TRIATEC HCT

1. Denominazionedel medicinale

Triatec HCT 2,5 mg + 12,5 mg compresse Triatec HCT 5 mg + 25 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Ogni compressa contiene 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa 2,5 mg + 12,5 mg Compresse oblunghe, da bianche a quasi bianche, di dimensioni 8 x 4,4 mm con linea di frattura, contrassegnate su entrambi i lati con HNV e logo della società. La compressa può essere divisa in dosi uguali Compressa 5 mg + 25 mg Compresse oblunghe, da bianche a quasi bianche, di dimensioni 10 x 5,6 mm con linea di frattura, contrassegnate su entrambi i lati con HNW e logo della società. La compressa può essere divisa in dosi uguali

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione. Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con ramipril da solo o idroclorotiazide da sola.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia. Si raccomanda che Triatec HCT venga assunto una volta al giorno alla stessa ora, solitamente al mattino. Triatec HCT può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2). Triatec HCT deve essere deglutito con un liquido. Non deve essere masticato o sbriciolato. Adulti La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa. La somministrazione della associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è solitamente raccomandata dopo titolazione del dosaggio con uno dei componenti singoli. Triatec HCT deve essere iniziato al più basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose può essere aumentata progressivamente per raggiungere il valore di pressione arteriosa richiesto; le dosi massime consentite sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.

Popolazioni speciali Pazienti trattati con diuretici Si raccomanda cautela nei pazienti già in trattamento con diuretici, poiché si può verificare ipotensione dopo l’inizio del trattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diuretico prima di iniziare il trattamento con Triatec HCT. Qualora la sospensione non fosse possibile, si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile di ramipril (1,25 mg al giorno) non in associazione. Si raccomanda, in seguito, il passaggio ad una dose iniziale giornaliera massima di 2,5 mg ramipril/12,5 mg idroclorotiazide. Pazienti con danno renale Triatec HCT è controindicato in pazienti con grave danno renale a causa della presenza di idroclorotiazide (clearance della creatinina < 30ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con compromissione della funzione renale possono richiedere dosi ridotte di Triatec HCT. Pazienti con clearance della creatinina fra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa dell’associazione fissa di rampiril e idroclorotiazide dopo somministrazione di ramipril da solo. Le dosi massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, il trattamento con Triatec HCT deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e le dosi giornaliere massime consentite sono 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Triatec HCT è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Anziani La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere più graduale a causa della maggiore probabilità di effettiindesiderati in particolare in pazienti molto anziani o debilitati. Popolazione pediatrica Non è raccomandato l’uso di Triatec HCT in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età a causa della mancanza di dati sufficienti di sicurezza ed efficacia. Modo di somministrazione Uso orale

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo, ad altri ACE inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), ad idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRA).  Uso concomitante di terapia con sacubitril/valsartan (vedere paragrafi4.4 e 4.5).  Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).  Stenosi bilaterale significativa dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con un unico rene funzionante.  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).  Allattamento (vedere paragrafo 4.6).  Grave danno renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in pazienti non in trattamento dialitico.

 Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che possono peggiorare in seguito al trattamento con Triatec HCT (vedere paragrafo 4.4).  Grave compromissione epatica.  Encefalopatia epatica.  L'uso concomitante di Triatec HCT con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o danno renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Popolazioni speciali  Gravidanza: la terapia con ACE inibitori, come ramipril, o con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi4.3 e 4.6).  Pazienti con particolare rischio di ipotensione - Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di un notevole calo acuto della pressione arteriosa e del peggioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando un ACE inibitore o un diuretico, in associazione, sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: - pazienti con ipertensione grave; - pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata; - pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); - pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; - pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici); - pazienti con cirrosi epatica e/o ascite; - durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca, tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico). - Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta La fase iniziale del trattamento richiede un’attenta supervisione medica.  Iperaldosteronismo primario L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta dell’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario il monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio.  Anziani Vedere paragrafo 4.2.

 Pazienti con patologia epatica Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica in pazienti con patologia epatica. Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico. Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con danno renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di danno renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene o con malattia renovascolare inclusi i pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale emodinamicamente rilevante. Danno renale In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono aggravare l’uremia. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia un progressivo danno renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3). Sbilancio elettrolitico Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Benché con l’uso dei diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato supplemento di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono evidenziati bassi livelli di potassio, ne è richiesta la correzione. Si può verificare iponatremia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio inizialmente può essere asintomatica, e pertanto è essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici. E’ stato visto che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesemia. Monitoraggio elettrolitico: Iperkaliemia Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso Triatec HCT. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, di età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio o condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio elettrolitico: Iponatriemia Sindrome da inappropriata secrezione di ormone anti-diuretico (SIADH) e conseguente iponatriemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ramipril. Si raccomanda che i livelli sierici di sodio siano regolarmente monitorati nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Encefalopatia epatica In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti a terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ipercalcemia Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare ipercalcemia. Può interferire con i test per la funzionalità paratiroidea. Angioedema Sono stati segnalati casidi angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questo rischio di angioedema (ad es.,gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) potrebbe aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che possono causare angioedema come inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come racecadotril). L’associazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafi4.3 e 4.5). In caso di angioedema, Triatec HCT deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso Triatec HCT, è stato osservato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). I sintomi di angioedema intestinale si sono risolti dopo la sospensione dell'ACEinibitore. Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Triatec HCT. Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in tutti quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi4.5 e 4.8). Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione di idiosincrasia, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di diminuita intensità della vista o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso se non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento principale è sospendere l’idroclorotiazide il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Differenze etniche Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.

Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione arteriosa nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione con basso livello di renina. Atleti Idroclorotiazide può determinare positività ai test anti-doping. Effetti metabolici ed endocrini La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può divenire manifesto durante la terapia con tiazidi. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può verificare iperuricemia o si può manifestare il peggioramento di una gotta conclamata. Tosse Con l’uso degli ACE inibitori è stata osservata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. Altri Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza pregressa allergia o asma bronchiale. E’ stata segnalata la possibilità di peggioramento o attivazione del lupus eritematoso sistemico. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 5.1). Associazioni controindicate L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere usato prima di 36 ore dall’ultima dose di Triatec HCT. Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi o emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente. Precauzioni per l’uso Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo,tacrolimus,ciclosporina): può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio. Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci con potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici). Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Inoltre, l'effetto dei vasopressori simpaticomimetici può essere attenuato dall’idroclorotiazide. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il rischio già incrementato della tossicità del litio con gli ACE inibitori. L’associazione di ramipril e idroclorotiazide con il litio non è pertanto raccomandata. Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici. Pertanto nella fase iniziale della co-somministrazione si raccomanda un monitoraggio della glicemia particolarmente attento. Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di Triatec HCT. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia.

Anticoagulanti orali: l’effetto degli anticoagulanti orali può essere diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide. Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquerizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico:aumentato rischio di ipokaliemia. Preparati a base di digitale, sostanze attive note che prolungano l’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può essere aumentata o i loro effetti antiaritmici diminuiti in presenza di alterazioni degli elettroliti (es. ipokaliemia, ipomagnesemia). Metildopa: possibile emolisi. Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica: ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali. Miorilassanti di tipo curarico: possibile intensificazione e prolungamento degli effetti rilassanti muscolari. Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: deve essere previsto un aumento della concentrazione sierica di calcio in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto si richiede un attento monitoraggio del calcio sierico. Carbamazepina:rischio di iponatremia dovuto all’effetto additivo con idroclorotiazide. Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici inclusa idroclorotiazide, vi è un aumento del rischio di danno renale acuto, in particolare con l’uso di dosi importanti di mezzi di contrasto iodati. Penicillina:idroclorotiazide è escreta neltubulo distale, e riduce l’escrezione di penicillina. Chinino:idroclorotiazide riduce l’escrezione di chinino. Eparina:possibile aumento della concentrazione di potassio sierico. Inibitori di mTOR o vildagliptin: è possibile un aumento del rischio di angioedema in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali quali gli inibitori di mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Occorre cautela all’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della neprilisina (NEP): un aumento del rischio di angioedema è stato segnalato con l’uso concomitante di ACE inibitori e un NEP inibitore come racecadotril(vedere paragrafo 4.4). Sacubitril/valsartan: l’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso di Triatec HCT non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservatiper quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare ischemia feto-placentare e il rischio di un ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno uteroplacentare. Allattamento Triatec HCT è controindicato durante l’allattamento. Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in quantità tali che gli effetti sul bambino allattato sono probabili se dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide vengono somministrate a donne che allattano. Sono disponibili informazioni insufficienti riguardanti l’uso del ramipril durante l’allattamento, ed è da preferire un trattamento alternativo con comprovato profilo di sicurezza per l’allattamento, specialmente del neonato o del prematuro. Idroclorotiazide è escreta nel latte umano. L’assunzione di tiazidi durante l’allattamento in madri che allattano è stata associata con una diminuzione o anche soppressione della lattazione. Si possono verificare ipersensibilità alle sostanze attive derivate della sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilità di reazioni serie da entrambe le sostanze attive in bambini allattati, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, considerando l’importanza della terapia per la madre.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni effetti indesiderati (per es. alcuni sintomi del calo pressorio quali capogiri ) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli). Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril e idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano nel contesto dell’ipotensione e/o deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può portare ad un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, compromissione epatica o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.

Tabella delle reazioni avverse La frequenza degli effettiindesiderati è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Molto rari Non nota Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro cutaneo non melanoma* (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) *Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Patologie del sistema emolinfopoietico Diminuzione del numero di globuli bianchi, diminuzione del numero di globuli rossi, emoglobina ridotta, anemia emolitica, conta delle piastrine diminuita Depressione del midollo osseo, neutropenia con agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia Emoconcentrazio ne nel contesto della deplezione di fluidi. Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche o anafilattoidi a ramipril oppure reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, anticorp

Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Molto rari Non nota antinucleo aumentati Patologie endocrine Sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Inadeguato controllo del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio, glucosio ematico aumentato, acido urico ematico aumentato, aggravamento della gotta, colesterolo e/o trigliceridi ematici aumentati a causa di idroclorotiazide Anoressia, diminuzione dell’appetito Potassio ematico diminuito, sete causatida idroclorotiazide Potassio ematico aumentato a causa di ramipril Sodio ematico diminuito, Glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione dovuti a idroclorotiazide Disturbi psichiatrici Umore depresso, apatia, ansia, nervosismo, disturbi del sonno inclusa sonnolenza Stato confusionale, irrequietezza, disturbi dell’attenzione Patologie del sistema nervoso Cefalea,capogiri Vertigini, parestesia, tremore, disturbo dell’equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia ageusia. Ischemia cerebrale che include ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, capacità psicomotorie compromesse, parosmia Patologie dell’occhio Disturbo della vista inclusa visione offuscata, congiuntivite Xantopsia, lacrimazione diminuita dovuta a idroclorotiazide; glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso e/o miopia acuta dovuti a idroclorotiazid

Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Molto rari Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Danni all’udito Patologie cardiache Ischemia miocardica che include: angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico Infarto del miocardio Patologie vascolari Ipotensione, pressione arteriosa ortostatica diminuita, sincope, rossore Trombosi nel contesto di una grave deplezione di fluidi, stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse secca non produttiva, bronchite. Sinusite, dispnea, congestione nasale Broncospasmo con aggravamento dell’asma Alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno dovuti a idroclorotiazide Patologie gastrointestinali Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, fastidio addominale, dispepsia, gastrite, nausea, stipsi. Gengivite dovuta a idroclorotiazide Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nella parte alta dell’addome, bocca secca. Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati eccezionalmente casiad esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema del piccolo intestino. Scialoadenite dovuta a idroclorotiazide Patologie epatobiliari Epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale), Insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatocellular

Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Molto rari Non nota aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata Calcoli della colecisti dovuti a idroclorotiazide Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema: in casiveramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasiforme, iperidrosi, eruzione cutanea, in particolare maculo-papulare, prurito, alopecia Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, reazione di fotosensibilità, onicolisi, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, orticaria. Lupus eritematoso sistemico dovuto a idroclorotiazide Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Mialgia Artralgia, spasmi muscolari. Debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletri ca,tetania dovuti a idroclorotiazide Patologie renali e urinarie Danno renale che include insufficienza renale acuta, diuresi aumentata, urea ematica aumentata, creatinina ematica aumentata Peggioramento di proteinuria preesistente Nefrite interstiziale dovuta a idroclorotiazid

Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Molto rari Non nota Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza erettile transitoria Diminuzione della libido, ginecomastia Patologie sistemiche e alterazioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, astenia Dolore al petto, piressia Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareuna-sospetta-reazione-avversa. .

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazioni degli elettroliti, scompenso renale, aritmia cardiaca, alterazioni della coscienza incluso coma, convulsioni cerebrali, paresi e ileo paralitico. In pazienti predisposti (ad esempio iperplasia prostatica) il sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta. Gestione I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenengici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:ACE inibitori e diuretici, ramipril e diuretici; codice ATC: C09BA05 Meccanismo d’azione Ramipril il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro

Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri. Idroclorotiazide l’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nel tubulo distale. L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico di acqua). L’escrezione di potassio e magnesio è aumentata, l’escrezione di acido urico è diminuita. Possibili meccanismi dell’azione antipertensiva di idroclorotiazide potrebbero essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, la modifica delle resistenze vascolari renali come pure una ridotta risposta a noradrenalina e angiotensina II. Effetti farmacodinamici Ramipril La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente, non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l'azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore. L'effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 34 settimane. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni. L'interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa. Idroclorotiazide Con idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene in 2 ore, e il picco dell’effetto si verifica a circa 4 ore, mentre l’azione perdura per circa 6-12 ore. L’inizio dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare fino a una settimana dopo l’interruzione della terapia. L’effetto di diminuzione della pressione arteriosa è accompagnato da un lieve aumento della frazione di filtrazione, delle resistenze vascolari renali e dell’attività reninica plasmatica. Efficacia e sicurezza clinica Somministrazione concomitante di ramipril-idroclorotiazide Negli studi clinici, l’associazione ha portato una maggior riduzione della pressione arteriosa rispetto a ciascuno dei due prodotti somministrato da solo. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di ramipril con idroclorotiazide tende a compensare la perdita di potassio associata con questi diuretici. L’associazione di un ACE-inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e diminuisce anche il rischio di ipokaliemia provocato dal diuretico da solo. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sui risultati e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi specifici (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati più frequentemente riportati nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), aumentato fino a OR 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ramipril Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa. Distribuzione Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%. Biotrasformazion

Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato. Eliminazione L'escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l'effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto. Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a quanto avviene nei pazienti con una normale funzione renale. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con funzione epatica compromessa, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale. Idroclorotiazide Assorbimento Dopo la somministrazione orale circa il 70% di idroclorotiazide è assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide è raggiunto entro 1,5 – 5 ore. Distribuzione Il legame di idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è del 40%. Biotrasformazione Idroclorotiazide ha un metabolismo epatico trascurabile. Eliminazione Idroclorotiazide è eliminata quasi completamente (>95%) in forma immodificata per via renale: fra il 50 e il 70% di una singola dose orale è eliminato entro 24 ore. L’emivita di eliminazione è 5-6 ore. Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa e la clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica di idroclorotiazide non è modificata significativamente. La farmacocinetica di idroclorotiazide non è stata studiata in pazienti con scompenso cardiaco. Ramipril e idroclorotiazid

La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiaizde non modifica la loro biodisponibilità. Il prodotto di associazione può essere considerato bioequivalente ai prodotti contenenti i componenti singoli.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nei ratti e nei topi l’associazione di ramipril e idroclorotiazide non ha prodotto tossicità acuta fino a 10.000 mg/kg. Studi di somministrazione di dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno rivelato solo alterazioni nel bilancio degli elettroliti. Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità con l’associazione poiché gli studi con i componenti singoli non hanno mostrato rischi. Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno mostrato che l’associazione è leggermente più tossica di ciascuno dei singoli componenti ma nessuno studio ha mostrato un effetto teratogeno dell’associazione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Compresse 2,5 mg + 12,5 mg Ipromellosa Amido di mais pregelatinizzato Cellulosa microcristallina Sodio stearilfumarato Compresse 5 mg + 25 mg Ipromellosa Amido di mais pregelatinizzato Cellulosa microcristallina Sodio stearilfumarato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

2,5 mg + 12,5 mg: confezioni da 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 60, 98, 99, 100, 300, 320 compresse in blister PVC/alluminio 5 mg + 25 mg: confezioni da 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 98, 99, 100, 300, 320 compresse in blister PVC/alluminio E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sanofi S.p.A. Viale L. Bodio, 37/B –Milano

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

028531198 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 10 compresse in blister PVC/AL 028531010 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 14 compresse in blister PVC/AL 028531200 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 18 compresse in blister PVC/AL 028531212 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 20 compresse in blister PVC/AL 028531224 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 28 compresse in blister PVC/AL 028531236 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 30 compresse in blister PVC/AL 028531248 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 45 compresse in blister PVC/AL 028531251 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 50 compresse in blister PVC/AL 028531263 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 56 compresse in blister PVC/AL 028531275 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 60 compresse in blister PVC/AL 028531287 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 98 compresse in blister PVC/AL 028531299 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 99 compresse in blister PVC/AL 028531301 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 100 compresse in blister PVC/AL 028531313 –“2,5 mg+12,5 mg compresse”– 300 compresse in blister PVC/AL 028531174 –“2,5 mg+12,5 mg compresse” – 320 compresse in blister PVC/AL 028531325 –“5 mg+25 mg compresse”– 10 compresse in blister PVC/AL 028531022–“5 mg+25 mg compresse” – 14 compresse in blister PVC/AL 028531337 –“5 mg+25 mg compresse”– 18 compresse in blister PVC/AL 028531349 –“5 mg+25 mg compresse”– 20 compresse in blister PVC/AL 028531352 –“5 mg+25 mg compresse”– 28 compresse in blister PVC/AL 028531364 –“5 mg+25 mg compresse”– 30 compresse in blister PVC/AL 028531376 –“5 mg+25 mg compresse”– 45 compresse in blister PVC/AL 028531388 –“5 mg+25 mg compresse”– 50 compresse in blister PVC/AL 028531390 –“5 mg+25 mg compresse”– 56 compresse in blister PVC/AL 028531402 –“5 mg+25 mg compresse”– 98 compresse in blister PVC/AL 028531414 –“5 mg+25 mg compresse”– 99 compresse in blister PVC/AL 028531426 –“5 mg+25 mg compresse”– 100 compresse in blister PVC/AL 028531438 –“5 mg+25 mg compresse”– 300 compresse in blister PVC/AL 028531186 –“5 mg+25 mg compresse”– 320 compresse in blister PVC/AL

9. Data della primaautorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data prima autorizzazione: 31 Ottobre 1994 Data ultimo Rinnovo: 31 Marzo 2012

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazionedel medicinale

Triatec HCT 10 mg / 12,5 mg compresse Triatec HCT 10 mg / 25 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 10 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Ogni compressa contiene 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa 10 mg / 12,5 mg Compresse oblunghe di dimensioni di 8 mm x 4,4 mm, biplanari, di colore arancione, contrassegnate su un lato con “42/AV” e linea di frattura su entrambi i lati. La linea di frattura serve solo per facilitare la deglutizione e non per dividere la compressa in dosi uguali. Compressa 10 mg / 25 mg Compresse oblunghe di dimensioni di 10 mm x 5,6 mm, biplanari, di colore rosa, contrassegnate su un lato con “39/AV” e linea di frattura su entrambi i lati. La linea di frattura serve solo per facilitare la deglutizione e non per dividere la compressa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione. Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con ramipril e idroclorotiazide assunti alla medesima dose.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Si raccomanda che Triatec HCT venga assunto una volta al giorno alla stessa ora, solitamente al mattino. Triatec HCT può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2). Triatec HCT deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato. Adulti La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e con il controllo della pressione arteriosa. Triatec HCT 10 mg/12,5 mg compresse e Triatec HCT 10 mg/25 mg compresse devono essere somministrati con una compressa una volta al giorno. Le dosi massime consentite sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.

Popolazioni speciali Pazienti trattati con diuretici Si raccomanda cautela nei pazienti già in trattamento con diuretici, poiché si può verificare ipotensione dopo l’inizio del trattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diuretico prima di iniziare il trattamento con Triatec HCT. Qualora la sospensione non fosse possibile, si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile di ramipril (1,25 mg al giorno) in associazione libera. Si raccomanda, in seguito, il passaggio ad una dose iniziale giornaliera massima di 2,5 mg ramipril/12,5 mg idroclorotiazide. Pazienti con danno renale Danno renale grave Triatec HCT è controindicato in pazienti con grave danno renale a causa della presenza di idroclorotiazide (clearance della creatinina < 30ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Danno renale moderato: Pazienti con clearance della creatinina fra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa della associazione fissa di rampiril e idroclorotiazide dopo somministrazione di ramipril da solo. Le dosi massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno; quindi Triatec HCT 10 mg/12,5 mg compresse e Triatec HCT 10 mg/25 mg compresse non devono essere usati in pazienti con danno renale moderato. Pazienti con compromissione epatica Compromissione epatica lieve o moderata: Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, il trattamento con ramipril e idroclorotiazide deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e le dosi giornaliere massime consentite sono 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide; quindi dosi maggiori compresi Triatec HCT 10 mg/12,5 mg compresse e Triatec HCT 10 mg/25 mg compresse non devono essere usate in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Compromissione epatica grave: Triatec HCT è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Anziani La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere più graduale a causa della maggiore probabilità di effettiindesiderati in particolare in pazienti molto anziani o debilitati. Popolazione pediatrica Non è raccomandato l’uso di Triatec HCT in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età in mancanza di dati sufficienti di sicurezza ed efficacia. Modo di somministrazione Uso orale

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo, ad altri ACE inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), ad idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRA).  Uso concomitante di terapia con sacubitril/valsartan (vedere paragrafi4.4 e 4.5).

 Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).  Stenosi bilaterale significativa dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con un unico rene funzionante.  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).  Allattamento (vedere paragrafo 4.6).  Grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in pazienti non in trattamento dialitico) (vedere paragrafo 4.2).  Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che potrebbero peggiorare in seguito al trattamento con Triatec HCT (vedere paragrafo 4.4).  Grave compromissione epatica,  Encefalopatia epatica,  L'uso concomitante di Triatec HCT con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o danno renale (GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Popolazioni speciali  Gravidanza: La terapia con ACE inibitori, come ramipril, o con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi4.3 e 4.6).  Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione - Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di un notevole calo acuto della pressione arteriosa e del peggioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: - pazienti con ipertensione grave; - pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata; - pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); - pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; - pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici); - pazienti con cirrosi epatica e/o ascite; - durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico). - Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta La fase iniziale del trattamento richiede un’attenta supervisione medica.

 Iperaldosteronismo primario L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta dell’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario il monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio.  Anziani Vedere paragrafo 4.2.  Pazienti con patologia epatica Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica in pazienti con patologia epatica. Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico. Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e il dosaggio deve essere aggiustato in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con danno renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di danno renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene o con malattia renovascolare inclusi i pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale emodinamicamente rilevante. Danno renale In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono aggravare l’uremia. In pazienti con funzione renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia un progressivo danno renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.2 e 4.3). Sbilancio elettrolitico Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Benché con l’uso dei diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato supplemento di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono evidenziati bassi livelli di potassio, ne è richiesta la correzione. Si può verificare iponatremia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio inizialmente può essere asintomatica, e pertanto è essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici. E’ stato dimostrato che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesemia. Monitoraggio degli elettroliti: Iperkaliemi

Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso Triatec HCT. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, di età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio o condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso concomitante di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio degli elettroliti: iponatriemia La sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e la successiva iponatremia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ramipril. Si raccomanda che i livelli di sodio nel siero siano monitorati regolarmente nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia. Encefalopatia epatica In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti a terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ipercalcemia Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare ipercalcemia. Può interferire con i test per la funzionalità paratiroidea. Angioedema Sono stati segnalati casidi angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questo rischio di angioedema (ad es.,gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) potrebbe aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che possono causare angioedema come inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come racecadotril). L’associazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafi4.3 e 4.5). In caso di angioedema, Triatec HCT deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso Triatec HCT, è stato osservato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). I sintomi di angioedema intestinale si sono risolti dopo la sospensione dell'ACEinibitore. Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Triatec HCT. Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzione renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in tutti quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi4.5 e 4.8).

Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione di idiosincrasia, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di diminuita intensità della vista o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso se non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento principale è sospendere l’idroclorotiazide il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Differenze etniche Gli ACE inibitori causano una maggiore frequenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione con basso livello di renina. Atleti Idroclorotiazide può determinare positività ai test anti-doping. Effetti metabolici ed endocrini La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può divenire manifesto durante la terapia con tiazidi. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può verificare iperuricemia o si può manifestare una gotta conclamata. Tosse Con l’uso degli ACE inibitori è stata osservata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. Altri Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza pregressa allergia o asma bronchiale. E’ stata segnalata la possibilità di peggioramento o attivazione del lupus eritematoso sistemico. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazid

(HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Associazioni controindicate L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere usato prima di 36 ore dall’ultima dose di Triatec HCT. Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi o emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente. Precauzioni per l’uso Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo,tacrolimus,ciclosporina): può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio. Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci con potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici). Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Inoltre, l'effetto dei vasopressori simpaticomimetici può essere attenuato dall’idroclorotiazide. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).

Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il rischio già incrementato della tossicità del litio con gli ACE inibitori. L’associazione di ramipril e idroclorotiazide con il litio non è pertanto raccomandata. Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici. Pertanto nella fase iniziale della co-somministrazione si raccomanda un monitoraggio della glicemia particolarmente attento. Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di Triatec HCT. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia. Anticoagulanti orali: l’effetto degli anticoagulanti orali può essere diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide. Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico: aumentato rischio di ipokaliemia. Preparati a base di digitale, sostanze attive note per prolungare l’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può essere aumentata o i loro effetti antiaritmici diminuiti in presenza di alterazioni degli elettroliti (es. ipokaliemia, ipomagnesemia). Metildopa: possibile emolisi. Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica: ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali. Miorilassanti di tipo curarico: possibile intensificazione e prolungamento degli effetti rilassanti muscolari. Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: si può prevedere un aumento della concentrazione sierica di calcio in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto si richiede un attento monitoraggio del calcio sierico. Carbamazepina:rischio di iponatremia dovuto agli effetti additivi con idroclorotiazide. Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici inclusa idroclorotiazide, vi è il rischio di danno renale acuto, in particolare con l’uso di dosi importanti di mezzi di contrasto iodati. Penicillina:idroclorotiazide è escreta neltubulo distale, e riduce l’escrezione di penicillina. Chinino:idroclorotiazide riduce l’escrezione di chinino. Eparina:possibile aumento della concentrazione di potassio sierico. Inibitori di mTOR o vildagliptin: è possibile un aumento del rischio di angioedema in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali quali gli inibitori di mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Occorre cautela all’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della neprilisina (NEP): un aumento del rischio di angioedema è stato segnalato con l’uso concomitante di ACE inibitori e un NEP inibitore come racecadotril(vedere paragrafo 4.4). Sacubitril/valsartan: l’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso di Triatec HCT non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservatiper quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare ischemia feto-placentare e il rischio di un ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno uteroplacentare. Allattamento Triatec HCT è controindicato durante l’allattamento. Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in quantità tali che gli effetti sul bambino allattato sono probabili se dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide vengono somministrate a donne che allattano. Sono disponibili informazioni insufficienti riguardanti l’uso del ramipril durante l’allattamento, ed è da preferire un trattamento alternativo con comprovato profilo di sicurezza per l’allattamento, specialmente del neonato o del prematuro. Idroclorotiazide è escreta nel latte umano. L’assunzione di tiazidi durante l’allattamento in madri che allattano è stata associata con una diminuzione o anche soppressione della lattazione. Si possono verificare ipersensibilità alle sostanze attive derivate della sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilità di reazioni gravi da entrambe le sostanze attive in bambini allattati, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, considerando l’importanza della terapia per la madre.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Alcuni effetti avversi (per es. alcuni sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono compromettere la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli).

Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril e idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano nel contesto dell’ipotensione e/o deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può portare ad un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, compromissione epatica o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi. Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverese è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Molto raro Non nota Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro cutaneo non melanoma* (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) *Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Patologie del sistema emolinfopoietico Diminuzione del numero di globuli bianchi, diminuzione del numero di globuli rossi, Depressione del midollo osseo, neutropenia con agranulocitosi, pancitopenia, eosinofili

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Molto raro Non nota diminuzione della concentrazione di emoglobina, anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine. Emoconcentrazio ne nel contesto della deplezione di fluidi. Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche o anafilattoidi a ramipril oppure reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, aumento degli anticorpi antinucleo Patologie endocrine Sindrome da secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Inadeguato controllo del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio, aumento della glicemia, aumento dell’uricemia, aggravamento della gotta, aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi nel sangue dovuti a idroclorotiazide Anoressia, diminuzione dell’appetito Diminuzione della kaliemia, della sete dovuti a idroclorotiazide Aumento della kaliemia dovuta a ramipril Diminuzione della sodiemia Glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione dovuta a idroclorotiazide Disturbi psichiatrici Umore depresso, apatia, ansia, nervosismo, disturbi del sonno inclusa sonnolenza Stato confusionale, irrequietezza, disturbi dell’attenzione Patologie del sistema nervoso Cefalea,capogiri Vertigini, parestesia, tremore, disturbo dell’equilibrio, sensazione di bruciore, Ischemia cerebrale quale ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, compromission

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Molto raro Non nota disgeusia ageusia. delle capacità psicomotorie, parosmia Patologie dell’occhio Disturbi della vista inclusa visione offuscata, congiuntivite Xantopsia, lacrimazione diminuita dovuta a idroclorotiazide, glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso e/o miopia acuta dovuti a idroclorotiazide Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Danni all’udito Patologie cardiache Ischemia miocardica quale angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico Infarto del miocardio Patologie vascolari Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope, rossore Trombosi nel contesto di una grave deplezione di fluidi, stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse secca non produttiva, bronchite. Sinusite, dispnea, congestione nasale Broncospasmo con aggravamento dell’asma Alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno dovuto a idroclorotiazide Patologie gastrointestinali Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, fastidio addominale, dispepsia, gastrite, nausea, Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nella parte alta dell’addome, secchezza della bocca. Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzim

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Molto raro Non nota stipsi. Gengivite dovuta a idroclorotiazide pancreatici, angioedema del piccolo intestino. Scialoadenite dovuta a idroclorotiazide Patologie epatobiliari Epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata Calcoli della colecisti dovuti a idroclorotiazide Insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatocellulare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema: in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasiforme, iperidrosi, eruzione cutanea, in particolare maculo-papulare, prurito, alopecia Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, reazioni di fotosensibilizzazi one, onicolisi, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, orticaria Lupus eritematoso sistemico dovuto a idroclorotiazide Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Mialgia Artralgia, spasmi muscolari Debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletr

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Molto raro Non nota ca, tetania dovuta a idroclorotiazide Patologie renali e urinarie Danno renale che include insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia Peggioramento di proteinuria preesistente Nefrite interstiziale dovuta a idroclorotiazide Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza erettile transitoria Diminuzione della libido, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, astenia Dolore al petto, piressia Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareuna-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazioni degli elettroliti, insufficienza renale, aritmia cardiaca, compromissione della coscienza incluso coma, convulsioni cerebrali, paresi e ileo paralitico. In pazienti predisposti (ad esempio iperplasia prostatica) il sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta. Gestione I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenengici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:ACE inibitori e diuretici, ramipril e diuretici; codice ATC: C09BA05

Meccanismo d’azione Ramipril il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (AfroCaraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri. Idroclorotiazide l’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nel tubulo distale. L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico con acqua). L’escrezione di potassio e magnesio è aumentata, l’escrezione di acido urico è diminuita. Possibili meccanismi dell’azione antipertensiva di idroclorotiazide potrebbero essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, la modifica delle resistenze vascolari renali come pure una ridotta risposta a noradrenalina e angiotensina II. Effetti farmacodinamici Ramipril La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente, non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né la velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l'azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore. L'effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 34 settimane. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni. L'interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa. Idroclorotiazide Con idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene in 2 ore, e il picco dell’effetto si verifica a circa 4 ore, mentre l’azione perdura per circa 6-12 ore. L’inizio dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare fino a una settimana dopo l’interruzione della terapia. L’effetto di diminuzione della pressione arteriosa è accompagnato da un lieve aumento della frazione di filtrazione, delle resistenze vascolari renali e dell’attività reninica plasmatica. Somministrazione concomitante di ramipril-idroclorotiazide Negli studi clinici, l’associazione ha portato una maggior riduzione della pressione arteriosa rispetto a ciascuno dei due prodotti somministrato da solo. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di ramipril con idroclorotiazide tende a compensare la perdita di potassio associata con questi diuretici. L’associazione di un ACE-inibitor

con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e diminuisce anche il rischio di ipokaliemia provocato dal diuretico da solo. Efficacia e sicurezza clinica Ipertensione essenziale da lieve a moderata L'efficacia di Triatec HCT è stata dimostrata in due studi che includevano pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata. Il primo studio (534 pazienti) è stato uno studio “dose-ranging” che ha confrontato ramipril (da 2,5 mg a 10 mg) e idroclorotiazide (12,5 mg o 25 mg) somministrati da soli o in combinazione. I trattamenti sono stati somministrati per sei settimane, dopo una fase di placebo da due a quattro settimane. L'efficacia è stata valutata misurando la riduzione della pressione in posizione supina e in piedi dalla fine della fase placebo all’endpoint dello studio (ultima misurazione per ciascun paziente). E’ stato confermato che dieci (10) mg di ramipril sono un’efficace dose antipertensiva. La terapia costituita dalla combinazione di ramipril con idroclorotiazide ha prodotto una riduzione della pressione arteriosa significativamente maggiore rispetto sia a ramipril che a idroclorotiazide da soli (p <0,05 per la maggior parte dei confronti); ramipril 10 mg è risultato più efficace in combinazione con idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg rispetto a quando somministrato da solo. Nel complesso, le diminuzioni maggiori medie della pressione sistolica (PAS) e della pressione diastolica (PAD) sono state ottenute con 5 mg o 10 mg di ramipril in combinazione con 12,5 mg o 25 mg di idroclorotiazide. Il secondo studio (192 pazienti) era uno studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli con quattro settimane di fase placebo seguita da 12 settimane di trattamento attivo. Durante le prime 6 settimane della fase di trattamento attivo, i pazienti hanno ricevuto 10 mg di ramipril o 50 mg di idroclorotiazide da soli. L'efficacia è stata determinata misurando in posizione supina e in piedi la pressione sistolica e quella diastolica (PAS e PAD). La risposta al trattamento è stata definita sia in posizione supina sia in piedi con un valore di PAD ≤ 90 mmHg alla fine della prima fase di monoterapia. Durante la seconda fase di trattamento attivo i pazienti “non-responder” al termine delle sei settimane di monoterapia hanno ricevuto un trattamento costituito dall’associazione non precostituita di 10 mg di ramipril e 50 mg di idroclorotiazide. Alla fine delle prime sei settimane di monoterapia, la riduzione media della PAS in posizione supina era di 15,5 mmHg nel gruppo idroclorotiazide 50 mg e di 11,1 mmHg nel gruppo ramipril 10 mg; la riduzione media della PAS in piedi era rispettivamente di 14,5 e 8,4 mmHg. La riduzione media della PAD in posizione supina era di 10,7 mmHg nel gruppo di idroclorotiazide 50 mg e di 9,0 mmHg nel gruppo ramipril 10 mg; la riduzione media della PAD in piedi era rispettivamente di 11,3 e 7,9 mmHg. Il tasso di risposta dopo sei settimane era del 52,1% nel gruppo idroclorotiazide 50 mg e del 37,7% nel gruppo ramipril 10 mg (test esatto di Fisher, p = 0,061). Tra i 49 pazienti che erano “non-responder” alla fine delle sei settimane di monoterapia con ramipril 10 mg, 21 pazienti (42,9%) sono diventati “responder” quando idroclorotiazide 50 mg è stata aggiunta a questa dose di ramipril. Allo stesso modo, tra i 35 pazienti che erano “non-responder” alla fine delle sei settimane di monoterapia con idroclorotiazide 50 mg, 13 pazienti (37,1%) sono diventati “responder” quando ramipril 10 mg è stato aggiunto a questa dose di idroclorotiazide. Lo studio HOPE Oltre al suo effetto antipertensivo, ramipril 10 mg esercita benefici effetti cardiovascolari e di protezione renale che sono indipendenti dalla riduzione della pressione sanguigna. E’ stato condotto uno studio di prevenzione controllato con placebo (lo studio HOPE) in cui ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in più di 9.200 pazienti. Pazienti con un aumentato rischio di eventi cardiovascolari conseguenti a patologie cardiovascolari aterotrombotiche (coronaropatia pregressa, ictus o patologie vascolari periferiche) o diabete mellito con almeno un fattore di rischio aggiuntivo (microalbuminuria documentata, ipertensione, livello del colesterolo totale elevato, basso livello di colesterolo HDL, o fumo), sono stati inclusi nello studio. Lo studio ha mostrato che il ramipril diminuisce in maniera statisticamente significativa l’incidenza di infarto miocardico, morte per cause cardiovascolari e ictus, da soli o combinati (eventi primari combinati).

Studio HOPE: risultati principali Ramipril Placebo Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) pvalore % % Tutti i pazienti n=4,645 N=4,652 Endpoint combinato primario 14.0 17.8 0.78 (0.70-0.86) <0.001 Infarto del miocardio 9.9 12.3 0.80 (0.70-0.90) <0.001 Morte per cause cardiovascolari 6.1 8.1 0.74 (0.64-0.87) <0.001 Ictus 3.4 4.9 0.68 (0.56-0.84) <0.001 Endpoint secondari Morte per ogni causa 10.4 12.2 0.84 (0.75-0.95) 0.005 Necessità di rivascolarizzazione 16.0 18.3 0.85 (0.77-0.94) 0.002 Ospedalizzazione per angina instabile 12.1 12.3 0.98 (0.87-1.10) NS Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca 3.2 3.5 0.88 (0.70-1.10) 0.25 Complicazioni collegate al diabete 6.4 7.6 0.84 (0.72-0.98) 0.03 Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sui risultati e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi specifici (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati più frequentemente riportati nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio h

dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ramipril Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa. Distribuzione Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%. Metabolismo Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato. Eliminazione L'escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l'effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto. Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a quanto avviene nei pazienti con una normale funzione renale. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con funzione epatica compromessa, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.

Idroclorotiazide Assorbimento Dopo la somministrazione orale circa il 70% di idroclorotiazide è assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide è raggiunto entro 1,5 – 5 ore. Distribuzione Il legame di idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è del 40%. Metabolismo Idroclorotiazide ha un metabolismo epatico trascurabile. Eliminazione Idroclorotiazide è eliminata quasi completamente (>95%) in forma immodificata per via renale: fra il 50 e il 70% di una singola dose orale è eliminato entro 24 ore. L’emivita di eliminazione è 5-6 ore. Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa e la clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica di idroclorotiazide non è modificata significativamente. La farmacocinetica di idroclorotiazide non è stata studiata in pazienti con scompenso cardiaco. Ramipril e idroclorotiazide La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiaizde non modifica la loro biodisponibilità. Il prodotto di associazione può essere considerato bioequivalente ai prodotti contenenti i componenti singoli.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nei ratti e nei topi l’associazione di ramipril e idroclorotiazide non ha prodotto tossicità acuta fino a 10.000 mg/kg. Studi di somministrazione di dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno rivelato solo alterazioni nel bilancio degli elettroliti. Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità con l’associazione poiché gli studi con i componenti singoli non hanno mostrato rischi. Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno mostrato che l’associazione è leggermente più tossica di ciascuno dei singoli componenti ma nessuno studio ha mostrato un effetto teratogeno dell’associazione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Compresse 10 mg/ 12,5 mg Ipromellosa 5mPa.s Amido di mais pregelatinizzato Cellulosa microcristallina Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Sodio stearilfumarat

Compresse 10 mg / 25 mg Ipromellosa 5mPa.s Amido di mais pregelatinizzato Cellulosa microcristallina Ossido di ferro rosso (E172) Sodio stearilfumarato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccicontenenti blisters di PVC bianco opaco/Alluminio di 7,10 e 14 compresse Confezioni di 10, 14, 28, 30, 56, 60 e 100 compresse E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sanofi S.p.A. Viale L. Bodio, 37/B 20158 – Milano

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

10 mg / 12,5 mg compresse : 10 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531034 10 mg / 12,5 mg compresse : 14 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531046 10 mg / 12,5 mg compresse : 28 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531059 10 mg / 12,5 mg compresse : 30 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531061 10 mg / 12,5 mg compresse : 56 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531073 10 mg / 12,5 mg compresse : 60 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531085 10 mg / 12,5 mg compresse : 100 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531097 10 mg / 25 mg compresse : 10 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531109 10 mg / 25 mg compresse : 14 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531111 10 mg / 25 mg compresse : 28 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531123 10 mg / 25 mg compresse : 30 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531135 10 mg / 25 mg compresse : 56 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531147 10 mg / 25 mg compresse : 60 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531150 10 mg / 25 mg compresse : 100 compresse in blister PVC /alluminio – AIC 028531162

9. Data della primaautorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data prima autorizzazione: 4 gennaio 2015 Data ultimo Rinnovo:

10. Data di revisione del testo: