LATANOPROST MYLAN GENERICS ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Latanoprost Mylan Generics Italia 50 microgrammi/ml collirio, soluzione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di collirio, soluzione contiene 50 microgrammi di latanoprost. Una goccia contiene circa 1,5 microgrammi di latanoprost. Eccipienti con effetto noto Un ml di collirio, soluzione contiene 0,2 mg di benzalconio cloruro e 6,34 mg di tampone fosfato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. La soluzione è un liquido praticamente chiaro ed incolore. pH 6,4-7,0. Osmolalità: 240-290 mOsm/kg. 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Riduzione della pressione intraoculare elevata in pazienti con glaucoma ad angolo aperto ed ipertensione oculare. Riduzione della pressione intraoculare elevata in pazienti pediatrici con pressione intraoculare elevata e glaucoma pediatrico. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti (inclusi i pazienti anziani): La terapia raccomandata è una goccia una volta al giorno nell'occhio(i) da trattare. L'effetto ottimale si ottiene somministrando Latanoprost Mylan Generics Italia alla sera. Il dosaggio di Latanoprost Mylan Generics Italia non deve superare una somministrazione al giorno, in quanto è stato dimostrato che somministrazioni più frequenti diminuiscono l'effetto ipotensivo sulla pressione intraoculare. In caso di mancata somministrazione di una dose, il trattamento deve continuare normalmente con la dose successiva.

Come con altri colliri, al fine di ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale a livello del canto mediale (occlusione puntale) per un minuto. Ciò deve essere effettuato subito dopo l’instillazione di ogni singola goccia. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione delle gocce oculari e possono essere riapplicate dopo 15 minuti. Se si usa più di un farmaco oftalmico ad uso topico, i farmaci devono essere somministrati almeno cinque minuti l'uno dall'altro. Popolazione pediatrica: Latanoprost Mylan Generics Italia collirio può essere usato in pazienti pediatrici alla stessa posologia degli adulti. Non sono disponibili dati per i nati prematuri (meno di 36 settimane di età gestazionale). I dati nel gruppo di età minore di un anno sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Metodo di somministrazione Uso oculare. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità alla sostanza attiva, al benzalconio cloruro o a qualsiasi altro eccipiente elencato al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Alterazioni al colore degli occhi/pigmentazione dell’iride, durante il trattamento Latanoprost Mylan Generics Italia può alterare gradualmente il colore dell'occhio aumentando la quantità di pigmento marrone dell'iride. Prima dell'inizio del trattamento i pazienti devono essere informati circa la possibilità di cambiamento permanente del colore dell'occhio. Il trattamento unilaterale può causare eterocromia permanente. Questo cambiamento di colore dell'occhio è stato notato soprattutto in pazienti con iridi di colore disomogeneo, ad es. blu-marrone, grigio-marrone, giallo-marrone e verde-marrone. In studi con latanoprost, l'insorgenza del cambiamento di solito è avvenuta entro i primi 8 mesi di trattamento, raramente entro il secondo o terzo anno e non è mai stata osservata dopo il quarto anno di trattamento. La velocità di progressione della pigmentazione dell’iride diminuisce nel tempo ed è stabile per 5 anni. L’effetto dell’aumento della pigmentazione oltre 5 anni non è stato valutato. In uno studio in aperto sulla sicurezza di latanoprost, della durata di 5 anni, il 33% dei pazienti ha sviluppato pigmentazione dell’iride (vedere paragrafo 4.8). Questo cambiamento del colore dell’iride, nella maggioranza dei casi è lieve e spesso non osservabile clinicamente. L’incidenza varia dal 7 al 85% in pazienti con iridi di colore disomogeneo con la maggiore incidenza in pazienti con iridi giallo-marrone. Nessun cambiamento è stato riscontrato in pazienti con occhi di colore omogeneo blu e solo raramente in pazienti con occhi di colore omogeneo grigio, verde o marrone. In uno studio pediatrico osservazionale a lungo termine volto a valutare le alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio in pazienti con glaucoma pediatrico, sono stati osservati inscurimento del colore dell’iride e pigmentazione localizzata dell’iride in misura leggermente maggiore nel gruppo di pazienti esposti a latanoprost rispetto al gruppo non esposto (vedere paragrafo 5.1).

Il cambiamento di colore è dovuto ad un aumento della melanina nei melanociti dello stroma dell'iride e non ad un aumento del numero dei melanociti. Di solito la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica dell'occhio interessato, ma tutta l'iride o settori di essa possono diventare più marroni. Dopo la sospensione del trattamento non si è riscontrato un ulteriore aumento della pigmentazione dell'iride. Negli studi clinici fino ad oggi disponibili, questo fenomeno non è stato associato ad alcun sintomo o alterazione patologica. Nevi o areole dell'iride non sono stati influenzati dal trattamento. Gli studi clinici non hanno evidenziato accumulo di pigmento nel trabecolato sclero-corneale o in qualsiasi altra parte della camera anteriore. Sulla base di un’esperienza clinica di 5 anni, l’aumento della pigmentazione dell’iride non ha mostrato determinare alcuna conseguenza di natura clinica negativa e la somministrazione di Latanoprost Mylan Generics Italia può essere continuata se si manifesta la pigmentazione dell’iride. I pazienti comunque devono essere controllati regolarmente e se il quadro clinico lo richiede, il trattamento con Latanoprost Mylan Generics Italia può essere interrotto. Condizioni in cui vi è un’esperienza limitata sull’uso di latanoprost Vi è un'esperienza limitata con Latanoprost Mylan Generics Italia nel glaucoma cronico ad angolo chiuso, in pazienti pseudofachici con glaucoma ad angolo aperto e nel glaucoma pigmentario. Non c’è esperienza con Latanoprost Mylan Generics Italia nel glaucoma infiammatorio e neovascolare, in condizioni di infiammazione oculare o nel glaucoma congenito. Latanoprost Mylan Generics Italia ha effetti nulli o scarsi sulla pupilla, ma non vi è esperienza in merito ad attacchi acuti di glaucoma ad angolo chiuso. Pertanto si raccomanda di usare cautela nell'impiego di Latanoprost Mylan Generics Italia in queste circostanze, finché non sarà disponibile una maggior esperienza. Chirurgia della cataratta Sono disponibili dati limitati circa l’uso di latanoprost durante la fase peri-operatoria della chirurgia della cataratta. In questi pazienti Latanoprost Mylan Generics Italia deve essere usato con cautela. Cheratite erpetica Latanoprost Mylan Generics Italia deve essere usato con cautela in pazienti con precedenti di cheratite erpetica e deve essere evitato in casi di cheratite da Herpes simplex attivo e in pazienti con precedenti di cheratite erpetica ricorrente, specificamente associata con analoghi delle prostaglandine. Edema maculare Sono stati riportati casi di edema maculare (vedere paragrafo 4.8), particolarmente in pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore della lente o con lenti in camera anteriore e in pazienti con fattori di rischio noti per l'edema maculare cistoide (come retinopatia diabetica ed occlusione delle vene retiniche). Latanoprost Mylan Generics Italia deve essere usato con cautela in pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore della lente o con lenti in camera anteriore o in pazienti con fattori di rischio noti per l'edema maculare cistoide. Irite/uveite In pazienti con fattori di rischio noti per iriti/uveiti, Latanoprost Mylan Generics Italia può essere usato con cautela. Uso in pazienti asmatic

L’esperienza relativa a pazienti con asma è limitata, ma nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati alcuni casi di riacutizzazione dell’asma e/o dispnea. Per tanto i pazienti asmatici devono essere trattati con cautela in attesa di sufficiente esperienza, vedere anche paragrafo 4.8. Cambiamenti del colore della cute periorbitale E’ stata osservata una alterazione della colorazione della cute periorbitale, la maggioranza di tali segnalazioni è in pazienti giapponesi. Ad oggi i dati hanno mostrato che tale alterazione della cute periorbitale non è permanente e in qualche caso è reversibile mentre si continua il trattamento con Latanoprost Mylan Generics Italia. Effetti sulle ciglia e sulla peluria degli occhi Latanoprost può cambiare gradualmente ciglia e peluria degli occhi trattati e delle aree circostanti; queste alterazioni comprendono aumento della lunghezza, dello spessore, della pigmentazione, del numero delle ciglia o dei peli e alterazione della direzione di crescita delle ciglia. Le alterazioni delle ciglia sono reversibili dopo la sospensione del trattamento. Popolazione pediatrica I dati di efficacia e sicurezza nel gruppo di età minore di 1 anno , sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati nei bambini prematuri (meno di 36 settimane di età gestazionale). Nei bambini da zero a < 3 anni che soffrono principalmente di glaucoma congenito primario (GCP), quello chirurgico (trabeculectomia/goniotomia) rimane il trattamento di prima scelta. Benzalconio Il medicinale contiene benzalconio cloruro, che è comunemente usato come conservante nei prodotti oftalmici. É stato riportato che il benzalconio cloruro è causa di cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica e può causare irritazione oculare ed è noto per scolorire le lenti a contatto morbide. Si richiede un attento monitoraggio nei pazienti affetti da secchezza oculare che utilizzano Latanoprost Mylan Generics Italia frequentemente o per periodi prolungati, o nei casi in cui la cornea sia compromessa. Le lenti a contatto possono assorbire il benzalconio cloridrato e devono essere rimosse prima di applicare Latanoprost Mylan Generics Italia ma possono essere reinserite dopo 15 minuti (vedere paragrafo 4.2). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono disponibili dati conclusivi di interazioni del medicinale. Vi sono stati rapporti di aumenti paradossi della pressione intraoculare a seguito di somministrazione oftalmica concomitante di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto, l’uso di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o di derivati delle prostaglandine non è raccomandato. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. 4.6. Fertilità, Gravidanza ed allattamento Gravidanza Non è stata stabilita la sicurezza di questo medicinale nella gravidanza umana. Esiste la possibilità di rischio farmacologico in corso di gravidanza, sia per il feto che il neonato. Pertanto, Latanoprost Mylan Generics Italia non deve essere usato in gravidanza.

Allattamento Latanoprost e i suoi metaboliti possono essere escreti nel latte materno e quindi Latanoprost Mylan Generics Italia non deve essere usato nelle donne che allattano oppure l'allattamento deve essere sospeso. Fertilità In studi animali non è stato trovato alcun effetto di Latanoprost sulla fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3) 4.7. Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari Analogamente agli altri preparati per uso oftalmico, l'instillazione di collirio può causare un senso di annebbiamento transitorio della vista. Fino a quando questo non si è risolto, i pazienti non devono guidare o usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati a. Sommario del profilo di sicurezza La maggior parte delle reazioni avverse riguardano l’apparato oculare. In uno studio sulla sicurezza di latanoprost in aperto di 5 anni, il 33% dei pazienti ha sviluppato pigmentazione dell’iride (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni avverse di tipo oculare sono generalmente transitorie e compaiono al momento della somministrazione della dose. b. Tabulazione dell’elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza come segue: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 e <1/10), non comuni (≥1/1000 e <1/100), rari (≥1/10.000 e<1/1000) e molto rari (1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Classificazio ne per Sistemi e Organi Molto Comune Comune Non comune Raro Molto raro Infezioni ed infestazioni Cheratite erpetica*§ Patologie del sistema nervoso Cefalea*; capogiri* Patologie gastrointestinali Nausea; vomito Patologie dell'occhio Iperpigmentazi one dell’iride; iperemia congiuntivale lieve o moderata; irritazione oculare (bruciore con sensazione di sabbia Cheratite puntata, perlopiù senza sintomi; blefarite; dolore oculare, fotofobia; congiuntivite* Edema delle palpebre; secchezza oculare; cheratite*; visione annebbiata; edema maculare, incluso edema maculare cistoide *; Irite*; edema corneale*; erosione corneale; edema periorbitale; trichiasi *; distichiasi; cisti dell'iride *§; reazione cutanea localizzata Alterazioni periorbitali e della palpebra, che determinano un incava mento del solco palpebral

6 nell’occhio, prurito, sensazione puntoria e di corpo estraneo); alterazioni delle ciglia e della peluria (aumento di lunghezza, spessore, pigmentazione e numero) uveite * sulle palpebre; scurimento della pelle delle palpebre; reazione pseudopemfigo ide della congiuntiva oculare * § Patologie cardiache Angina; palpitazioni * Angina instabile Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Asma*; dispnea* Esacerbazione dell’asma Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo Mialgia *; artralgia * Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Dolore toracico* * Reazione avversa a farmaco identificata nel post-marketing §Frequenza della reazione avversa a farmaco stimata usando “La regola del 3” In alcuni pazienti con danno significativo delle cornee, sono stati segnalati molto raramente casi di calcificazione corneale in associazione con l’uso di colliri contenenti fosfato. c. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Non è fornita alcuna informazione. d. Popolazione pediatrica In due studi clinici a breve termine (< 12 settimane) che hanno coinvolto 93 (25 e 68) pazienti pediatrici, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello delgi adulti e non sonoi stati identificati nuovi eventi avversi. I profili di sicurezza a breve termine nei diversi gruppi pediatrici erano pure simili (vedere paragrafo 5.1). gli eventi avversi osservati pi

7 frequentemente nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti sono la naso faringite e la piressia. In uno studio pediatrico osservazionale a lungo termine che ha coinvolto 115 pazienti, il profilo di sicurezza è stato coerente con quello riportato negli studi pediatrici precedenti e non sono stati identificati nuovi eventi avversi (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio A parte irritazione oculare e iperemia congiuntivale, non si conoscono altri effetti indesiderati oculari in caso di sovradosaggio di Latanoprost Mylan Generics Italia. In caso di ingestione accidentale di Latanoprost Mylan Generics Italia possono essere utili le seguenti informazioni: un flacone contiene 125 microgrammi di latanoprost. Più del 90% è metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L'infusione endovenosa di 3 microgrammi/kg in volontari sani ha prodotto concentrazioni plasmatiche medie 200 volte più elevate rispetto a quelle prodotte durante il trattamento clinico e non ha indotto sintomi, ma un dosaggio di 5,5-10 microgrammi/kg ha causato nausea, dolori addominali, capogiri, affaticamento, vampate di calore e sudorazione. Latanoprost è stato somministrato per via endovenosa nella scimmia a dosaggi fino a 500 microgrammi/kg senza causare effetti importanti sul sistema cardiovascolare. La somministrazione endovenosa di latanoprost nella scimmia è stata correlata a broncocostrizione transitoria. Tuttavia, latanoprost se applicato per via topica nell'occhio ad una dose 7 volte superiore alla dose clinica, non induce broncocostrizione in pazienti affetti da asma bronchiale moderato. In caso di sovradosaggio di Latanoprost Mylan Generics Italia, il trattamento deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: preparati antiglaucoma e miotici, analoghi delle prostaglandine. Codice ATC: S01E E01. Meccanismo di azione Il principio attivo latanoprost, un analogo della prostaglandina F2α è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP che riduce la pressione intraoculare aumentando il deflusso dell'umore acqueo. La diminuzione della pressione intraoculare inizia nell'uomo circa tre-quattro ore dopo la somministrazione e raggiunge il massimo effetto dopo otto-dodici ore. La riduzione della pressione si mantiene per almeno 24 ore.

Studi nell'animale e nell'uomo indicano che il meccanismo d'azione principale consiste in un aumentato deflusso uveo-sclerale, anche se è stato riportato nell'uomo un aumento nella facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso). Efficacia e sicurezza clinica Studi fondamentali hanno dimostrato l'efficacia di latanoprost somministrato in monoterapia. Inoltre sono stati effettuati studi clinici in associazione. Questi includono studi che hanno evidenziato l'efficacia di latanoprost in associazione con antagonisti beta-adrenergici (timololo). Studi a breve termine (1 o 2 settimane) indicano un effetto additivo di latanoprost se usato in associazione con agonisti adrenergici (dipivalil epinefrina), inibitori dell'anidrasi carbonica somministrati per via orale (acetazolamide) e, almeno parzialmente additivo, con agonisti colinergici (pilocarpina). Studi clinici hanno dimostrato che latanoprost non ha un effetto significativo sulla produzione di umore acqueo. Non è stato riscontrato alcun effetto di latanoprost sulla barriera emato/acquosa. Studi nella scimmia hanno dimostrato che Latanoprost, somministrato a dosi cliniche, ha effetti nulli o trascurabili, sulla circolazione sanguigna intraoculare. Può comunque verificarsi lieve o moderata iperemia congiuntivale o episclerale durante il trattamento topico. Il trattamento cronico con latanoprost nell'occhio della scimmia dopo estrazione extracapsulare del cristallino non ha influenzato il circolo ematico retinico come verificato mediante fluoroangiografia. Latanoprost, durante trattamenti a breve termine, non ha indotto diffusione di fluoresceina nel segmento posteriore in occhi umani pseudofachici. Non sono stati riscontrati effetti farmacologici significativi sul sistema cardiovascolare o respiratorio dopo somministrazione di latanoprost a dosi cliniche. Lo studio pubblicato United Kingdom Glaucoma Treatment Study (UKGTS), studio randomizzato, in triplo cieco, controllato verso placebo, ha valutato l’efficacia di latanoprost collirio (50 mcg/mL) nel preservare la funzione visiva in 516 pazienti con glaucoma ad angolo aperto (OAG) lieve o moderato di nuova diagnosi. 59 pazienti (25,6%; IC 95% 20,1-31,8) nel gruppo placebo hanno presentato un deterioramento del campo visivo compatibile con il glaucoma rispetto a 35 pazienti (15,2%; IC 95% 10,8-20,4) nel gruppo latanoprost (p=0,006), associato a una riduzione della PIO rispetto al basale di 3,8 mmHg nel gruppo latanoprost e di 0,9 mmHg nel gruppo placebo (dopo aggiustamento con metodo LOCF, last observation carried forward). Il TTFD (time to first deterioration) è risultato significativamente più lungo nel gruppo latanoprost rispetto al gruppo placebo (HR aggiustato 0,44, IC 95% 0,28-0,69; p=0,0003). Nonostante la conclusione anticipata dello studio dopo analisi ad interim basata sull'endpoint primario (tempo all'evento) e la potenziale limitazione dovuta all'elevata perdita al follow-up, lo studio ha dimostrato che la riduzione della PIO con latanoprost ha ritardato il deterioramento del campo visivo in alcuni pazienti con glaucoma ad angolo aperto da lieve a moderato. Popolazione pediatrica L’efficacia di latanoprost nei pazienti pediatrici di eta ≤ 18 anni e stata dimostrata in uno studio clinico di 12 settimane, in doppio cieco di latanoprost confrontato con timololo in 107 pazienti con diagnosi di ipertensione oculare e glaucoma pediatrico. Per i neonati e stata richiesta un’eta gestazionale di almeno 36 settimane.

I pazienti hanno assunto latanoprost 50 mcg/ml una volta al giorno o timololo 0,5% (o 0,25% nel caso di pazienti di età inferiore a 3 anni) due volte al giorno. L’endpoint primario di efficacia era la riduzione media della pressione intraoculare (PIO) rispetto al basale alla dodicesima settimana dello studio. Le riduzioni medie della PIO sono state simili nei due gruppi trattati con latanoprost o timololo. Nei gruppi studiati di tutte le età (0 <3 anni, 3 < 12 anni e da 12 a 18 anni di età) la riduzione media della PIO alla dodicesima settimana e stata simile nei due gruppi trattati rispettivamente con latanoprost o con timololo. Tuttavia, i dati di efficacia relativi al gruppo di bambini di età compresa tra0 e 3 anni si riferiscono solo a 13 pazienti per latanoprost e non e stata mostrata una efficacia significativa nei 4 pazienti che rappresentavano il gruppo di età compresa tra 0 e 1 anno nello studio clinico pediatrico. Non sono disponibili dati relativi a neonati pretermine (con età gestazionale inferiore a 36 settimane). Le riduzioni di PIO nel sottogruppo affetto da glaucoma congenito/infantile primario (GCP) sono state simili nel gruppo trattato con latanoprost e nel gruppo trattato con timololo. Nel sottogruppo non-GCP (ad esempio nei casi di glaucoma giovanile ad angolo aperto, glaucoma afachico) sono stati osservati risultati simili a quelli osservati nel sottogruppo GCP. L’effetto sulla PIO e stato osservato dopo la prima settimana di trattamento (vedere tabella) ed e stato mantenuto per tutte le 12 settimane dello studio, come negli adulti. Tabella 1: riduzione della PIO (mmHg) alla 12° settimana per gruppo di trattamento attivo e per diagnosi al basale Latanoprost N=53 Timololo N=54 Media basale (ES) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84) Variazione alla 12° settimana rispetto alla media basale† (ES) -7,18 (0,81) -5,72 (0,81) Valore di p vs. timololo 0.2056 GCP N=28 Non= GCP N=25 GCP N=26 NonGCP N=28 Media basale (ES) 26,5 (0,72) 28,2 (1,7) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33) Variazione alla 12° settimana rispetto alla media basale† (ES)) -5,90 (0,98) -8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18) Valore di p vs. timololo 0,6957 0,1317 ES: errore standard. † Valori aggiustati sulla base del modello di analisi della covarianza (ANCOVA). Sono stati disegnati due studi di sicurezza post autorizzazione (Post authorisation Safety Study, PASS), non interventistici (NI), a lungo termine, per descrivere il tasso di incidenza delle alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio per un periodo totale di 10 anni di follow up, combinando i dati raccolti durante il periodo di 3 anni dello studio e il periodo di 7 anni dello studio di follow up di estensione nei pazienti pediatrici con glaucoma o PIO elevata. Un totale di 115 pazienti è stato trasferito dallo studio principale e ha preso parte al set di analisi completo (Full Analysis Set, FAS). I pazienti idonei per lo studio (< 18 anni) sono stati categorizzati in 3 gruppi: 76 pazienti nel gruppo latanoprost (trattati continuativamente con latanoprost per ≥ 1 mese); 1 paziente nel gruppo analoghi della prostaglandina (Prostaglandin Analogue, PGA) diversi da latanoprost (trattati continuativamente con PGA diversi da latanoprost per ≥ 1 mese);

10 38 nel gruppo non esposto a PGA (non trattati continuativamente con alcun PGA per ≥ 1 mese). Il risultato dello studio ha indicato che le alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio sono state osservate solo in un piccolo numero di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento, con un tasso maggiore nel gruppo esposto a latanoprost rispetto al gruppo non esposto a PGA. I tassi di iperpigmentazione delle ciglia sono stati del 4,5% vs. 0% e i tassi di iperpigmentazione dell’iride sono stati del 6,0% vs. 3,0% rispettivamente nel gruppo esposto a latanoprost e nel gruppo non esposto a PGA. I tassi di incidenza (per 100 anni paziente) delle alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio sono risultati bassi e paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento: 2,53 vs. 3,35 per l’allungamento delle ciglia, 0,92 vs. 0,42 per l’iperpigmentazione dell’iride e 0,69 vs. nessuno per l’iperpigmentazione delle ciglia. Nessun evento avverso grave (Serious Adverse Event, SAE) è stato ritenuto correlato al trattamento dello studio. La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) riportati rientrava nella classificazione per sistemi e organi delle patologie dell’occhio, i quali sono stati prevalentemente di grado lieve e riportati con una maggiore frequenza nel gruppo esposto a latanoprost rispetto al gruppo non esposto a PGA. Non sono stati identificati problemi di sicurezza clinicamente significativi o nuovi problemi di sicurezza/frequenze diverse degli eventi avversi (Adverse Event, AE) rispetto al profilo di sicurezza esistente. Nel complesso, i tassi degli endpoint di sicurezza osservati in questo studio sono paragonabili ai tassi degli AE riportati negli studi pediatrici precedenti. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Latanoprost (p.m. 432,58) è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, che dopo reazione di idrolisi nella forma acida diventa biologicamente attivo. Assorbimento Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e tutto il farmaco che entra nell'umore acqueo viene idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea. Studi nell'uomo indicano che il picco di concentrazione nell'umore acqueo viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica. Distribuzione Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre. Solo piccole quantità di farmaco raggiungono il segmento posteriore. Biotrasformazione In pratica non vi è metabolismo dell’acido di latanoprost nell’occhio. Il metabolismo avviene principalmente nel fegato. Nell'uomo l'emivita plasmatica è di 17 minuti. Eliminazione Studi nell'animale hanno dimostrato che i metaboliti principali, 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor, non esercitano alcuna o solo debole attività biologica e sono escreti soprattutto nell'urina. Popolazione pediatrica É stato condotto uno studio di farmacocinetica in aperto relativo alla concentrazione plasmatica dell’acido di latanoprost su 22 soggetti adulti e 25 pazienti pediatrici (di età compresa tra 0 e <18 anni) affetti da ipertensione oculare e glaucoma. Ai gruppi di tutte le età e stata somministrata una goccia di latanoprost 50 mcg/mlal giorno in ciascun occhio per un minimo di 2 settimane. L’esposizione sistemica all’acido di latanoprost e stata approssimativamente 2 volte maggiore nei bambini di età compresa tra 3<12 anni e 6 volte maggiore nei bambini di età < 3 anni rispett

11 agli adulti, ma è stato comunque mantenuto un ampio margine di sicurezza per la manifestazione di eventi avversi sistemici (vedere paragrafo 4.9). Nei gruppi di tutte le età il tempo medio necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica dopo la dose e stato pari a 5 minuti. L’emivita media di eliminazione plasmatica e stata breve (< 20 minuti), simile nei pazienti pediatrici e adulti, e non ha portato ad un accumulo di acido di latanoprost nel circolo sistemico in condizioni di stato stazionario. 5.3. Dati preclinici di sicurezza La tossicità oculare di latanoprost, al pari di quella sistemica, è stata valutata in diverse specie animali. In genere latanoprost è ben tollerato con un margine di sicurezza tra dose clinica oculare e tossicità sistemica di almeno 1000 volte. Alti dosaggi di latanoprost, circa 100 volte la dose clinica/kg di peso corporeo, somministrati nelle scimmie non anestetizzate per via endovenosa, hanno dimostrato un aumento della frequenza respiratoria probabilmente indotta da broncocostrizione di breve durata. In studi nell'animale latanoprost non ha evidenziato proprietà sensibilizzanti. Non sono stati osservati effetti tossici nell'occhio con dosi fino a 100 microgrammi /occhio/die nel coniglio o nella scimmia (la dose clinica è approssimativamente di 1,5 microgrammi /occhio/die). Nella scimmia, comunque, latanoprost ha dimostrato di indurre un aumento della pigmentazione dell'iride. L'iperpigmentazione sembra essere determinata da una stimolazione della produzione di melanina nei melanociti dell'iride; non sono state osservate alterazioni di tipo proliferativo. Il cambiamento del colore dell'iride può essere permanente. Studi sulla tossicità oculare cronica hanno dimostrato che la somministrazione di 6 microgrammi/occhio/die di latanoprost può indurre un allargamento della rima palpebrale. Questo effetto è reversibile e si verifica dopo somministrazione di dosi superiori alla dose clinica. Tale effetto non è stato riscontrato nell'uomo. Latanoprost è risultato negativo nei test di mutazione inversa nei batteri, di mutazione genica nel linfoma murino e nel test del micronucleo nel topo. Aberrazioni cromosomiche sono state osservate in vitro su linfociti umani. Effetti simili sono stati osservati con la prostaglandina F2α, una prostaglandina di origine naturale; ciò sta ad indicare che tale effetto è classe-correlato. Ulteriori studi di mutagenesi in vitro/in vivo nel ratto, su sintesi di DNA non programmata, hanno dato risultati negativi ed indicano che latanoprost non ha proprietà mutagene. Studi di carcinogenesi nel topo e nel ratto sono risultati negativi. Studi nell'animale hanno dimostrato che latanoprost non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile. In studi di tossicità embrionale nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi di latanoprost (5, 50 e 250 microgrammi/kg/die) per via endovenosa. Comunque, latanoprost induce effetti letali per l'embrione nel coniglio alla dose di 5 microgrammi/kg/ die e più. La dose di 5 microgrammi/kg/die (circa 100 volte la dose clinica) ha causato tossicità embrionale e fetale significativa, caratterizzata da aumentata incidenza di riassorbimento ritardato, aborto e peso fetale ridotto.

Non è stato riscontrato alcun potenziale teratogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Benzalconio cloruro Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico Sodio cloruro Acqua purificata. 6.2. Incompatibilità Studi in vitro hanno dimostrato la formazione di un precipitato quando colliri contenenti tiomersale sono mescolati con latanoprost. Se vengono usati questi farmaci, i colliri devono essere somministrati con un intervallo di almeno 5 minuti. 6.3. Periodo di validità Periodo di validità: 2 anni Periodo di validità dopo l’apertura del contenitore: 4 settimane. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2° - 8°C). Tenere il flacone nell’astuccio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo la prima apertura del flacone: non conservare a temperatura superiore a 25°C. Dopo quattro settimane dalla prima apertura il medicinale deve essere gettato, anche se non utilizzato completamente. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Flacone in LDPE chiaro con tappo a vite in HPDE bianco. Ogni flacone contiene 2,5 ml di collirio, soluzione, corrispondenti a circa 80 gocce di soluzione. Confezioni da: 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml e 6 x 2,5 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan SpA Via Vittor Pisani, 20 20124 Milan

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8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

039983010 - "50 MICROGRAMMI/ML COLLIRIO, SOLUZIONE" 1 FLACONE LDPE DA 2,5 ML 039983022 - "50 MICROGRAMMI/ML COLLIRIO, SOLUZIONE" 3 FLACONI LDPE DA 2,5 ML 039983034 - "50 MICROGRAMMI/ML COLLIRIO, SOLUZIONE" 6 FLACONI LDPE DA 2,5 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 08 Aprile 2011

10. Data di revisione del testo

Novembre 2025