del farmaco nella cute si rileva anche per 2-4 settimane dopo l’interruzione di un trattamento di 4 settimane e nella cheratina ungueale – dove l’itraconazolo può essere rilevato già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi. Popolazioni speciali Insufficienza epatica Itraconazolo è prevalentemente metabolizzato nel fegato. Uno studio di farmacocinetica è stato condotto in 6 soggetti sani e 12 con cirrosi ai quali è stata somministrata una dose singola di 100 mg di itraconazolo in capsule. E’ stata osservata una riduzione statisticamente significante nella Cmax media (47%) e un aumento di due volte dell’emivita di eliminazione di itraconazolo (37 ± 17 ore vs. 16 ± 5 ore) nei soggetti cirrotici rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l’esposizione totale all’itraconazolo, basata sull’AUC, era simile nei pazienti con cirrosi e nei soggetti sani. Non sono disponibili dati nei pazienti con cirrosi per il trattamento a lungo termine con itraconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Insufficienza renale Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo orale nei pazienti con insufficienza renale. Uno studio di farmacocinetica con una singola dose di itraconazolo da 200 mg (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su tre gruppi di pazienti con insufficienza renale (uremia: n=7; emodialisi: n=7; e dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n=5). Nei soggetti uremici con una clearance della creatinina media di 13 ml/min × 1,73 m2 , l’esposizione, basata sull’AUC, era leggermente ridotta rispetto ai parametri della popolazione normale. Questo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo di emodialisi o emodialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica di itraconazolo (Tmax, Cmax, e AUC0-8h). La concentrazione plasmatica versus i profili temporali ha mostrato ampie variazioni intersoggetto in tutti e tre i gruppi. Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, l’emivita terminale media di itraconazolo nei pazienti con lieve (definita in questo studio come CrCl 50-79 ml/min), moderata (definita in questo studio come CrCl 20-49 ml/min) e grave insufficienza renale (definita in questo studio come CrCl <20 ml/min) erano simili a quelle dei soggetti sani (range delle medie 42-49 ore vs 48 ore rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale e nei soggetti sani). L’esposizione totale all’itraconazolo, sulla base dell’AUC, era diminuita nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave di circa il 30% e 40%, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale. La dialisi non ha effetti su emivita o clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica Sono disponibili limitati dati di farmacocinetica sull’uso di itraconazolo nella popolazione pediatrica. Sono stati condotti studi clinici di farmacocinetica in bambini ed adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni con itraconazolo capsule, soluzione orale o formulazion

55 endovenosa. Le dosi individuali con le capsule e la soluzione orale variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/giorno, somministrate una volta al giorno o due volte al giorno. La formulazione endovenosa è stata somministrata come singola infusione da 2,5 mg/kg o come infusione da 2,5 mg/kg una o due volte al giorno. Per la stessa dose giornaliera, il dosaggio somministrato due volte al giorno rispetto alla somministrazione in singola dose giornaliera ha dato luogo a fluttuazioni delle concentrazioni che erano comparabili alla singola dose giornaliera negli adulti. Non è stata osservata alcuna dipendenza significativa legata all’età per l’AUC di itraconazolo e la clearance corporea totale, mentre è stata osservata una debole associazione tra età e volume di distribuzione di itraconazolo, Cmax e tasso di eliminazione terminale. La clearance apparente dell’itraconazolo e il volume di distribuzione sembrano essere collegati al peso corporeo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Itraconazolo Itraconazolo non è un carcinogeno primario nei ratti fino a 13/mg/kg/die (maschi) e 52 mg/kg/die (femmine) o nei topi fino a 80 mg/kg/die (1 volta l’MRHD in mg/m2 /die) . Dati non clinici su itraconazolo non hanno rivelato alcuna indicazione sulla tossicità genica, carcinogenicità primaria o problemi di fertilità. Ad alte dosi, pari a 40 e 80 mg/kg/giorno nei ratti (1 e 2 volte la MRHD in mg/m2 /die), sono stati osservati effetti sulla corteccia surrenale, il fegato e il sistema dei fagociti mononucleati, ma sembra che abbiano scarsa rilevanza nell’uso clinico proposto. In cani giovani si è osservata una minore densità ossea totale dopo una somministrazione cronica di itraconazolo (non è stata osservata alcuna tossicità fino a 20 mg/kg/die (2 volte la MRHD in mg/m2 /die) e nei ratti è stata osservata una diminuzione dell’attività del piatto osseo, un assottigliamento della compatta delle ossa larghe e un’incrementata fragilità ossea. Tossicologia riproduttiva E’stato riscontrato che itraconazolo causa un aumento dose-dipendente di tossicità materna, embriotossicità, e teratogenicità nei ratti da 40 mg/kg/die (1 volta la MRHD in mg/m2 /die) e nei topi da 80 mg/kg/die (1 volta la MRHD in mg/m2/die). Nei ratti, la teratogenicità consiste in difetti importanti della muscolatura scheletrica; nei topi nella comparsa di encefalocele e macroglossia. Non è stato riscontrato alcun effetto teratogenico nei conigli fino a una dose di 80 mg/kg/die (4 volte la MRHD in mg/m2 /die).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Una capsula contiene: granuli zuccherini di supporto (composti da amido di mais, acqua purificata e saccarosio), ipromellosa, macrogol. Costituenti della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), eritrosina (E127), indigotina (E132).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 25° C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PE/PVDC/Al da 8 capsule confezionato in scatole di cartone litografato contenenti il foglio illustrativo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Janssen-Cilag SpA Viale Fulvio Testi, 280/6 20126 Milano MI

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 ottobre 1992 Data del rinnovo più recente: 03 novembre 2007

10. Data di revisione del testo