KRUPLUS

1. Denominazionedel medicinale

KRUPLUS 2,5 mg + 12,5 mg compresse KRUPLUS 5 mg + 25 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

KRUPLUS 2,5 mg + 12,5 mg compresse: Una compressadivisibilecontiene Principi attivi:ramipril2,5mg + idroclorotiazide 12,5mg. KRUPLUS 5 mg + 25 mg compresse: Una compressadivisibilecontiene: Principi attivi:ramipril5mg + idroclorotiazide 25mg. Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. La compressapuòessere divisaindosi uguali.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamentodell’ipertensione. Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllataconramipril dasolooidroclorotiazidedasola.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia Si raccomanda che KRUPLUS venga assunto una volta al giorno alla stessa ora, solitamente al mattino. KRUPLUS può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modificalasuabiodisponibilità(vedere paragrafo5.2). KRUPLUS deve essere deglutitoconunliquidoe nondeve essere masticatoosbriciolato. Adulti La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllodellapressionearteriosa. La somministrazione della associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è solitamente raccomandata dopotitolazione deldosaggioconunodei componentisingoli. KRUPLUS deve essere iniziato al più basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose può essere aumentata progressivamente per raggiungere il valore di pressione arteriosa richiesto; le dosi massime consentitesono10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Popolazionispeciali Pazientitrattati con diuretic

Si raccomanda cautela nei pazienti già in trattamento con diuretici, poiché si può verificare ipotensione dopo l’inizio del trattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione deldiureticoprimadi iniziare il trattamentocon KRUPLUS. Qualora la sospensione non fosse possibile, si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile di ramipril (1,25 mg al giorno) non in associazione. Si raccomanda, in seguito, il passaggioad unadose iniziale giornalieramassimadi 2,5 mg ramipril/12,5mg idroclorotiazide. Pazienticon funzionalitàrenalecompromessa KRUPLUS è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzione renale a causa della presenzadi idroclorotiazide(clearancedellacreatinina<30 ml/min) (vedere paragrafo4.3). Pazienti con compromissione della funzione renale possono richiedere dosi ridotte di KRUPLUS. Pazienti con clearance della creatinina fra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa della associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide dopo somministrazione di ramipril da solo.Le dosi massime consentitesono5mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Pazienticon funzionalitàepatica compromessa Nei pazienti con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata, il trattamento con KRUPLUS deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e le dosi giornaliere massime consentite sono2,5mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. KRUPLUS è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica (vedere paragrafo4.3). Popolazioneanziana La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere più graduale a causa dellamaggiore probabilitàdi effettiindesideratiinparticolare inpazienti moltoanziani odebilitati. Popolazionepediatrica Non è raccomandato l’uso di KRUPLUS in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età a causa della mancanza di dati sufficientidi sicurezzaedefficacia. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o ad altri ACE inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), ad idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici,alle sulfonamidi. - Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori oAIIRA) - Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo4.5). - Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con un unico rene funzionante. - Secondoe terzotrimestre di gravidanza(vedere paragrafi 4.4e 4.6). - Allattamento(vedere paragrafo4.6). - Grave compromissione della funzione renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/mininpazienti nonintrattamentodialitico. - Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che possono peggiorare in seguito al trattamentocon KRUPLUS (vedere paragrafo4.4). - Grave insufficienzaepatica - Encefalopatiaepatica.

- L'uso concomitante di Kruplus con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR <60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare unpossibile meccanismodell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hannomanifestatoNMSCinprecedenza(vedere anche paragrafo4.8). PopolazioniSpeciali  Gravidanza La terapia con ACE inibitori, come ramipril, o con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) nondeve essere iniziatadurante lagravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori /AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).  Pazienticon particolarerischio di ipotensione Pazienticon iperattivazionedel sistema renina-angiotensina-aldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldostrone sono a rischio di un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel peggioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando un ACE inibitore o un diuretico, in associazione, sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medicache includail monitoraggiodellapressione peresempioin: - pazienti conipertensione grave; - pazienti coninsufficienzacardiacacongestiziascompensata; - pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro(ades.stenosi valvolare aorticaomitralica); - pazienti constenosi unilaterale dell’arteriarenale consecondorene funzionante; - pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamentocon i diuretici); - pazienti concirrosi epaticae/oascite; - durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.

In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttivadeve essere attentamente valutatacontroil rischiodi unsovraccarico). Pazientia rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensioneacuta La fase iniziale del trattamentorichiede un’attentasupervisione medica.  Iperaldosteronismo primario L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta dell’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario il monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio.  Popolazioneanziana Vedere paragrafo4.2.  Pazienticon patologia epatica Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatiaepaticainpazienti conpatologiaepatica. Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensinacome ramipril ungiornoprimadell’interventochirurgico. Monitoraggio della funzionerenale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con compromissione della funzione renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di compromissione della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene o con malattia renovascolare inclusi i pazienti con stenosi unilateraledell'arteriarenale emodinamicamente rilevante. Compromissionedella funzionalità renale In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono aggravare l’uremia. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione della funzionalità renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione l’interruzionedellaterapiadiuretica(vedere paragrafo4.3). Sbilancio elettrolitico Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamentodei fluidiodegli elettroliti(ipokaliemia,iponatremiae alcalosi ipocloremica). Benché con l’uso dei diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato supplemento di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo4.5). La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono evidenziati bassi livelli di potassio, ne è richiesta la correzione.

Si può verificare iponatremia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio inizialmente può essere asintomatica, e pertanto è essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici. È stato visto che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio,che puòdeterminare ipomagnesemia. Monitoraggio elettrolitico: Iperkaliemia Iperkaliemiaè stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso KRUPLUS. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, di età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio o condizioni quali disidratazione,scompensocardiacoacuto,acidosi metabolica. Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario si raccomanda un regolare monitoraggiodel potassiosierico(vedere paragrafo4.5). Monitoraggio elettrolitico:Iponatriemia Sindrome da inappropriata secrezione di ormone anti-diuretico (SIADH) e conseguente iponatriemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ramipril. Si raccomanda che i livelli sierici di sodio siano regolarmente monitorati nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia. Encefalopatia epatica In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti a terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica,il trattamentodeve essereinterrottoimmediatamente. Ipercalcemia Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare ipercalcemia. Può interferireconi testper lafunzionalitàparatiroidea. Angioedema Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questo rischio potrebbe aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali come inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad es temsirolimus,everolimus,sirolimus)ovildagliptin. In caso di angioedema, KRUPLUS deve essereinterrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso KRUPLUS, è stato osservato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). I sintomi di angioedema intestinale si sono risolti dopo la sospensione dell'ACE¬inibitore. Reazionianafilatticheduranteterapiedesensibilizzanti La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante la terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presainconsiderazioneunatemporaneasospensione di KRUPLUS. Neutropenia /agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre riportata depressione del midolloosseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibileleucopenia.

Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene ( ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in tutti quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadroematico(vedere paragrafi 4.5e 4.8). Effusionecoroidale,miopia acutae glaucoma ad angolo chiuso L'idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione di idiosincrasia, con conseguente effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di diminuita intensità della vista o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso se non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento principale è sospendere l'idroclorotiazide il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischioperlosviluppodel glaucomaacutoadangolochiuso. Differenzeetniche Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli nonneri. Come gli altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione arteriosa nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenzanelle popolazioninere di ipertensione conbassolivellodi renina. Atleti Idroclorotiazidepuòdeterminare positivitàai testanti-doping. Effetti metabolicied endocrini La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellitolatente puòdiveniremanifestodurantelaterapiacontiazidi. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può verificare iperuricemia o si può manifestare il peggioramentodi unagottaconclamata. Tosse Con l’uso degli ACE inibitori è stata osservata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere consideratanelladiagnosi differenziale dellatosse. Altri Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza pregressa allergia o asma bronchiale.Èstata segnalatalapossibilitàdi peggioramento del lupuseritematoso sistemico. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone(RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalitàrenale,deglielettrolitie dellapressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamenteinpazienticonnefropatiadiabetica. Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, KRUPLUS deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme d’interazione

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispettoall'usodi unsingoloagente attivosul sistemaRAAS(vedere paragrafi 4.3,4.4 e 5.1). Associazioni controindicate Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente. Precauzioni perl’uso Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): puòverificarsi iperkaliemia,quindi è richiestounmonitoraggioattentodei livelli sierici del potassio. Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo4.2per i diuretici). Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Inoltre, l'effetto dei vasopressori simpaticomimetici puòessereattenuatodall’idroclorotiazide. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il rischio già incrementato della tossicità del litio con gli ACE inibitori. L’associazione di ramipril e idroclorotiazide con litio non è pertantoraccomandata.

Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici. Pertanto nella fase iniziale della cosomministrazionesi raccomandauncontrollodellaglicemiaparticolarmente stretto. Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di KRUPLUS. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia.La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazioneil monitoraggiodellafunzione renaleall’iniziodellaterapiaconcomitante.. Anticoagulanti orali: l’effetto degli anticoagulanti orali può essere diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide. Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquerizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico: aumentatorischiodi ipokaliemia. Preparati a base di digitale, sostanze attive note per prolungare l’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può essere aumentata o i loro effetti antiaritmici in presenza di alterazioni degli elettroliti (es.ipokaliemia,ipomagnesemia). Metildopa:possibile emolisi. Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica: ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali. Miorilassanti di tipo curarico: possibile intensificazione e prolungamento degli effetti rilassanti muscolari. Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: si può prevedere un aumento della concentrazione sierica di calcio in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide;pertantosi richiedeunostrettomonitoraggiodel calciosierico. Carbamazepina: rischiodi iponatremiadovutoagli effetti additivi conidroclorotiazide. Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici inclusa idroclorotiazide, vi è il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare con l’uso di dosi importanti mezzi di contrasto iodati. Penicillina: idroclorotiazideè escretanel tubulodistale,e riduce l’escrezione di penicillina. Chinino:idroclorotiazide riducel’escrezionedi chinino. Eparina:possibileaumentodellaconcentrazione di potassiosierico. Inibitori di mTOR e vildagliptin:è possibile unaumentodel rischiodi angioedemainpazienti che assumonocontemporaneamente medicinaliquali gli inibitori di mTOR(adesempio,temsirolimus, everolimus,sirolimus) ovildagliptin.Occorre cautelaall’iniziodellaterapia(vedere paragrafo4.4).

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso di KRUPLUS non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere esclusounpiccoloaumentodelrischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia consideratoessenziale il proseguimentodellaterapiaconunACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamenteinterrottoe,se appropriato,si deve iniziareunaterapiaalternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione,iperkaliemia) (vedere paragrafo5.3“Dati preclinici di sicurezza”). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controlloecograficodellafunzionalitàrenale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quantoriguardaipotensione,oliguriae iperkaliemia(vedereparagrafi 4.3e 4.4). Idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare ischemia feto-placentare e il rischio di un ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati.Idroclorotiazide puòridurre il volume plasmaticoe il flussosanguignouteroplacentare. Allattamento KRUPLUS è controindicatodurante l’allattamento. Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in quantità tali che gli effetti sul bambino allattato sono probabili se dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide vengono somministrate a donne che allattano. Sono disponibili informazioni insufficienti riguardanti l’uso del ramipril durante l’allattamento, ed è da preferire un trattamento alternativo con comprovato profilo di sicurezza per l’allattamento, specialmente del neonatoodel prematuro. Idroclorotiazide è escreta nel latte umano. L’assunzione di tiazidi durante l’allattamento in madri che allattanoè stata associatacon unadiminuzioneoanche soppressione dellalattazione. Si possono verificare ipersensibilità alle sostanze attive derivate dalla sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilità di reazioni serie da entrambe le sostanze attive in bambini allattati, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, considerando l’importanzadellaterapiaperlamadre.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Alcuni effetti indesiderati (per es. alcuni sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guidadi veicoli). Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari perdiverse ore.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto delprofilo di sicurezza Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril e idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano nel contesto dell’ipotensione e/o deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può portare ad un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, compromissione epatica o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi. Tabella delle reazioni avverse La frequenzadegli effetti indesiderati è definitautilizzandolaseguente conversione: Molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); noncomuni (≥1/1.000, < 1/100); rari (≥1/10.000, < 1/1.000); molto rari (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Molto rari Non nota Patologiedel sistema emolinfopoietico Diminuzionedel numerodei globuli bianchi, diminuzione del numerodei globuli rossi, emoglobina ridotta,anemia emolitica, conta delle piastrine diminuita Depressionedel midolloosseo, neutropeniacon agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, emoconcentrazione nel contestodella deplezione di fluidi Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche o anafilattoidia ramipril oppure reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, anticorpi antinucleo aumentati Patologie endocrine Sindrome da secrezione inappropriatadi ormone Antidiuretico(SIADH)

Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Molto rari Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione Inadeguato controllodel diabete mellito, diminuita tolleranzaal glucosio, glucosioematico aumentato, acidourico ematico aumentato, aggravamento dellagotta, colesteroloe/o trigliceridi ematici aumentati a causa di idroclorotiazide Anoressia, diminuzione dell’appetito Potassioematico diminuito,sete causati da idroclorotiazide Potassio ematico aumentatoa causa di ramipril Sodioematico diminuito,glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione dovutaa idroclorotiazide Disturbi psichiatrici Umore depresso,apatia, ansia, nervosismo, disturbi del sonnoinclusa sonnolenza Stato confusionale irrequietezza, disturbi dell’attenzione Patologiedel sistema nervoso Cefalea,capogiri Vertigini, parestesia, tremore, disturbo dell’equilibrio, sensazione di bruciore disgeusia, augeusia Ischemicacerebrale che include ictus ischemicoe attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, parosmia Patologie dell’occhio Disturbi della vistainclusa visione offuscata, congiuntivite Xantopsia, lacrimazione diminuitadovutaa idroclorotiazide, miopiaacutae glaucomaacuto secondario adangolo chiusodovutoad idroclorotiazide, effusionecoroidale Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Danni all’udit

Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Molto rari Non nota Patologie cardiache Ischemica miocardicache include:angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edemaperiferico Infartodel miocardio Patologievascolari Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope, rossore Trombosi nel contestodi una grave deplezione di fluidi,stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomenodi Raynaud,vasculite Patologie respiratorie, toracichee mediastiniche Tosse secca non produttiva, bronchite, Sinusite,dispnea congestione nasale Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo4.4) Broncospasmo incluso aggravamento dell’asma Alveolite allergica, edemapolmonare noncardiogeno dovutoad idroclorotiazide Patologie gastrointestinali Infiammazione gastrointestinale disturbi della digestione, fastidio addominale, dispepsia, gastrite,nausea, stipsi Gengivite dovuta a idroclorotiazide Vomito, stomatite aftosa,glossite, diarrea,dolore nellaparte alta dell’addome, bocca secca. Pancreatite (congli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalmentecasi ad esitofatale), aumentodegli enzimi pancreatici, angioedemadel piccolointestino Scialoadenite dovuta a idroclorotiazid

Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Molto rari Non nota Patologie epatobiliari Epatite colestaticao citolitica(l’esito fatale è stato molto eccezionale) Aumentodegli enzimi epatici e/odella bilirubina coniugata Calcoli della colecisti dovuti a idroclorotiazide Insufficienzaepatica acuta, ittero colestatico,danno epatocellulare Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema:in casi veramente eccezionali, l’ostruzionedelle vie aeree dovuta all’angioedema puòavere esito fatale;dermatite psoriasiforme iperidrosi, eruzione cutaneain particolare maculo-papulare prurito,alopecia Necrolisi epidermica tossica,sindrome di Stevens-Johnson, eritemamultiforme, pemfigo, aggravamentodella psoriasi,dermatite esfoliativa,reazioni di fotosensibilizzazione, onicolisi,esantemao enantema pemfigoide o lichenoide,orticaria Lupuseritematoso sistemicodovutoa idroclorotiazide Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Artralgia,spasmi muscolari Debolezza muscolare,rigidità muscoloscheletrica, tetaniadovutaa idroclorotiazid

Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Molto rari Non nota Patologierenali e urinarie Danno renale che include insufficienza renale acuta, diuresi aumentata, urea ematica aumentata, creatinina ematica aumentata Peggioramentodi proteinuria preesistente Nefrite interstiziale dovutaa idroclorotiazide Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza erettile transitoria Diminuzionedella libido,ginecomastia Patologie sistemiche e alterazionirelative alla sede di somministrazione Affaticamento, astenia Dolore al petto, piressia Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Descrizione di reazioni avverseselezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici,è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazioni degli elettroliti, scompenso renale, aritmia cardiaca, alterazioni della coscienza incluso coma, convulsioni cerebrali, paresi, e ileoparalitico. Gestione In pazienti predisposti (ad esempio iperplasia prostatica) il sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinariaacuta.

I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolitaattivodi ramipril,è scarsamente rimossodallacircolazione generaleconl’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoriafarmacoterapeutica: ACEinibitorie diuretici, ramiprile diuretici;codice A.T.C.:C09BA05 Meccanismo d’azione. Ramipril Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichininaportanoavasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (AfroCaraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispettoaquelladei pazientinonneri. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nel tubulo distale. L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico di acqua). L’escrezione di potassio e magnesio è aumentata, l’escrezione di acido urico è diminuita. Possibili meccanismi dell’azione antipertensiva di idroclorotiazide potrebbero essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, la modifica delle resistenze vascolari renali come pure una ridottarispostaa noradrenalinae angiotensinaII. Effetti farmacodinamici. Ramipril La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente, non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatoriodellafrequenzacardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo1-2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore. L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo3-4 settimane. È stato dimostratoche l’effettoantipertensivosi mantiene perterapie protratte finoa2 anni. L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa. Idroclorotiazid

Con idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene in 2 ore, e il picco dell’effetto si verifica in circa 4 ore,mentre l’azione perdurapercirca6 – 12 ore. L’inizio dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare fino a una settimana dopo l’interruzionedellaterapia. L’effetto di diminuzione della pressione arteriosa è accompagnato da un lieve aumento della frazione di filtrazione,delle resistenzevascolari renali e dell’attivitàretinicaplasmatica. Efficacia e sicurezza clinica Somministrazioneconcomitantedi ramipril-idroclorotiazide Negli studi clinici, l’associazione ha portato una maggior riduzione della pressione arteriosa rispetto a ciascuno dei due prodotti somministrato da solo. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di ramipril con idroclorotiazide tende a compensare la perdita di potassio associata con questi diuretici. L’associazione di un ACE-inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e diminuisce anche il rischio di ipokaliemia provocatodal diureticodasolo. Duplice bloccodel sistemarenina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonistadel recettore dell’angiotensinaII. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è statouno studiocondottoinpazienti condiabete mellitotipo2e nefropatiadiabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sui risultati e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietàfarmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamenteinpazienticonnefropatiadiabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi specifici(iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati piùfrequentemente nelgruppoaliskirenrispettoal gruppoplacebo. Idroclorotiazide Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici,è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-se

sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Farmacocinetica e Metabolismo Ramipril Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, doposomministrazione oraledi 2,5 mg e 5 mg di ramipril,è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengonoraggiunteentroil quartogiornodi trattamentocirca. Distribuzione Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%. Biotrasformazione Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a formaacida di dichetopiperazinae aglucuronidi del ramipril e del ramiprilato. Eliminazione L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame dell’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungataaconcentrazioni plasmatiche moltobasse. Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto. Pazienti coninsufficienzarenale (vedere paragrafo4.2) L’escrezione renale di ramiprilatoè ridotta nei pazienti coninsufficienza renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a quanto avviene nei pazienti conunanormale funzione renale. Pazienti coninsufficienzaepatica(vedere paragrafo4.2) In pazienti con funzione epatica alterata,la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, nonsono differenti daquelle osservate neisoggetti confunzione epaticanormale.

Idroclorotiazide Assorbimento Dopo la somministrazione orale circa il 70% di idroclorotiazide è assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche e di idroclorotiazide è raggiuntoentro1,5-5ore. Distribuzione Il legame di idroclorotiazide alle proteineplasmatiche è del 40%. Metabolismo Idroclorotiazidehaunmetabolismoepaticotrascurabile. Eliminazione Idroclorotiazide è eliminata quasi completamente (>95%) in forma immodificata per via renale: fra il 50 e il 70% di una singoladose orale è eliminatoentro24ore. L’emivitadi eliminazioneè 5-6 ore. Pazienti coninsufficienzarenale (vedere paragrafo4.2) L’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti conunanormale funzione renale. Pazienti coninsufficienzaepatica(vedere paragrafo4.2) In pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica di idroclorotiazide non è modificata significativamente. La farmacocinetica di idroclorotiazide non è stata studiata in pazienti con scompensocardiaco. Ramipril e idroclorotiazide La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non modifica la loro biodisponibilità. Il prodotto di associazione può essere considerato bioequivalente ai prodotti contenenti i componenti singoli.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nei ratti e nei topi l’associazione di ramipril e idroclorotiazide non ha prodotto tossicità acuta fino a 10.000 mg/kg. Studi di somministrazione di dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno rivelato soloalterazioni nel bilanciodeglielettroliti. Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità con l’associazione poiché gli studi con i componenti singoli nonhannomostratorischi. Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno mostrato che l’associazione è leggermente più tossica di ciascuno dei singoli componenti ma nessuno studio ha mostrato un effetto teratogeno dell’associazione.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

6.2 Incompatibilità

6.3 Periododi validità

36 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Nonconservare a temperaturasuperioreai 25°C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blistertermoformati di alluminio/PVC. KRUPLUS 2,5 mg + 12,5 mg compresse:14 compresse divisibili inblister KRUPLUS 5 mg + 25 mg compresse:14 compresse divisibili inblister

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimento

Nessunaistruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitàallanormativalocale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

So.Se.PHARMS.r.l. Viadei Castelli Romani,22 00071 Pomezia(Roma)

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissionein commercio

KRUPLUS 2,5 mg + 12,5 compresse:14 compresse divisibili AICn. 038405015 KRUPLUS 2,5 mg + 12,5 compresse: 28 compresse divisibili AICn.038405039 KRUPLUS 5 mg + 25 mg compresse:14 compresse divisibili AICn. 038405027 KRUPLUS 5 mg + 25 mg compresse: 28 compresse divisibili AICn.038405041

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovodell’autorizzazione

Data prima autorizzazione: 21 Agosto 2009

10. Data di revisione del testo

Novembre 2021