RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA

1. Denominazionedel medicinale

RAMIPRILE IDROCLOROTIAZIDEPENSA compresse 2,5mg + 12,5 mg RAMIPRILE IDROCLOROTIAZIDEPENSA compresse 5mg+ 25 mg

2. Composizionequalitativa e quantitativa

RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA compresse 2,5 mg + 12,5 mg: ogni compressa contiene 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA compresse 5 mg + 25 mg: ogni compressa contiene 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide. Eccipienti: RAMIPRILE IDROCLOROTIAZIDEPENSA compresse 2,5mg + 12,5 mg:lattosiomonoidrato64,5 mg. RAMIPRILE IDROCLOROTIAZIDEPENSA compresse 5mg+ 25 mg: lattosiomonoidrato129 mg. Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA compresse 2,5 mg + 12,5 mg: Compresse da bianche a biancastre, a formadi capsula,nonrivestite,piatte,4x 8 mm, con un’incisionesuunlato.Sull’altrolato,inrilievo“12,5”. La compressanonè fatta peressere divisa. RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA compresse 5 mg + 25 mg: Compresse da bianche a biancastre, a forma di capsula, non rivestite, piatte, 5 x 10 mm, con un’incisione su un lato e con bordi su entrambi i lati. Sull’altrolato,inrilievo“25”. La compressapuòessere divisaindue metàuguali.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione. Questa associazione a dose fissa è indicata in pazienti la cui pressione arteriosanonè adeguatamente controllataconramipril dasolooidroclorotiazide dasola.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Uso orale. Si raccomanda che RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA venga assunto una volta al giorno alla stessa ora, solitamenteal mattino. RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzionedi cibononmodificalasuabiodisponibilità(vedere paragrafo5.2).

RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato. Adulti: La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllodellapressionearteriosa. La somministrazione dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è solitamente raccomandata dopo una titolazionedel dosaggioconunodei componenti singoli. RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA deve essere iniziato al più basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose può essere aumentata progressivamente per raggiungere il valore di pressione arteriosa richiesto; le dosi massime consentite sono10mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Popolazioniparticolari Pazientitrattati con diuretici Si raccomanda cautela nei pazienti già in trattamento con diuretici, poiché si può verificare ipotensione dopo l’inizio del trattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diureticoprimadi iniziareil trattamentoconRAMIPRILE IDROCLOROTIAZIDEPENSA. Qualora la sospensione non fosse possibile, si raccomanda di iniziare il trattamento con la più bassa dose possibile di Ramipril (1.25 mg al giorno) in associazione libera. Si raccomanda, in seguito, che un cambiamento rispetto alla dose giornaliera iniziale non superi i 2.5 mg di ramipril/ 12.5 mg di idroclorotiazide. Pazienticon funzionalitàrenalecompromessa RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale a causa dellapresenzadi idroclorotiazide(clearancedellacreatinina<30 ml/min) (vedere paragrafo4.3). Pazienti con insufficienza renale possono richiedere dosi ridotte di RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA. Pazienti con clearance della creatinina fra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide dopo somministrazione di ramipril da solo. Le dosi massime consentitesono5mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Pazienticon ridotta funzionalitàepatica Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, il trattamento con RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e le dosi giornaliere massime consentitesono2,5mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA è controindicato nei pazienti con grave insufficienzaepatica (vedere paragrafo4.3). Pazientianziani La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere più graduale a causa della maggiore probabilitàdi effettiindesiderati inparticolare inpazienti moltoanziani odebilitati. Pazientipediatrici Non è raccomandato l’uso di RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di etàinmancanza di dati sufficienti di sicurezzaedefficacia.

4.3 Controindicazioni

3  Ipersensibilità al principio attivo, ad altri ACE inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), ad idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonammidi o ad uno qualsiasi deglieccipienti (vedere paragrafo6.1).  Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori oAIIRA).  Uso concomitante di terapiaconsacubitril/valsartan(vedereparagrafi 4.4e 4.5)  Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo4.5).  Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.  Secondoe terzotrimestre di gravidanza(vedere paragrafi 4.4e 4.6).  Allattamento(vedere paragrafo4.6)  Grave insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in pazienti non in trattamentodialitico.  Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che potrebbero peggiorare in seguito al trattamentocon RAMIPRILE IDROLOROTIAZIDEPENSA (vedere paragrafo4.4).  Grave insufficienzaepatica,encefalopatiaepatica. L'uso concomitante di RAMIPRIL E IDROLOROTIAZIDE PENSA con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulareGFR< 60 ml/min/1.73m2 ) (vedereparagrafi 4.5e 5.1)."

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Popolazioniparticolari  Gravidanza La terapiaconACE inibitori nondeve esseriniziatadurante lagravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziataunaterapiaalternativa(vedereparagrafi 4.3e 4.6).  Pazientiparticolarmentea rischio di ipotensione - Pazienticon iperattivazionedelsistema renina-angiotensina-aldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema reninaangiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione peresempioin: - pazienti conipertensione grave; - pazienti coninsufficienzacardiacacongestiziascompensata; - pazienti con ostacoloemodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ades. stenosi valvolareaorticaomitralica); - pazienti constenosi unilaterale dell’arteriarenale consecondo rene funzionante; - pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici); - pazienti concirrosi epaticae/oascite; - durante interventi chirurgici importantiodurante anestesiaconfarmaci che causanoipotensione.

In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutatacontroil rischiodi unsovraccarico). - Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensinacome ramipril ungiornoprimadell’interventochirurgico. - Pazientia rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensioneacuta La fase iniziale del trattamentorichiede un’attentasupervisione medica.  Iperaldosteronismo primario L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta dell’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario,è necessarioil monitoraggioattentodeilivelli plasmatici di potassio.  Pazientianziani Vedere paragrafo4.2.  Pazienticon patologia epatica Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatiaepaticainpazienticonpatologiaepatica.  Monitoraggio della funzionerenale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene o con malattia renovascolare inclusi i pazienti con stenosi dell’arteria renale unilaterale emodinamicamente rilevante.  Compromissionedella funzionalitàrenale In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono precipitare l’uremia. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione della funzionalità renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia diuretica(vedere paragrafo4.3).  Sbilancio elettrolitico Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici adintervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia,iponatremiae alcalosi ipocloremica). Benché con l’uso dei diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono uninadeguato supplemento di elettroliti e in pazienti interapiaconcomitante concorticosteroidioACTH(vedere paragrafo4.5). La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’iniziodeltrattamento.Se vengonoevidenziati bassi livelli di potassio,ne è richiestalacorrezione. Si può verificare iponatremia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio inizialmente può essere asintomatica, e pertanto è essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici. E’ stato visto che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che puòdeterminare ipomagnesemia.

5  Iperkaliemia Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono i soggetti con insuffcienza renale, di età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassioocondizioni quali disidratazione,scompenso cardiacoacuto,acidosi metabolica. Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassiosierico(vedereparagrafo4.5).  Iponatriemia Sindrome dainappropriatasecrezione di ormone anti-diuretico(SIADH) e conseguente iponatriemiaè stata osservatainalcuni pazienti trattati conramipril.Si raccomandache i livelli sierici di sodiosiano regolarmente monitorati neipazienti anzianie inaltri pazienti arischiodi iponatriemia.  Encefalopatia epatica In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti a terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica, il trattamentodeve essere interrottoimmediatamente.  Ipercalcemia Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare ipercalcemia. Può interferire con i testper lafunzionalitàparatiroidea.  Angioedema Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questo rischio di angioedema (ad es., gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) potrebbe aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che possono causare angioedema come inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come racecadotril). L’associazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumento del rischio di angioedema(vedereparagrafi 4.3e 4.5). In caso di angioedema,RAMIPRILEIDROCLOROTIAZIDEPENSA deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione peralmeno12-24 ore e dimessi solodopolacompletarisoluzionedellasintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). I sintomi di angioedema intestinale si risolvono con l’interruzione della terapia con ACE-inibitore.  Reazionianafilatticheduranteterapiedesensibilizzanti La probabilitàe la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante la terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presainconsiderazione unatemporaneasospensionedi RAMIPRILE IDROCLOROTIAZIDEPENSA.  Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre riportata depressione del midolloosseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematos

6 sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).  Effusionecoroidale,miopia acutae glaucoma ad angolo chiuso L’idroclorotiazide, le sulfonamidi, possono causare una reazione idiosincratica che determina effusione coroidale condifetti del campovisivo,miopiatransitoriae glaucomaacutoad angolochiuso. I sintomi comprendono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e in genere si manifestano entro ore fino a settimane dall’ inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Un'anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucomaad angoloacuto. Differenzeetniche Gli ACE inibitori causanounamaggiore incidenzadi angioedemanei pazienti neri rispettoaquellinonneri. Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione conbassolivellodi renina.  Atleti Idroclorotiazidepuòdeterminare positivitàai testanti-doping.  Effetti metabolicied endocrini La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente puòdivenire manifestodurantelaterapiacontiazidi. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti interapiacontiazidi si puòverificare iperuricemiaosi puòmanifestare unagottaconclamata.  Tosse Con l’uso degli ACE inibitori è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale dellatosse.  Altri Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza pregressa allergia o asma bronchiale.E’statasegnalatalapossibilitàdi esacerbazione del lupuseritematososistemico. Duplice bloccodel sistemarenina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialistae con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II nondevonoessere usati contemporaneamente inpazienti connefropatiadiabetica. L’uso di ramipril in associazione con aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (clearance dellacreatinina<60 ml/min/1.73m2 ) (vedere paragrafo4.3).

Cancro dellapellenonmelanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Associazioni controindicate L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere usato prima di 36 ore dall’ultimadose di RAMIPRILE IDROCLOROTIAZIDEPENSA. Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere consideratol’usodi membrane perdialisi differenti ounaclasse di antipertensivi differente. Precauzioni perl’uso Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo,tacrolimus,ciclosporina): puòverificarsi iperkaliemia,quindi è richiestounmonitoraggioattentodei livelli sierici del potassio. Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfusozina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo4.2 per i diuretici). Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze(adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomandail monitoraggiodellapressione arteriosa. Inoltre,l’effettodei vasopressori simpaticomimetici puòessere attenuatodall’idroclorotiazide. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentatorischiodi reazioniematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici pu

8 aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il rischio già incrementato della tossicità del litio con gli ACE inibitori.L’associazionedi ramipril e idroclorotiazideconil litiononè pertantoraccomandata. Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici. Pertanto nella fase iniziale della co-somministrazione si raccomanda un controllodellaglicemiaparticolarmente stretto. Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo del RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumentodellakaliemia. Anticoagulanti orali: l’effetto degli anticoagulanti orali può essere diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide. Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico: aumentato rischiodi ipokaliemia. Preparati a base di digitale, sostanze attive note per prolungare l’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può essere aumentata o i loro effetti antiaritmici diminuiti in presenza di alterazioni degli elettroliti (es.ipokaliemia,ipomagnesemia). Metildopa:possibile emolisi. Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica: ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali. Miorilassantidi tipo curarico: possibile intensificazione e prolungamentodegli effetti rilassantimuscolari. Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: si può prevedere un aumento della concentrazione sierica di calcio in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto si richiede unostrettomonitoraggiodel calciosierico. Carbamazepina: rischiodi iponatremiadovutoagli effetti addittivi conidroclorotiazide. Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici inclusa idroclorotiazide, vi è il rischio di insufficienzarenale acuta,inparticolare conl’usodi dosi importanti di mezzi di contrastoiodati. Penicillina: idroclorotiazideè escretanel tubulodistale,e riduce l’escrezione di penicillina. Chinino:idroclorotiazide riducel’escrezionedi chinino. Eparina:possibileaumentodellaconcentrazione siericadi potassio Inibitori di mTOR o vildagliptin: è stato rilevato un aumento dell’incidenza di angioedema in pazienti che assumono ACE-inibitori e medicinali quali gli inibitori di mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) ovildagliptin. Occorre cautelaall’iniziodellaterapia(vedere paragrafo4.4). Inibitori della neprilisina (NEP): un aumento del rischio di angioedema è stato segnalato con l’uso concomitante di ACEinibitori e unNEPinibitore come racecadotril (vedere paragrafo4.4).

Sacubitril/valsartan: l’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumentail rischiodi angioedema. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistemaRAAS(vedereparagrafi 4.3,4.4 e 5.1).

4.6 Gravidanza e allattamento

L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Ramipril L’evidenzia epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccoloaumentodel rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimentodellaterapiaconunACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrottoe,se appropriato, si deve iniziare unaterapiaalternativa. È noto che l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce nell’uomo tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienzarenale,ipotensione,iperkaliemia) (vedere paragrafo5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controlloecograficodellafunzionalitàrenale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per quanto riguardal’ipotensione(vedereparagrafi 4.3e 4.4). Idroclorotiazide C’è limitata esperienza con l’idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre.Gli studi sugli animali sonoinsufficienti. L’Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base meccanismo d’azione farmacologica dell’idroclorotiazide il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senzauneffettobeneficosul decorsodellamalattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’ipertensione essenziale in donne in gravidanzaeccettoche inrare situazioni dove nessunaltrotrattamentopuòessere usato. RAMIPRILE IDROCLOROTIAZIDEPENSA è controindicatodurante l’allattamento. Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno a tal punto da rendere probabili effetti sul lattante nel caso in cui dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide sono somministrate a donne che allattano. Dato che sono disponibili informazioni insufficienti riguardanti l’uso del ramipril durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.2), RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA non è raccomandato ed è da preferire u

10 trattamento alternativo con comprovato profilo di sicurezza per l’allattamento, specialmente durante l’allattamentodel neonatoodel prematuro. Idroclorotiazide è secreta nel latte umano. L’assunzione di tiazidi durante l’allattamento in madri che allattanoè stata associatacon una diminuzione oanche soppressionedellalattazione. Si possono verificare ipersensibilità alle sostanze attive derivate della sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilità di reazioni serie da entrambe le sostanze attive in bambini allattati, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, considerando l’importanza della terapiaperla madre.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacitàsianoparticolarmente importanti(peres.manovradi macchinari oguidadi veicoli). Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.

4.8 Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril e idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano nel contesto dell’ipotensione e/o deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può portare ad un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, danno epaticoo renale,pancreatiti,reazioni cutaneegravi e neutropenia/agranulocitosi. La frequenzadegli effetti indesiderati è definitautilizzandolaseguente convenzione: Molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, <1/10); non comuni (≥ 1/1.000, <1/100); rari (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto rari (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’internodei gruppi di frequenza,gli effetti indesiderati sonoelencati inordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Molto rari Non nota Patologiecardiache Ischemia miocardica quale angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico Infartodel miocardio Patologie del sistema emolinfopoietico Diminuzione del numero di globuli bianchi, diminuzione del numero di globuli rossi, diminuzione della Depressionedel midollo osseo,neutropeniacon agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia. Emoconcentrazione nel contestodella deplezione di fluidi.

11 concentrazione di emoglobina, anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine Patologie del sistema nervoso Cefalea,capogiri Sonnolenza Vertigini, parestesia, tremore, disordini dell’equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia. Ischemiacerebrale quale ictusischemicoe attacco ischemico transitorio,alterazioni delle capacità psicomotorie,parosmia Patolog ie dell’occhio Disturbi della vista inclusa visione offuscata, congiuntivite Xantopsia,lacrimazione diminuitadovutaa idroclorotiazide, Glaucomaacuto ad angolochiusodovutoa idroclorotiazide, effusionecoroidale Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Danni all’udito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse secca non produttiva, bronchite. Sinusite, dispnea, congestione nasale Broncospasmocon aggravamento dell’asma. Alveolite allergica, edemapolmonare non cardiogenodovuti a idroclorotiazide Patologie gastrointestinali Infiammazione gastrointestinale , disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, gastrite, nausea, stipsi. Gengivite dovuta a idroclorotiazide. Vomito, stomatite aftosa, glossite,diarrea, dolore nella parte alta dell’addome, secchezzadelle fauci. Pancreatite (emorragica con gli ACE inibitori sonostati riportati moltoeccezionalmente casi ad esitofatale), aumentodegli enzimi pancreatici,epatici, angioedemadel piccolo intestino. Scialoadenite dovutaa idroclorotiazide Patologie renali e urinarie Danno renale quale insufficienza renale acuta, aumento della Peggioramentodi proteinuria preesistente. Nefrite interstiziale dovuta

12 produzione di urine, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia idroclorotiazide Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema: in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasiforme, iperidrosi, rash, in particolare maculopapulare, prurito,alopecia Necrolisi epidermica tossica,sindrome di Stevens-Johnson, eritemamultiforme, pemfigo,aggravamento dellapsoriasi,dermatite esfoliativa,reazioni di fotosensibilizzazione, onicosi,esantemao enantemapemfigoide o lichenoide,orticaria. Lupuseritematoso sistemicodovuto a idroclorotiazide Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Artralgia,spasmi muscolari. Debolezzamuscolare, rigiditàmuscolo scheletrica,tetania dovutaa idroclorotiazide. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Inadeguato controllo del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio, aumento della glicemia, aumento dell’uricemia, aggravamento della gotta, aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi nel sangue dovuti a idroclorotiazide Anoressia, diminuzione dell’appetito. Diminuzione della kaliemia, sete dovuti a idroclorotiazide Aumentodella kaliemiadovutaa ramipril Diabete,Diminuzione dellasodiemia. Glicosuria,alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazionedovutaa idroclorotiazide Patologievascolari Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope, vampate Trombosi nel contesto di una grave deplezione di fluidi,stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomenodi Raynaud, vasculite Patologie sistemiche e Affaticamento, astenia Dolore al petto, piressi

13 alterazioni relative alla sede di somministrazione Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilatticheo anafilattoidiaramipril oppure reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, aumentodegli anticorpi antinucleo Patologie epatobiliari Epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata. Calcoli della colecisti dovuti a idroclorotiazide Insufficienzaepatica acuta, itterocolestatico, dannoepatocellulare Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza erettile transitoria Diminuzionedella libido,ginecomastia Disturbi psichiatrici Umore depresso, apatia, ansietà, nervosismo, disturbi del sonno inclusa sonnolenza Stato confusionale, irrequietezza,disturbi dell’attenzione Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro cutaneonon melanoma(carcinoma basocellularee carcinomaa cellule squamose) Patologie endocrine Sindrome da secrezione inappropriatadi ormone antidiuretico (SIADH) Descrizione di reazioni avverseselezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale, aritmia cardiaca, alterazioni dellacoscienzainclusocoma,convulsioni cerebrali,paresi,e ileoparalitico. In pazienti predisposti (ad esempio iperplasia prostatica) il sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinariaacuta. I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dallacircolazione generaleconl’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:ramiprile diuretici;codice A.T.C.:C09BA05 Meccanismo d’azione. Ramipril Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione dell’angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione delladegradazione dellabradichininaportanoavasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti nonneri. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nel tubulo distale. L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico di acqua). L’escrezione di potassio e di magnesio è aumentata, l’escrezione di acido urico è diminuita. Possibili meccanismi dell’azione antipertensiva di idroclorotiazide potrebbereo essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, la modificadelleresistenze vascolarirenali come pure unaridottarispostaanoradrenalinae angiotensinaII. Effetti farmacodinamici. Ramipril La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazion

15 glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa siain posizione erettasiainposizionesupina,senzaaumentocompensatoriodellafrequenzacardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall’assunzione,raggiunge il massimoeffettodopo3-6ore e si protrae per almeno24 ore. L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane. È stato dimostratoche l’effettoantipertensivosi mantiene perterapie protratte finoa2 anni. L’interruzionebruscadellaterapianonprovocaunaumentorapidodi rimbalzodellapressione arteriosa. Idroclorotiazide Con idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene in 2 ore, e il picco dell’effetto si verifica a circa 4 ore, mentre l’azione perdurapercirca6-12 ore. L’inizio dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare fino a una settimana dopo l’interruzionedellaterapia. L’effetto di diminuzione della pressione arteriosa è accompagnato da un lieve aumento della frazione di filtrazione,delle resistenzevascolari renali e dell’attivitàreninicaplasmatica. Somministrazioneconcomitantedi ramipril-idroclorotiazide Negli studi clinici, l’associazione ha portato una maggior riduzione della pressione arteriosa rispetto a ciascuno dei due prodotti somministrato da solo. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di ramipril con idroclorotiazide tende a compensare la perdita di potassio associata con questi diuretici. L’associazione di un ACE-inibitore con un diuretico tiazidico produce uneffetto sinergico e diminuisce anche il rischio di ipokaliemia provocato dal diuretico da solo. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACEinibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskirenrispettoal gruppoplacebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibil

16 associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Farmacocinetica e Metabolismo Ramipril Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril,è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entroil quartogiornodi trattamentocirca. Distribuzione Il legame di ramipril conle proteine sieriche è di circail 73% e quellodel ramiprilatoè di circa il 56%. Metabolismo Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida delladichetopiperazinae aglucuronidi del ramipril e del ramiprilato. Eliminazione L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polibasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dell’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche moltobasse. Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25 - 2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavial’effettodellasomministrazione di dosi multiple nonè noto. Pazienti coninsufficienzarenale (vedere paragrafo4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a quanto avviene nei pazienti con una normale funzionerenale. Pazienti coninsufficienzaepatica(vedere paragrafo4.2) In pazienti con funzione epatica alterata, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipri

17 risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti daquelleosservate nei soggetti confunzione epaticanormale. Idroclorotiazide Assorbimento Dopo la somministrazione orale circa il 70% di idroclorotiazide è assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide è raggiuntoentro1,5– 5 ore. Distribuzione Il legame di idroclorotiazide alle proteineplasmatiche è del 40%. Metabolismo Idroclorotiazidehaunmetabolismoepaticotrascurabile. Eliminazione Idroclorotiazide è eliminata quasi completamente (>95%) in forma immodificata per via renale: fra il 50 e il 70% di una singoladose orale è eliminatoentro24ore. L’emivitadi eliminazione è 5-6ore. Pazienti coninsufficienzarenale (vedere paragrafo4.2) L’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale. Pazienti coninsufficienzaepatica(vedere paragrafo4.2) In pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica di idroclorotiazide non è modificata significativamente. La farmacocineticadi idroclorotiazide nonè statastudiatainpazienti conscompensocardiaco. Ramipril e idroclorotiazide La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non modifica la loro biodisponibilità. Il prodottodi associazione puòessere consideratobioequivalente ai prodotti contenentii componenti singoli. Allattamento Una singola dose orale di ramipril di 10 mg produceva un livello irrilevabile nel latte materno. Tuttavia gli effetti di dosi multiple nonsononoti. L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nei ratti e nei topi l’associazione di ramipril e idroclorotiazide non ha prodotto tossicità acuta fino a 10.000 mg/kg. Studi di somministrazione di dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno rivelato solo alterazioni nel bilanciodeglielettroliti. Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità con l’associzione poiché gli studi con i componenti singoli nonhannomostratorischi. Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno mostrato che l’associazione è leggermente più tossica di ciscunodei singoli componenti manessunostudiohamostratouneffettoteratogenodell’associazione.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Amidodi maispregelatinizzato Sodiostearil fumarato Sodiobicarbonato Lattosiomonoidrato Sodiocroscarmellosa

6.2 Incompatibilità

6.3 Periododi validità

24 mesi

6.4 Speciali precauzioni perla conservazione

Nonconservare a temperaturasuperiorea30° C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

BlisterOPA-Al-PVC/Al:14,28 compresse Contenitore di sicurezza PPcontappo LDPE: 14, 28 compresse È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativalocale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissionein commercio

PensaPharmaS.p.A. ViaIppolitoRosellini,12 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

RAMIPRILE IDROCLOROTIAZIDEPENSA compresse 2,5mg +12,5 mg - 14 compresse inblister OPA-AL-PVC/AL–AIC 038118016 RAMIPRILE IDROCLOROTIAZIDEPENSA compresse 2,5mg +12,5 mg - 28 compresse inblister OPA-AL-PVC/AL–AIC 038118055 RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA compresse 2,5 mg +12,5 mg - 14 compresse in contenitore PP – AIC 038118028 RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA compresse 2,5 mg +12,5 mg - 28 compresse in contenitore PP – AIC 038118067 RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA compresse 5 mg +25 mg - 14 compresse in blister OPA-AL-PVC/AL - AIC038118030 RAMIPRILE IDROCLOROTIAZIDEPENSA compresse 5mg+25 mg – 28 compresse inblister OPA-AL-PVC/ALAIC038118079

RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA compresse 5 mg +25 mg - 14 compresse in contenitore PP - AIC 038118042 RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA compresse 5 mg +25 mg - 28 compresse in contenitore PP - AIC 038118081

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovodell’ autorizzazione

10. Data di revisione del testo