KELIS

1. Denominazione del medicinale

KELIS 80 mg polvere per soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una bustina bipartita contiene 80 mg di ketoprofene sale di lisina corrispondenti a 50 mg di ketoprofene Eccipiente con effetti noti: sorbitolo Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione orale. Polvere omogenea di colore da bianco a giallo chiaro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti: trattamento sintomatico di stati infiammatori associati a dolore, tra i quali: artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrosi dolorosa, reumatismo extra-articolare, flogosi post-traumatica, affezioni flogistiche dolorose in odontoiatria, otorinolaringoiatria, urologia e pneumologia. In pediatria: trattamento sintomatico e di breve durata di stati infiammatori associati a dolore, anche accompagnati da piressia, quali quelli a carico dell'apparato osteoarticolare, dolore post operatorio e otiti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti: una bustina da 80 mg (dose intera) tre volte al giorno durante i pasti. La dose massima giornaliera è 200 mg di ketoprofene, corrispondente a 320 mg di ketoprofene sale di lisina. Il rapporto rischio e beneficio deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento con la dose giornaliera di 200 mg di ketoprofene, e dosi più alte non sono raccomandate (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazioni particolari Bambini di età tra i 6 ed i 14 anni: mezza bustina da 40 mg (mezza dose) tre volte al giorno durante i pasti. Anziani: la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare un'eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati (vedere paragrafo. 4.4). Pazienti con insufficienza epatica: si consiglia di instaurare la terapia al dosaggio minimo giornaliero (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con leggera o moderata insufficienza renale: si consiglia di ridurre la dose iniziale e praticare una terapia di mantenimento con la dose minima efficace. Si possono considerare aggiustamenti individualizzati solo dopo aver stabilito la buona tollerabilità del farmaco. Monitorare il volume di diuresi e la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). KELIS non deve essere utilizzato in pazienti con severe disfunzioni epatiche e renali (vedere paragrafo 4.3). La dose efficace più bassa deve essere usata per il periodo più breve necessario ad alleviare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l'uso della più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione Istruzioni sull'impiego della bustina: aprendo la bustina lungo la linea indicata "metà dose" si ottiene una dose da 40 mg. Aprendo la bustina lungo la linea indicata "dose intera" si ottiene una dose da 80 mg. Versare il contenuto di una bustina o di mezza bustina in mezzo bicchiere di acqua e mescolare.

4.3 Controindicazioni

KELIS non deve essere somministrato nei seguenti casi: • Ipersensibilità al principio attivo, ad altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. • Pazienti con una storia di reazioni di ipersensibilità, come broncospasmo, attacchi d’asma, rinite acuta, orticaria, polipi nasali, edema angioneurotico o altre reazioni di tipo allergico al ketoprofene o a medicinali con analogo meccanismo d'azione [per esempio acido acetilsalicilico (ASA) o ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)]. In questi pazienti sono state osservate reazioni anafilattiche gravi, raramente fatali (vedere paragrafo 4.8). • Pazienti con asma bronchiale pregressa. • Grave insufficienza cardiaca. • Ulcera peptica/emorragia attiva, o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti, comprovati di sanguinamento o ulcerazione). • Precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione, perforazione o dispepsia cronica. • Storia di sanguinamento gastrointestinale o perforazione conseguente a pregressa terapia con FANS. • Leucopenia e piastrinopenia. • Morbo di Crohn o colite ulcerosa. • Gastrite. • Grave insufficienza epatica (cirrosi epatica, epatiti gravi). • Grave insufficienza renale. • Diatesi emorragica ed altri disturbi della coagulazione, soggetti con disordini emostatici. • In corso di terapia diuretica intensiva. • Terzo trimestre di gravidanza. • Bambini di età inferiore ai 6 anni.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l'uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). L'uso concomitante di Kelis con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, deve essere evitato. Effetti gastrointestinali Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile. L'uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono in concomitanza basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5).

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo e/o segno addominale insolito (compreso il sanguinamento gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l'acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5). Anziani: i pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Bambini: in alcuni pazienti pediatrici trattati con ketoprofene sale di lisina sono state riscontrate emorragie gastrointestinali, occasionalmente anche gravi, ed ulcera (vedere paragrafo 4.8); pertanto il prodotto va somministrato sotto stretto controllo del medico che dovrà valutare volta per volta lo schema posologico necessario. Pazienti con malattia gastrointestinale in atto o pregressa dovrebbero essere attentamente sorvegliati per la comparsa di disturbi digestivi, specialmente sanguinamento gastrointestinale. Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Kelis il trattamento deve essere sospeso. Pazienti con ulcera peptica attiva o pregressa: i FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poichè tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). Alcune evidenze epidemiologiche suggeriscono che il ketoprofene può essere associato ad un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale, rispetto ad altri FANS, soprattutto ad alte dosi (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Reazioni cutanee Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, incluse dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). All’inizio del trattamento i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Kelis deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Precauzioni Disfunzione cardiovascolare, renale ed epatica In pazienti con funzionalità renale compromessa la somministrazione di ketoprofene deve essere effettuata con particolare cautela in considerazione dell'eliminazione essenzialmente renale del farmaco. Si deve monitorare attentamente la funzione renale, all'inizio del trattamento, nei pazienti con insufficienza cardiaca, con cirrosi e nefrosi, nei pazienti in terapia diuretica o con insufficienza renale cronica, particolarmente se anziani. In tali pazienti, la somministrazione di ketoprofene può causare una riduzione del flusso ematico renale, causata dall'inibizione delle prostaglandine e determinare uno scompenso renale (vedere paragrafo 4.3). Cautela è inoltre richiesta in pazienti soggetti a terapia diuretica o probabili ipovolemici perché risulta aumentato il rischio di nefrotossicità. Come per tutti i FANS, Kelis può aumentare l'azoto ureico plasmatico e la creatinina. Come per altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, ketoprofene sale di lisina può essere associato ad eventi avversi sul sistema renale che possono portare a nefrite glomerulare, necrosi papillare renale, sindrome nefrosica ed insufficienza renale acuta.

Nei pazienti con anomalie nei test di funzionalità epatica o con una storia di malattia epatica, i livelli della transaminasi devono essere controllati periodicamente, soprattutto in caso di terapia a lungo termine. Come per altri FANS, il farmaco può provocare incrementi transitori di alcuni parametri epatici e anche aumenti significativi nelle SGOT e SGPT (vedere paragrafo 4.8). In caso di aumento rilevante di tali parametri, la terapia deve essere interrotta. Con l’uso di ketoprofene sale di lisina sono stati segnalati casi di ittero ed epatite. Durante la terapia a lungo termine devono essere condotti test di funzionalità epatica e renale e controllato l'emocromo. I pazienti anziani sono più predisposti alla riduzione della funzionalità renale, cardiovascolare od epatica. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Come per altri FANS, i pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ketoprofene sale di lisina, soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poichè in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per ketoprofene sale di lisina. È stato riportato un aumento del rischio di fibrillazione atriale associato all'uso di FANS. Si può verificare iperpotassiemia, soprattutto in pazienti con diabete sottostante, insufficienza renale, e/o il trattamento concomitante con agenti promotori dell'iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.5). In queste circostanze i livelli di potassio devono essere monitorati. Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti Kelis può mascherare i sintomi di infezione, cosa che potrebbe ritardare l’avvio di un trattamento adeguato e peggiorare pertanto l’esito dell’infezione. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando Kelis è somministrato per il sollievo dalla febbre o dal dolore correlati a infezione, è consigliato il monitoraggio dell’infezione. In contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano. Patologie respiratorie Come tutti i farmaci non steroidei l'uso di ketoprofene in pazienti con asma bronchiale o con diatesi allergica può fare insorgere una crisi asmatica. I pazienti con asma associata a rinite cronica, sinusite cronica e/o poliposi nasale hanno un rischio maggiore di allergia all’acido acetilsalicilico e/o ai FANS rispetto al resto della popolazione. La somministrazione di questo medicinale può causare crisi asmatiche o broncospasmo, shock ed altri fenomeni allergici soprattutto nei soggetti allergici all’acido acetilsalicilico o ai FANS (vedere paragrafo 4.3). Per l'interazione del farmaco con il metabolismo dell'acido arachidonico, in asmatici e soggetti predisposti può insorgere crisi di broncospasmo ed eventualmente shock ed altri fenomeni allergici. Somministrare con cautela nei pazienti con manifestazioni allergiche o allergia pregressa.

Disturbi visivi Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di disturbi della vista quali visione offuscata. Kelis deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da alterazioni ematopoietiche, lupus eritematoso sistemico o affezioni miste del tessuto connettivo. Per evitare eventuali fenomeni di ipersensibilità o di fotosensibilizzazione è consigliabile non esporsi al sole durante l’uso. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Questo medicinale contiene circa 1,7 g di sorbitolo per dose, equivalente a circa 5,1 g per dose massima giornaliera raccomandata (3 bustine). Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 23 mg (1 mmol) di sodio per dose, cioè essenzialmente senza sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazioni sconsigliate: • Altri FANS (compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 e alte dosi di salicilati (≥ 3g/die): la somministrazione contemporanea di diversi FANS può aumentare il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali, per un effetto sinergico. • Anticoagulanti (eparina e warfarin): i FANS possono amplificare gli effetti degli anticoagulanti, come warfarin (vedere paragrafo 4.4). Aumento del rischio di sanguinamento per inibizione della funzionalità piastrinica e danno allamucosa gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Se la co-somministrazione non può essere evitata, il paziente deve essere strettamente monitorato. • Inibitori dell’aggregazione piastrinica (ticlopidina e clopidogrel): aumento del rischio di sanguinamento per inibizione della funzionalità piastrinica e danno alla mucosa gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Se la co-somministrazione non può essere evitata, il paziente deve essere strettamente monitorato. • Litio (descritto con diversi FANS): i FANS aumentano i livelli plasmatici di litio (diminuita escrezione renale del litio), che possono raggiungere valori tossici. Questo parametro perciò richiede di essere monitorato e il dosaggio di litio deve essere adattato nel corso e in seguito al trattamento con ketoprofene e con altri FANS. • Metotrexato, usato a dosi superiori di 15 mg/settimana: aumento della tossicità ematica del metotrexato, soprattutto se somministrato a dosi elevate (>15 mg/settimana); probabilmente correlato allo spostamento delle proteine leganti il metotrexato e alla diminuzione nella sua clearance renale dovuta agli agenti antinfiammatori in generale. Lasciare passare almeno 12 ore tra la sospensione o l’inizio del trattamento con ketoprofene e la somministrazione di metotrexato. • Idantoine e solfonammidi: gli effetti tossici di queste sostanze possono essere aumentati. Associazioni che richiedono precauzione: • Farmaci o categorie terapeutiche che possono promuovere l'iperpotassiemia: alcuni farmaci o categorie terapeutiche possono promuovere l'iperpotassiemia, ad es. sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dei convertitori enzimatici (ACE-inibitori), bloccanti del recettore dell'angiotensina II, FANS, eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina,

tacrolimus e trimetoprim. Il verificarsi dell'iperpotassiemia può dipendere dalla presenza di cofattori. Il rischio è rafforzato quando i farmaci sopra menzionati sono somministrati in concomitanza. • Tenofovir: la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale. • Diuretici: i pazienti che stanno assumendo diuretici e tra questi, quelli particolarmente disidratati sono maggiormente a rischio di sviluppare insufficienza renale secondaria dovuta ad una riduzione del flusso ematico renale causata dall'inibizione delle prostaglandine. Tali pazienti devono essere reidratati prima dell'inizio della terapia concomitante ed è necessario monitorare strettamente la funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici. • ACE-inibitori e antagonisti dell'angiotensina II: in pazienti con funzionalità renale compromessa (per esempio pazienti disidratati e pazienti anziani) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell'angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della cicloossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante. • Metotrexato, usato a dosi inferiori a 15 mg/settimana: aumento della tossicità ematica del metotrexato per una diminuzione nella sua clearance renale dovuta agli agenti antiinfiammatori in generale. Durante le prime settimane della terapia combinata deve essere effettuato un esame emocromocitometrico ogni settimana. In presenza di un peggioramento anche lieve della funzionalità renale, così come nei pazienti anziani, il monitoraggio deve essere aumentato. • Corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione gastrointestinale o sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). • Pentossifillina: aumento del rischio di sanguinamento. È necessario aumentare il monitoraggio clinico e controllare più frequentemente il tempo di sanguinamento. • Zidovudina: rischio di aumento della tossicità sulla linea cellulare rossa per azione sui reticolociti, con anemia severa che si manifesta una settimana dopo l'inizio del trattamento con il FANS. Controllare l'esame emocitometrico completo ed il conteggio dei reticolociti una o due settimane dopo avere iniziato il trattamento con il FANS. • Sulfaniluree: i FANS possono incrementare l'effetto ipoglicemico delle sulfaniluree spiazzandole dai siti di legame con le proteine plasmatiche. • Glicosidi cardioattivi: i FANS possono esacerbare lo scompenso cardiaco, ridurre il tasso della filtrazione glomerulare e aumentare i livelli dei glicosidi cardiaci; tuttavia, l'interazione farmacocinetica tra ketoprofene e glicosidi attivi non è stata dimostrata. Associazioni che necessitano di essere prese in considerazione: • Farmaci antipertensivi (beta-bloccanti, ACE inibitori, diuretici): i FANS possono ridurre l’effetto dei farmaci antipertensivi. Il trattamento con un FANS può diminuire il loro effetto antiipertensivo mediante inibizione della sintesi delle prostaglandine vasodilatatrici. • Mifepristone: L'efficacia del metodo anticoncezionale può, in via teorica, ridursi a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l'aspirina (acido acetilsalicilico). Vi sono alcune evidenze che suggeriscono che la somministrazione contemporanea di FANS nel giorno di somministrazione della dose di prostaglandina non influenza i

modo sfavorevole gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l'efficacia clinica dell'interruzione medica di gravidanza. • Dispositivi anticoncezionali intrauterini (IUDs): l'efficacia del dispositivo può risultare ridotta con conseguente gravidanza. • Ciclosporina e tacrolimus: il trattamento contemporaneo con i FANS può comportare un rischio maggiore di nefrotossicità, soprattutto nei soggetti anziani. • Trombolitici: aumento del rischio di sanguinamento. • Agenti anti-aggreganti (ticlopidina e clopidogrel) e Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). • Probenecid: la somministrazione concomitante di probenecid può notevolmente ridurre la clearance plasmatica del ketoprofene sale di lisina e di conseguenza le concentrazioni plasmatiche di ketoprofene possono risultare aumentate; questa interazione può essere dovuta ad un meccanismo inibitorio al sito della secrezione tubulare renale e della glucuronoconiugazione e richiede un adattamento della dose del ketoprofene. • Antibiotici chinolonici: dati su animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associati con antibiotici chinolonici. I pazienti che prendono FANS e chinoloni possono avere un aumentato rischio di sviluppare convulsioni. • Difenilidantoina e sulfamidici: poiché il legame proteico del ketoprofene è elevato, può essere necessario ridurre il dosaggio di difenilidantoina o di sulfamidici che dovessero essere somministrati contemporaneamente. • Gemeprost: ridotta efficacia di gemeprost. • Evitare l'assunzione di alcool.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso del ketoprofene durante il primo e secondo trimestre di gravidanza deve essere evitato. L'inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell'1%, fino a circa l'1,5 %. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Dalla 20a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di KELIS potrebbe causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali risolti dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, KELIS non deve essere somministrato se non strettamente necessario. Se KELIS è usato da una donna che sta pianificando una gravidanza, o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, deve essere usata la dose più bass

possibile per il tempo più breve possibile. In seguito all’esposizione a KELIS per diversi giorni dalla 20a settimana di gestazione in poi, dovrebbe essere considerato un monitoraggio antenatale dell’oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. In caso di oligoidramnios o di costrizione del dotto arterioso, il trattamento con KELIS deve essere interrotto. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a: • tossicità cardiopolmonare (prematura costrizione/ chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); • disfunzione renale (vedere sopra); la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: • possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse; • inibizione delle contrazioni uterine che comportano ritardo o prolungamento del travaglio. L'uso del farmaco in prossimità del parto può provocare alterazioni dell'emodinamica del piccolo circolo del nascituro con gravi conseguenze per la respirazione. Di conseguenza, il ketoprofene è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Non sono disponibili dati sulla secrezione di ketoprofene nel latte materno. Il Ketoprofene non è raccomandato durante l'allattamento. Fertilità L'uso dei FANS può ridurre la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. L'uso di Kelis, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. La somministrazione dei FANS, così come di Kelis, dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati circa la potenziale comparsa di sonnolenza, vertigini o convulsioni, e devono evitare di guidare, di usare macchinari o di svolgere attività che richiedano particolare vigilanza in caso di presenza di tali sintomi (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in seguito alla somministrazione di ketoprofene sale di lisina negli adulti. Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota Infezioni e infestazioni Meningite asettica, linfangite Patologie del Anemia Trombocitopenia,

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota sistema emolinfopoietico da perdita di sangue agranulocitosi, insufficienza midollare, anemia emolitica, leucopenia, neutropenia, anemia aplastica, leucocitosi, porpora trombocitopenica Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche (incluso shock), ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperpotassiemia, iponatremia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Disturbi psichiatrici Depressione, allucinazioni, confusione alterazione dell’umore, eccitabilità, insonnia.* Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri, vertigine, sonnolenza Parestesia Discinesia, sincope Convulsioni, disgeusia, tremore, ipercinesia Patologie dell’occhio Visione offuscata (vedere paragrafo 4.4) Edema periorbitale Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Patologie cardiache Insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, palpitazioni, tachicardia Patologie vascolari Ipotensione Ipertensione, vasodilatazion e, vasculite (inclusa vasculite leucocitoclastica) Patologie Asma Edema Broncospasm

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota respiratorie, toraciche e mediastiniche della laringe (soprattutto nei pazienti con ipersensibilità nota all’acido acetilsalicilico e ad altri FANS), rinite, dispnea, laringospasmo, insufficienza respiratoria acuta (è stato riportato un singolo caso, ad esito fatale, in un paziente asmatico e sensibile all’aspirina) Patologie gastrointestin ali Dispepsia, nausea, dolore addomina le, vomito Fastidio addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, gastrite Ulcera peptica, colite, stomatite Gastralgia, esacerbazione di colite e morbo di Crohn, emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale (a volte fatale, in particolare negli anziani - vedere paragrafo 4.4), ulcera gastrica, ulcera duodenale, pirosi gastrica, edema della bocca, pancreatite, melena, ematemesi, ipercloridria, dolore gastrico, gastrite erosiva, edema della lingua Patologie epatobiliari Epatite, transaminasi aumentate, bilirubina ematica aumentata, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutane o Eruzione cutanea, prurito Fotosensibilizzazione, alopecia, orticaria, angioedema, eruzioni bollose, includenti sindrome di StevensJohnson, sindrome d

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota Lyell e necrolisi epidermica tossica, eritema, esantema, esantema maculopapulare, porpora, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite Patologie renali e urinarie Ematuria Insufficienza renale acuta, nefrite tubulointerstiziale, nefrite o sindrome nefritica, sindrome nefrosica, nefrite glomerulare, ritenzione idrica/sodica con possibile edema, necrosi tubulare acuta, necrosi papillare renale, oliguria, prova di funzione renale anormale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione Edema, affaticamento, edema periferico, brividi Astenia, edema del volto Esami diagnostici Peso aumentato *In un paziente pediatrico che aveva assunto una dose doppia rispetto a quella raccomandata nel RCP si sono manifestati anche ansia, disturbo di comportamento. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dosi fino a 2,5 g di ketoprofene.

Nella maggior parte dei casi, i sintomi osservati sono stati di natura benigna e limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito, dolore epigastrico, dolore addominale, cefalea, capogiri e diarrea. Sintomi da sovradosaggio possono comprendere anche: disturbi a carico del sistema nervoso centrale, come mal di testa, vertigine, confusione e perdita di coscienza. In caso di grave sovradosaggio sono stati osservati ipotensione, depressione respiratoria, sanguinamento gastrointestinale e cianosi. Il paziente deve essere immediatamente trasferito a un centro specialistico per iniziare il trattamento sintomatico. Non esistono antidoti specifici in caso di sovradosaggio di ketoprofene. In caso di sospetto sovradosaggio massivo, si raccomanda la lavanda gastrica e di istituire un trattamento sintomatico e di supporto per compensare la disidratazione, monitorare l’escrezione urinaria e, se del caso, correggere l'acidosi. In caso di insufficienza renale può essere utile l'emodialisi per la rimozione del farmaco dall’organismo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antiinfiammatori, antireumatici, non steroidei. Derivati dell'acido propionico. ATC: M01AE03 Ketoprofene sale di lisina è il sale di lisina dell'acido 2-(3-benzoilfenil) propionico, un farmaco analgesico, antiinfiammatorio ed antipiretico che appartiene alla classe dei FANS (M01AE). Meccanismo d’azione Ketoprofene sale di lisina è più solubile del ketoprofene acido. Il meccanismo d'azione dei FANS è correlato alla riduzione della sintesi delle prostaglandine mediante inibizione dell'enzima cicloossigenasi. In specifico, si osserva una inibizione della trasformazione dell'acido arachidonico negli endoperossidi ciclici, PGG2 e PGH2, precursori delle prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2α e PGD2 e anche della prostaciclina PGI2 e dei trombossani (TxA2 e TxB2). Inoltre, l'inibizione della sintesi delle prostaglandine può interferire con altri mediatori quali le chinine, provocando una azione indiretta che andrebbe ad addizionarsi all'azione diretta. Efficacia e sicurezza clinica Ketoprofene sale di lisina possiede un marcato effetto analgesico, correlato sia con il suo effetto antiinfiammatorio sia con un effetto centrale. Ketoprofene sale di lisina esplica una attività antipiretica senza interferire con i normali processi di termoregolazione. Le manifestazioni flogistiche dolorose sono eliminate o attenuate favorendo la mobilità articolare.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il ketoprofene sale di lisina possiede maggiore solubilità rispetto a ketoprofene acido. La forma per uso orale permette l'assunzione del principio attivo già in soluzione acquosa e quindi porta ad un rapido incremento dei livelli plasmatici e ad un precoce raggiungimento del valore di picco. Ciò si estrinseca, clinicamente, con una più rapida insorgenza ed una maggiore intensità dell'effetto antalgico ed antiflogistico. Il profilo cinetico nel bambino non differisce da quello dell'adulto. La somministrazione ripetuta non modifica la cinetica del farmaco né produce accumulo. Distribuzione Ketoprofene è legato per il 95-99% alle proteine plasmatiche. Livelli significativi di ketoprofene sono stati riscontrati nel tessuto tonsillare e nel liquido sinoviale dopo somministrazione sistemica.

Eliminazione L'eliminazione è rapida ed essenzialmente per via renale: il 50% del prodotto somministrato per via sistemica viene escreto nelle urine in 6 ore. Il ketoprofene è estensivamente metabolizzato: il 60-80% circa del prodotto somministrato per via sistemica si trova sotto forma di metaboliti nelle urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 di ketoprofene sale di lisina nel ratto e nel topo per via orale é risultata rispettivamente di 102 e 444 mg/kg, pari a 30-120 volte la dose attiva come antiinfiammatorio ed analgesico nell'animale. Per via intraperitoneale la DL50 di ketoprofene sale di lisina é risultata di 104 e 610 mg/kg rispettivamente nel ratto e nel topo. Il trattamento prolungato nel ratto, nel cane e nella scimmia, con ketoprofene sale di lisina per via orale a dosi pari o superiori ai dosaggi terapeutici previsti, non ha causato la comparsa di alcun fenomeno tossico. A dosi elevate sono state riscontrate alterazioni gastrointestinali e renali riconducibili ai noti effetti collaterali provocati nell'animale dai farmaci antiinfiammatori non steroidei. In uno studio di tossicità prolungata condotto nel coniglio per via orale o rettale il ketoprofene si è dimostrato meglio tollerato quando somministrato per via rettale rispetto alla via orale. In uno studio di tollerabilità condotto nel coniglio per via intramuscolare, ketoprofene sale di lisina si è dimostrato ben tollerato. Ketoprofene sale di lisina é risultato non mutageno nei test di genotossicità effettuati "in vitro" ed in "vivo". Studi di cancerogenesi con ketoprofene nel topo e nel ratto hanno evidenziato l'assenza di effetti cancerogeni. Per quanto riguarda la tossicità embriofetale e la teratogenesi dei FANS nell'animale si rimanda al paragrafo 4.6.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sorbitolo (Neosorb P60), Sorbitolo (Neosorb P30/P60), Povidone, Silice colloidale anidra, Cloruro di sodio, saccarina sodica, Ammonio Glicirrizinato, Aroma menta.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccio di cartone litografato contenente 30 bustine bipartite di carta/alluminio/politene da 2 g.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Epifarma Srl - Via San Rocco, 6 - 85033 Episcopia (PZ)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KELIS 80 mg polvere per soluzione orale - 30 bustine bipartite AIC: 038723019

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Prima Autorizzazione: 15/03/2010 Rinnovo dell’Autorizzazione: 17/11/2015

10. Data di revisione del testo