KETOPROFENE SALE DI LISINA ZENTIVA ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia 40 mg granulato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una bustina contiene: Principio attivo: ketoprofene sale di lisina 40 mg (corrispondente a 25 mg di ketoprofene) Eccipiente con effetti noti: aspartame, sodio laurilsolfato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Granulato per uso orale

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico del dolore acuto di grado lieve e moderato.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e adolescenti sopra i 15 anni: la dose raccomandata è 40 mg (corrispondente a 1 bustina), in dose singola, o ripetuta 2-3 volte al giorno, nelle forme dolorose di maggiore intensità. Non superare le dosi raccomandate. Popolazioni speciali Anziani: i pazienti anziani devono attenersi ai dosaggi minimi sopraindicati. Pazienti con compromissione renale lieve o moderata: si consiglia di monitorare il volume di diuresi e la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata: devono essere seguiti attentamente e trattati con la dose giornaliera minima efficace (vedere paragrafo 4.4). Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia non deve essere utilizzato in pazienti con severe disfunzioni epatiche e renali (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 15 anni. Modo di somministrazion

C2-Internal Il contenuto della bustina può essere posto direttamente sulla lingua. Si dissolve con la saliva: questo ne consente l'impiego senza acqua. È preferibile assumere il medicinale a stomaco pieno. Durata di trattamento La durata della terapia deve essere limitata al superamento dell'episodio doloroso. La dose efficace più bassa deve essere usata per il periodo più breve necessario ad alleviare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia non deve essere somministrato nei seguenti casi: • ipersensibilità al principio attivo, ad altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • asma, broncospasmo, rinite acuta, eruzioni cutanee, polipi nasali, orticaria, edema angioneurotico o altre reazioni di tipo allergico a ketoprofene o a sostanze con analogo meccanismo d'azione [per esempio acido acetilsalicilico (ASA), altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e inibitori della cicloossigenasi-2]. (vedere paragrafo 4.8) ; • asma bronchiale pregressa; • gastrite; • ulcera peptica/emorragia attiva, o precedenti anamnestici di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o emorragia) ; • precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione o dispepsia cronica; • storia di sanguinamento gastrointestinale o perforazione gastrointestinale conseguenti a precedente terapia con FANS; • insufficienza cardiaca grave; • morbo di Crohn o colite ulcerosa; • insufficienza epatica grave (cirrosi epatica, epatiti gravi) ; • insufficienza renale grave; • leucopenia e piastrinopenia; • diatesi emorragica ed altri disturbi della coagulazione, disordini emostatici; • utilizzo di un dosaggio elevato di diuretici. • terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6) ; • bambini e adolescenti di età inferiore ai 15 anni.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l'uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). L'uso concomitante di Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Somministrare con cautela nei pazienti con manifestazioni allergiche o allergia pregressa.

C2-Internal Effetti gastrointestinali Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione: Durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. Negli pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L'uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo e/o segno addominale inusuale (compresa l’emorragia gastrointestinale) anche nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5). Anziani I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con malattia gastrointestinale in atto o pregressa dovrebbero essere attentamente sorvegliati per la comparsa di disturbi digestivi, specialmente sanguinamento gastrointestinale. Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Ketoprofene sale di lisina il trattamento deve essere sospeso. Pazienti con ulcera peptica attiva o pregressa Alcune evidenze epidemiologiche suggeriscono che il ketoprofene sale di lisina può essere associato ad un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale, rispetto ad altri FANS, soprattutto ad alte dosi (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Effetti sulla cute: Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di StevensJohnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio. Ketoprofene sale di lisina deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Precauzioni Disfunzione cardiovascolare, renale ed epatica:

C2-Internal In pazienti con funzionalità renale compromessa la somministrazione di ketoprofene deve essere effettuata con particolare cautela in considerazione dell’eliminazione essenzialmente renale del farmaco. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata nei pazienti con insufficienza cardiaca, con cirrosi e nefrosi, nei pazienti in terapia diuretica, con insufficienza renale cronica particolarmente se anziani. In tali pazienti la somministrazione di ketoprofene sale di lisina può causare una riduzione del flusso ematico renale, causato dall'inibizione delle prostaglandine e portare a scompenso renale (vedere paragrafo 4.3). Cautela è inoltre richiesta in pazienti soggetti a terapia diuretica o probabili ipovolemici perché risulta aumentato il rischio di nefrotossicità. Come per tutti i FANS, il medicinale può aumentare l'azoto ureico plasmatico e la creatinina. Come per altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, ketoprofene sale di lisina può essere associato ad eventi avversi sul sistema renale che possono portare a nefrite glomerulare, necrosi papillare renale, sindrome nefrosica ed insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o con precedenti patologie epatiche si devono valutare regolarmente le transaminasi. Come per altri FANS, il medicinale può provocare incrementi in alcuni parametri epatici e anche aumenti significativi nelle SGOT e SGPT (vedere paragrafo 4.8). In caso di aumento rilevante di tali parametri, la terapia deve essere interrotta. Con ketoprofene sale di lisina sono stati segnalati casi di ittero ed epatite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti anziani sono più predisposti alla riduzione della funzione renale, cardiovascolare o epatica. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Come per altri FANS, pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ketoprofene sale di lisina, così come con tutti i FANS, soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni prima di iniziare il trattamento sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di alcuni FANS può essere associato ad un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per ketoprofene sale di lisina. È stato riportato un aumento del rischio di fibrillazione atriale associato all'uso di FANS. Si può verificare iperkaliemia, soprattutto in pazienti con diabete sottostante, insufficienza renale, e/o trattamento concomitante con agenti promotori dell’iperkaliemia (vedere paragrafo 4.5). In queste circostanze i livelli di potassio devono essere valutati periodicamente.

C2-Internal Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti: Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia può mascherare i sintomi di infezione, cosa che potrebbe ritardare l’avvio di un trattamento adeguato e peggiorare pertanto l’esito dell’infezione. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia è somministrato per il sollievo dalla febbre o dal dolore correlati a infezione, è consigliato il monitoraggio dell’infezione. In contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano. Patologie respiratorie: Come per tutti i FANS, l’uso di ketoprofene in pazienti con asma bronchiale o con diatesi allergica può fare insorgere una crisi asmatica. I pazienti che presentano asma associata a rinite cronica, sinusite cronica e/o poliposi nasale hanno un rischio maggiore di allergia all’acido acetilsalicilico e/o ai FANS, rispetto al resto della popolazione. La somministrazione di questo medicinale può causare attacchi d’asma o broncospasmo, shock e altri fenomeni allergici soprattutto nei soggetti allergici all’acido acetilsalicilico (aspirina) o ai FANS (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). A causa dell’azione sul metabolismo dell’acido arachidonico, in asmatici e soggetti predisposti possono insorgere crisi di broncospasmo ed eventuale shock ed altri fenomeni allergici. Disturbi visivi: Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di disturbi visivi quali visione offuscata. Ketoprofene sale di lisina deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da alterazioni ematopoietiche, lupus eritematoso sistemico o affezioni miste del tessuto connettivo. Quando si somministra ketoprofene sale di lisina in pazienti con porfiria epatica è richiesta attenzione poiché potrebbe scatenarne un attacco. Per evitare eventuali fenomeni di ipersensibilità o di fotosensibilizzazione è consigliabile non esporsi al sole durante l’uso. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia contiene 10,56 mg di aspartame per dose (1 bustina) equivalente a 31,78 mg per dose massima giornaliera raccomandata (3 bustine). L’aspartame è una fonte di fenilalanina. Può essere dannosa nei pazienti affetti da fenilchetonuria.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Associazioni sconsigliate • Altri FANS, (compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2), incluse alte dosi di salicilati (> 3g/die): la somministrazione contemporanea di diversi FANS può aumentare il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali, per un effetto sinergico.

C2-Internal • Anticoagulanti (ad esempio eparina e warfarin): i FANS possono amplificare gli effetti degli anticoagulanti. Se la cosomministrazione non può essere evitata, il paziente deve essere strettamente monitorato. • Agenti antiaggreganti (ad esempio ticlopidina e clopidogrel): aumento del rischio di sanguinamento per inibizione della funzionalità piastrinica e danno alla mucosa gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati. • Litio: rischio di aumentati livelli plasmatici di litio, che a volte possono raggiungere livelli tossici per via di una ridotta escrezione renale di litio. Dove necessario, i livelli plasmatici di litio devono essere attentamente monitorati e il dosaggio di litio deve essere adattato durante e dopo la sospensione della terapia con ketoprofene e altri FANS. • Metotrexato, usato ad alte dosi, (superiori a 15 mg/settimana): aumento del rischio di tossicità ematica del metotrexato, particolarmente se somministrato ad alte dosi (>15 mg/settimana), probabilmente dovuto a spostamento del metotrexato dal legame proteico e alla riduzione della sua clearance renale. L’assunzione dei due medicinali deve essere distanziata di almeno 12 ore. • Idantoine e solfonammidi: gli effetti tossici di queste sostanze possono essere aumentati; poiché il legame proteico del ketoprofene è elevato, può essere necessario ridurre il dosaggio di difenilidantoina o di sulfamidici, in caso di somministrazione contemporanea. Associazioni che richiedono precauzione • Farmaci o categorie terapeutiche che possono promuovere l’iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dei convertitori enzimatici (ACE-inibitori), bloccanti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim. Il verificarsi dell’iperkaliemia può dipendere dalla presenza di cofattori. Il rischio è rafforzato in caso di somministrazione contemporanea dei farmaci su menzionati. • • Diuretici: i pazienti che assumono diuretici, in particolare se disidratati, sono ad alto rischio di sviluppare insufficienza renale secondaria ad una riduzione del flusso ematico renale causata dall’inibizione delle prostaglandine. I pazienti devono essere adeguatamente idratati prima di iniziare il trattamento e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4). I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici. L’uso concomitante di FANS e diuretici risparmiatori di potassio, oltre a una riduzione dell’effetto diuretico e potenziale nefrotossicità, può comportare anche iperpotassiemia. • ACE-inibitori e antagonisti dell'angiotensina II: in alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell'angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclossigenasi può portare a u

C2-Internal ulteriore deterioramento della funzione renale, con possibile insorgenza di insufficienza renale acuta. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante. • Metotrexato usato a basse dosi, inferiori a 15 mg/settimana: gli antinfiammatori determinano una riduzione della clearance renale del metotrexato con conseguente aumento della tossicità ematica. In caso di alterata funzione renale o di età avanzata il monitoraggio deve avere una frequenza maggiore, durante le prime settimane della terapia combinata deve essere effettuato un esame emocromocitometrico ogni settimana. In presenza di un peggioramento anche lieve della funzionalità renale o nei pazienti anziani, il monitoraggio deve essere più frequente. • Corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione gastrointestinale o sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). • Pentossifillina: aumento del rischio di sanguinamento. È necessario aumentare il monitoraggio clinico e controllare più frequentemente il tempo di sanguinamento. • Zidovudina: rischio di aumento della tossicità sulla linea cellulare rossa per azione sui reticolociti, con anemia severa che si manifesta una settimana dopo l'inizio del trattamento con il FANS. Controllare l'esame emocitometrico completo ed il conteggio dei reticolociti una settimana dopo avere iniziato il trattamento con il FANS. • Tenofovir: la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale. • Sulfaniluree: i FANS possono incrementare l'effetto ipoglicemico delle sulfaniluree spiazzandole dai siti di legame con le proteine plasmatiche. Sono da tenere presenti eventuali interazioni anche con altri ipoglicemizzanti orali. • Glicosidi cardioattivi: i FANS possono esacerbare lo scompenso cardiaco, ridurre il tasso della filtrazione glomerulare e aumentare i livelli dei glicosidi cardiaci; tuttavia, l’interazione farmacocinetica tra ketoprofene e glicosidi attivi non è stata dimostrata. Associazioni che necessitano di essere prese in considerazione: • Antipertensivi (beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici): i FANS possono ridurre l'effetto dei farmaci antipertensivi mediante inibizione della sintesi delle prostaglandine vasodilatatrici. • Mifepristone: l'efficacia del metodo anticoncezionale può, in via teorica, ridursi a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei FANS incluso l’acido acetilsalicilico. Vi sono alcune evidenze che suggeriscono che la somministrazione contemporanea di FANS nel giorno di somministrazione della dose di prostaglandina non influenza in modo sfavorevole gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l'efficacia clinica dell'interruzione medica di gravidanza. • Dispositivi anticoncezionali intrauterini (IUDs): l’efficacia del dispositivo può risultare ridotta con conseguente gravidanza.

C2-Internal • Trombolitici: aumento del rischio di sanguinamento. • Agenti anti-aggreganti (ticlopidina e clopidogrel) e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). • Probenecid: la somministrazione concomitante di probenecid può notevolmente ridurre la clearance plasmatica del ketoprofene e di conseguenza le concentrazioni plasmatiche di ketoprofene possono risultare aumentate; questa interazione può essere dovuta ad un meccanismo inibitorio al sito della secrezione tubulare renale e della glucuronoconiugazione e richiede un adattamento della dose del ketoprofene. • Ciclosporina, tacrolimus: rischio di effetti additivi nefrotossici, in particolare nei soggetti anziani. Durante la terapia associata deve essere misurata la funzionalità renale. • Antibiotici chinolonici: dati su animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associati con antibiotici chinolonici. I pazienti che prendono FANS e chinoloni possono avere un aumentato rischio di sviluppare convulsioni. • Difenilidantoina e sulfamidici: poiché il legame proteico del ketoprofene è elevato, può essere necessario ridurre il dosaggio di difenilidantoina o di sulfamidici in caso di cosomministrazione. Gemeprost: l’utilizzo congiunto con un FANS può ridurne l’efficacia. L’assunzione di alcool durante il trattamento è da evitare.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, l’uso di Ketoprofene sale di lisina deve essere evitato, la somministrazione deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio per l’embrione o il feto. L'inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell'1%, fino a circa l'1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pree post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia non deve essere somministrato se non strettamente necessario.

C2-Internal Dalla 20a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia potrebbe causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali risolti dopo la sospensione del trattamento. Se Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia è usato da una donna che sta pianificando una gravidanza, o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, deve essere usata la dose più bassa possibile per il tempo più breve possibile. In seguito all’esposizione a Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia per diversi giorni dalla 20a settimana di gestazione in poi, dovrebbe essere considerato un monitoraggio antenatale dell’oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. In caso di oligoidramnios o di costrizione del dotto arterioso, il trattamento con Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia deve essere interrotto. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a: • tossicità cardiopolmonare (prematura costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); • disfunzione renale che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios (vedere sopra); la madre e il neonato, al termine della gravidanza, a: • possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse; • inibizione delle contrazioni uterine che comportano ritardo o prolungamento del travaglio. L’uso del medicinale in prossimità del parto può provocare alterazioni dell’emodinamica del piccolo circolo del nascituro con gravi conseguenze per la respirazione. Di conseguenza Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 5.3). Allattamento Poiché non sono disponibili dati sulla secrezione di ketoprofene sale di lisina nel latte materno, il ketoprofene non è raccomandato durante l'allattamento con latte materno. Fertilità L’uso dei FANS può compromettere la fertilità e non è raccomandato in donne che intendano iniziare una gravidanza. La somministrazione dei FANS, così come di ketoprofene, deve essere sospesa nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono sottoposte ad indagini sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

I pazienti devono essere informati circa la potenziale comparsa di sonnolenza, capogiri o convulsioni e disturbi visivi in seguito a somministrazione di ketoprofene, per cui si raccomanda di evitare di guidare, di usare macchinari o di svolgere attività che richiedano particolare vigilanza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4). La frequenza e l'entità di tali effetti risultano ridotte assumendo il medicinale a stomaco pieno.

C2-Internal Le manifestazioni di ipersensibilità possono assumere il carattere di reazioni sistemiche severe (edema della laringe, edema della glottide, dispnea, palpitazione) sino allo shock anafilattico. In questi casi si rende necessaria un'assistenza medica immediata. La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in seguito alla somministrazione di ketoprofene sale di lisina negli adulti. Infezioni ed infestazioni Non nota: meningite asettica, linfangite. Patologie del sistema emolinfopoietico: Raro: anemia emorragica. Non nota: trombocitopenia, agranulocitosi, insufficienza midollare, anemia emolitica, leucopenia, neutropenia, anemia aplastica, leucocitosi, porpora trombocitopenica. Disturbi del sistema immunitario: Non nota: reazioni anafilattiche (incluso shock), ipersensibilità. Disturbi psichiatrici: Non nota: alterazione dell’umore, depressione, allucinazioni, stato confusionale, agitazione, insonnia. Patologie del sistema nervoso: Non comune: cefalea, capogiri, sonnolenza. Raro: parestesia. Non nota: crisi convulsiva, disgeusia, vertigini, discinesia, sincope, tremore, ipercinesia. Patologie dell’occhio: Raro: visione offuscata (vedere paragrafo 4.4). Non nota: edema periorbitale. Disturbi dell’orecchio e del labirinto: Raro: tinnito. Patologie cardiache: Non nota: insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, palpitazioni, tachicardia. Patologie vascolari: Non nota: ipertensione, vasodilatazione, ipotensione, vasculite (inclusa vasculite leucocitoclastica). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Raro: asma. Non nota: broncospasmo (soprattutto nei pazienti con ipersensibilità nota all’acido acetilsalicilico e ad altri FANS), rinite, dispnea, edema della laringe, laringospasmo, insufficienza respiratoria acuta (è stato riportato un caso, ad esito fatale, in un paziente asmatico e sensibile all’acido acetilsalicilico). Patologie gastrointestinali: Comune: dispepsia, nausea, dolore addominale, vomito. Non comune: costipazione, diarrea, flatulenza, gastrite.

C2-Internal Raro: stomatite, ulcera peptica. Non nota: esacerbazione di colite e morbo di Crohn, emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale (a volte fatale, in particolare negli anziani – vedere paragrafo 4.4), ulcera gastrica, ulcerazione della bocca, ulcera duodenale, perforazione duodenale, melena, ematemesi, fastidio addominale, colite, pirosi gastrica, edema della bocca, pancreatite, ipercloridria, dolore gastrico, gastrite erosiva, edema della lingua. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Non nota: iperpotassiemia, iponatriemia. Patologie epatobiliari: Raro: epatite, aumento dei livelli sierici delle transaminasi, elevati livelli di bilirubina sierica dovuti ai disordini epatici. Non nota: ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comune: eruzione cutanea, prurito. Molto raro: eritema. Non nota: fotosensibilizzazione, alopecia, orticaria, angioedema, dermatiti bollose, includenti sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, edema, esantema, sindrome di Lyell, esantema maculo-papulare, porpora, pustolosi esantemica acuta generalizzata, dermatite. Patologie renali e urinarie: Non nota: insufficienza renale acuta, nefrite tubulo-interstiziale, sindrome nefritica, anormalità nei test della funzione renale, ematuria, nefrite, sindrome nefrosica, nefrite glomerulare, ritenzione idrica/sodica con possibile edema, necrosi tubulare acuta, necrosi papillare renale, oliguria . Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non comune: affaticamento. Molto raro: edema della faccia. Non nota: edema periferico, brividi, astenia. Esami diagnostici: Raro: aumento del peso. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dosi fino a 2,5 g di ketoprofene sale di lisina. Nella maggior parte dei casi, i sintomi osservati comprendono: letargia, confusione, perdita di coscienza, sonnolenza, cefalea, vertigini, capogiri, nausea, vomito, dolore epigastrico, dolore addominale e diarrea. In caso di grave sovradosaggio, si possono verificare anche: emorragia gastrointestinale,

C2-Internal ipotensione, depressione respiratoria e cianosi. In tal caso il paziente deve essere immediatamente trasferito in un centro ospedaliero specializzato per iniziare il trattamento sintomatico. Sono stati descritti anche insufficienza renale, convulsioni e coma. E’ stato riportato un singolo caso di ansia, allucinazioni visive, ipereccitabilità e alterazione del comportamento in un paziente pediatrico che aveva assunto una dose doppia rispetto a quella raccomandata. I sintomi sono scomparsi spontaneamente nell'arco di 1-2 giorni. Non vi sono antidoti specifici per un sovradosaggio di ketoprofene sale di lisina. In caso di sospetto di un grave sovradosaggio, si raccomanda la lavanda gastrica e l'istituzione di terapie di supporto e sintomatiche per compensare la disidratazione, per monitorare la l’escrezione urinaria e per correggere l'acidosi qualora presente. In caso di insufficienza renale può essere utile l'emodialisi per la rimozione del farmaco dal circolo.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici, non steroidei – derivati dell'acido propionico. Codice ATC: M01AE03. Ketoprofene sale di lisina è il sale di lisina dell'acido 2-(3-benzoilfenil) propionico, un farmaco analgesico, antiinfiammatorio ed antipiretico che appartiene alla classe dei FANS. Ketoprofene sale di lisina è più solubile del ketoprofene acido. Il meccanismo d'azione dei FANS è correlato alla riduzione della sintesi delle prostaglandine mediante l'inibizione dell'enzima ciclossigenasi. In specifico, si osserva una inibizione della trasformazione dell'acido arachidonico negli endoperossidi ciclici, PGG2 e PGH2, precursori delle prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2a e PGD2 e anche della prostaciclina PGI2 e dei trombossani (TxA2 e TxB2). Inoltre, l'inibizione della sintesi delle prostaglandine può interferire con altri mediatori quali le chinine, provocando una azione indiretta che andrebbe ad addizionarsi all'azione diretta. L’effetto analgesico del ketoprofene sale di lisina è correlato sia con il suo effetto antinfiammatorio sia con un effetto centrale. Ketoprofene sale di lisina esplica una attività antipiretica senza interferire con i normali processi di termoregolazione. Le manifestazioni flogistiche dolorose sono eliminate o attenuate favorendo la mobilità articolare.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il ketoprofene sale di lisina viene rapidamente e completamente assorbito. Le concentrazioni massime plasmatiche di ketoprofene vengono raggiunte dopo 20 minuti dalla somministrazione. L'emivita plasmatica è approssimativamente di 1,5 ora. Dopo somministrazioni ripetute di ketoprofene non è stato osservato alcun accumulo. Ketoprofene si lega alle proteine plasmatiche (principalmente l'albumina) per il 95-99%. Il Ketoprofene, grazie al suo elevato livello di liposolubilità, è rapidamente e facilmente distribuito nel sistema nervoso centrale e attraversa la barriera emato-encefalica in 15 minuti. I valori di clearance plasmatica sono compresi tra 0,06 e 0,08 L/kg/h ed il valore di distribuzione è 0,1-0,4 L/kg.

C2-Internal Ketoprofene viene estensivamente metabolizzato dagli enzimi epatici microsomiali, principalmente per mezzo di una coniugazione e solo in piccola quantità per idrossilazione. I prodotti di questo metabolismo appaiono farmacologicamente inattivi. L'eliminazione è rapida e avviene principalmente per via renale. Il 60-80% di una dose di Ketoprofene sale di lisina Zentiva Italia viene escreto nelle urine come metabolita glucoronato in 24 ore. Da uno studio di farmacocinetica condotto su 69 soggetti si evidenzia che a 5’ vengono raggiunti livelli plasmatici di 0,15 mcg/mL (DS 0,19 mcg/mL). Il medicinale è stato identificato nel tessuto tonsillare, e anche nel liquido sinoviale con un picco di concentrazione di circa il 30% rispetto a quelli ottenuti nel plasma. Compromissione renale Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale il tempo di emivita del ketoprofene è prolungato a circa 3 ore. Nei pazienti compromissione di grado moderato-severo l’emivita di eliminazione è prolungato a circa 5–9 ore. Anziani Dopo somministrazione orale di una dose di 150 mg di ketoprofene, è stato osservato negli anziani rispetto ai pazienti giovani, un aumento dell’AUC e dell’emivita media di ketoprofene, con una riduzione non significativa del volume di distribuzione (Vd/F) per kg di peso corporeo e una riduzione della clearance totale. Questo aumento dell’esposizione a ketoprofene negli anziani sembra essere correlata in parte a una riduzione del volume di distribuzione e in parte alla ridotta escrezione renale del metabolita glucuronide del ketoprofene.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 di ketoprofene sale di lisina nel ratto e nel topo per via orale è risultata rispettivamente di 102 e 444 mg/kg, pari a 30-120 volte la dose attiva come antinfiammatorio ed analgesico nell'animale. Per via endoperitoneale la DL50 di ketoprofene sale di lisina è risultata di 104 e 610 mg/kg rispettivamente nel ratto e nel topo. Il trattamento prolungato nel ratto, nel cane e nella scimmia, con ketoprofene sale di lisina per via orale a dosi pari o superiori ai dosaggi terapeutici previsti, non ha causato la comparsa di alcun fenomeno tossico. A dosi elevate sono state riscontrate alterazioni gastrointestinali e renali riconducibili ai noti effetti collaterali provocati nell'animale dai farmaci antinfiammatori non steroidei. In uno studio di tossicità prolungata condotto nel coniglio per via orale o rettale il ketoprofene si è dimostrato meglio tollerato quando somministrato per via rettale rispetto alla via orale. In uno studio di tollerabilità condotto nel coniglio per via intramuscolare, ketoprofene sale di lisina si è dimostrato ben tollerato. Ketoprofene sale di lisina è risultato non mutageno nei test di genotossicità effettuati "in vitro" ed "in vivo". Studi di cancerogenesi con ketoprofene nel topo e nel ratto hanno evidenziato l'assenza di effetti cancerogeni. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organo genetico (vedere paragrafo 4.6).

C2-Internal

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo, xilitolo, aroma lime, aroma limone, aroma frescofort, aspartame, talco, copolimero di metacrilato butilato basico, magnesio stearato, silice colloidale idrata, ipromellosa, acido stearico, povidone, sodio laurilsolfato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare precauzione per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni da 12, 24 e 30 bustine in Carta/AL/PE.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l. Via P. Paleocapa 7, 20121 Milano

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27/09/2018 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo