XALIBUR

1. Denominazione del medicinale

XALIBUR 50 microgrammi/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene: Principio attivo: latanoprost 50 microgrammi Una goccia contiene circa 1,5 microgrammi di latanoprost. Eccipienti con effetti noti: Benzalconio cloruro 0,2 mg/ml come conservante Sodio fosfato monobasico monoidrato (E339i) 4,6 mg/ml. Sodio fosfato dibasico anidro (E339ii) 4,74 mg/ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione La soluzione è un liquido trasparente incolore

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Riduzione della pressione intraoculare (PIO) elevata in pazienti con glaucoma ad angolo aperto e in pazienti con ipertensione oculare negli adulti (compresi gli anziani). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti (inclusi gli anziani) La terapia raccomandata è una goccia di XALIBUR una volta al giorno nell’occhio(i) da trattare. Il contenitore monodose deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura; il medicinale residuo deve essere eliminato. L’effetto ottimale si ottiene somministrando XALIBUR alla sera. È opportuno non instillare XALIBUR più di una volta al giorno, in quanto è stato dimostrato che somministrazioni più frequenti diminuiscono l’effetto ipotensivo sulla PIO . In caso di mancata somministrazione di una dose, il trattamento deve continuare normalmente con la dose successiva. Modo di somministrazione Come con altri colliri, al fine di ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale a livello del canto mediale (occlusione puntale) per un minuto. Ciò deve essere effettuato subito dopo l’instillazione di ogni singola goccia.

Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione del collirio e possono essere riapplicate dopo 15 minuti. Se si usa più di un medicinale oftalmico ad uso topico, i medicinali devono essere somministrati almeno cinque minuti l’uno dall’altro. Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia in età pediatrica. Pertanto l’uso di XALIBUR nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non è raccomandato. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità a latanoprost o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego XALIBUR può alterare gradualmente il colore dell’occhio aumentando la quantità di pigmento marrone dell’iride. Prima dell’inizio del trattamento i pazienti devono essere informati circa la possibilità di cambiamento permanente del colore dell’occhio. Il trattamento unilaterale può causare eterocromia permanente. Questo cambiamento di colore dell’occhio è stato notato soprattutto in pazienti con iridi di colore misto, ad es. blu-marrone, grigio-marrone, giallo-marrone e verde-marrone. Negli studi con latanoprost, l’insorgenza del cambiamento avviene di solito entro i primi 8 mesi di trattamento, raramente durante il secondo o il terzo anno e non è stato riscontrato dopo il quarto anno di trattamento. La percentuale di progressione della pigmentazione dell’iride diminuisce nel tempo ed è stabile per cinque anni. Gli effetti dell’aumentata pigmentazione dell’iride oltre i cinque anni non sono stati valutati. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, la pigmentazione dell’iride è stata riscontrata nel 33% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi il cambiamento del colore dell’iride è lieve e spesso non osservabile clinicamente. L’incidenza varia dal 7 all’85% in pazienti con iridi di colore misto con la maggiore incidenza in pazienti con iridi giallo-marrone. Nessun cambiamento è stato riscontrato in pazienti con occhi di colore omogeneo blu, cambiamenti sono stati riscontrati solo raramente in pazienti con occhi di colore omogeneo grigio, verde o marrone. Il cambiamento di colore è dovuto ad un aumento della melanina nei melanociti dello stroma dell’iride e non ad un aumento del numero dei melanociti. Di solito la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica dell’occhio interessato, ma può interessare tutta l’iride o parti di essa. Dopo la sospensione del trattamento non si è riscontrato un ulteriore aumento della pigmentazione marrone dell’iride. Gli studi clinici fino ad oggi disponibili, hanno dimostrato che il cambiamento di colore non è riferibile ad alcun sintomo o alterazioni patologiche. Né nevi né areole dell’iride sono stati influenzati dal trattamento. Gli studi clinici non hanno evidenziato accumulo di pigmento nel trabecolato sclero-corneale o in qualsiasi altra parte della camera anteriore. Sulla base di un’esperienza clinica di 5 anni, l’aumento della pigmentazione dell’iride non ha mostrato determinare alcuna conseguenza di natura clinica negativa e la somministrazione di XALIBUR può essere continuata se si manifesta la pigmentazione dell’iride. I pazienti comunque devono essere controllati regolarmente e in caso il quadro clinico lo giustifichi, il trattamento con XALIBUR può essere interrotto.

Vi è un’esperienza limitata di XALIBUR nel glaucoma cronico ad angolo chiuso, in pazienti pseudofachici con glaucoma ad angolo aperto e nel glaucoma pigmentario. Non c’è esperienza di XALIBUR nel glaucoma infiammatorio e neovascolare, in condizioni di infiammazione oculare. XALIBUR non ha alcuno o scarsi effetti sulla pupilla, ma non si ha sufficiente esperienza in merito ad attacchi acuti di glaucoma ad angolo chiuso. Si deve usare cautela nell’impiego di XALIBUR in queste circostanze, finché la casistica non sarà opportunamente ampliata. Sono disponibili dati limitati circa l’uso di XALIBUR durante la fase peri-operatoria della chirurgia di estrazione della cataratta. In questi pazienti XALIBUR deve essere usato con cautela. XALIBUR deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica e deve essere evitato nei casi di cheratite da Herpes simplex in fase attiva e nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica ricorrente associata in modo specifico agli analoghi delle prostaglandine. Sono stati riportati casi di edema maculare (vedere paragrafo 4.8) soprattutto in pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore della lente o con lenti in camera anteriore e in pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare cistoide (come la retinopatia diabetica e l’occlusione venosa retinica). XALIBUR deve essere usato con cautela in pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore della lente o con lenti in camera anteriore e in pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare cistoide. In pazienti con fattori di rischio noti per iriti/uveiti, XALIBUR deve essere usato con cautela. C’è una limitata esperienza in pazienti con asma, anche se dopo la commercializzazione sono stati riportati alcuni casi di esacerbazione di asma e/o dispnea. I pazienti asmatici devono quindi essere trattati con prudenza in attesa di sufficienti esperienze (vedere anche paragrafo 4.8). È stata osservata una discolorazione della cute periorbitale, riportata nella maggioranza delle segnalazioni in pazienti giapponesi. Ad oggi i dati hanno mostrato che la discolorazione della cute periorbitale non è permanente e in qualche caso è reversibile mentre si continua il trattamento con XALIBUR. Latanoprost può gradualmente modificare le ciglia e la peluria dell’occhio trattato e dell’area circostante; questi cambiamenti includono l’allungamento, l’ispessimento, la pigmentazione e l’infoltimento delle ciglia o della peluria e la crescita di ciglia con orientamento anomalo. I cambiamenti delle ciglia sono reversibili con la sospensione del trattamento. Conservante XALIBUR contiene benzalconio cloruro che di solito viene utilizzato come conservante nei prodotti oftalmici. È stato riportato che il benzalconio cloruro causa irritazione oculare, sintomi di secchezza oculare e può influire sul film lacrimale e sulla superficie della cornea. Deve essere usato con attenzione nei pazienti affetti da secchezza oculare e in pazienti in cui la cornea può essere compromessa. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso per periodi prolungati. Lenti a contatto Le lenti a contatto possono assorbire il benzalconio cloruro, per cui devono essere rimosse prima dell’applicazione di XALIBUR, ma possono essere riapplicate dopo 15 minuti (vedere paragrafo 4.2). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono disponibili risultati conclusivi per valutare l’interazione del farmaco. Sono stati riportati casi di innalzamento paradossale della PIO in seguito alla concomitante somministrazione oftalmica di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto la somministrazione di du

o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine non è raccomandata. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non è stata stabilita la sicurezza del farmaco in gravidanza. Esiste la possibilità di rischio farmacologico in corso di gravidanza, sia per il feto che il neonato. Pertanto XALIBUR non dovrebbe essere usato in gravidanza. Allattamento Latanoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno e quindi XALIBUR non dovrebbe essere usato nelle donne che allattano con latte materno o l’allattamento al seno dovrebbe essere interrotto. Fertilità Negli studi animali non è stato trovato che latanoprost abbia alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3) 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Xalibur altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Analogamente agli altri preparati per uso oftalmico, l’instillazione di collirio può causare un senso di annebbiamento transitorio della vista. I pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari fino a quando questo effetto non si è risolto. 4.8. Effetti indesiderati a. Riassunto del profilo di sicurezza La maggioranza degli effetti indesiderati riguarda il sistema oculare. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, la pigmentazione dell’iride è stata riscontrata nel 33% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Gli altri eventi avversi oculari sono in genere transitori e si manifestano alla somministrazione della dose. b. Lista tabulata delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) molto raro (<1/10.000). non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1000) Molto raro (<1/10.000) Infezioni ed infestazioni cheratite erpetica*§ Patologie del sistema nervoso Mal di testa*, capogiri*

Patologie dell'occhio iperpigmenta zione dell'iride, iperemia congiuntivale di grado da lieve a moderato, irritazione oculare (bruciore, sensazione di sabbia, prurito, dolore puntorio e sensazione di corpo estraneo), alterazioni delle ciglia e della peluria della palpebra (aumento nell’allunga mento, nell’ispessim ento, nella pigmentazion e e nell’infoltim ento delle ciglia) cheratite puntata,per lo più asintomatica, blefarite, dolore oculare, fotofobia, congiuntivite * edema palpebrale secchezza oculare, cheratite*, visione offuscata, edema maculare incluso edema maculare cistoide*, uveiti* irite*, edema corneale*, erosione corneale, edema periorbitale, trichiasi*, distichiasi,cisti dell’iride*§, reazione cutanea localizzata sulle palpebre, inscurimento della cute palpebrale, pseudopemfigoi de della congiuntiva oculare*§ Modifiche periorbitali e della palpebra, che determinano un incavamento del solco palpebrale Patologie cardiache angina, palpitazioni* angina instabile. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche asma*, dispnea* esacerbazione dell'asma Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea prurito Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo mialgia*, artralgia*. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di dolore toracico*

somministrazi one *Reazione avversa ai farmaci identificata post-marketing §Frequenza della reazione avversa ai farmaci stimata usando “La regola del 3” Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all’uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata.. c. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Nessuna informazione è disponibile Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse 4.9. Sovradosaggio Sintomi: A parte irritazione oculare e iperemia congiuntivale non si conoscono altri effetti indesiderati oculari in caso di sovradosaggio di XALIBUR. Trattamento In caso di ingestione accidentale di XALIBUR possono essere utili le seguenti informazioni: un flacone contiene 125 mcg di latanoprost. Più del 90% è metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L’infusione endovenosa di 3 mcg/kg in volontari sani non ha indotto sintomi, ma un dosaggio di 5,510 mcg/kg ha causato nausea, dolori addominali, vertigini, affaticamento, vampate di calore e sudorazione. Latanoprost è stato somministrato per via endovenosa nella scimmia a dosaggi fino a 500 mcg/kg senza causare effetti importanti sul sistema cardiovascolare. Somministrazioni endovenose di latanoprost nella scimmia sono state correlate a broncocostrizione transitoria. Tuttavia, latanoprost se applicato per via topica nell’occhio ad una dose 7 volte superiore a quella usata in clinica, non induce broncocostrizione in pazienti affetti da asma bronchiale moderata. In caso di sovradosaggio di XALIBUR, il trattamento deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici; Preparati antiglaucoma e miotici – Analoghi delle prostaglandine. Codice ATC: SO1EE01.

Meccanismo d’azione Il principio attivo latanoprost, un analogo della prostaglandina F2 è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP che riduce la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. La diminuzione della PIO inizia nell’uomo circa tre/quattro ore dopo la somministrazione e raggiunge il massimo effetto dopo 8-12 ore. I valori raggiunti si mantengono per almeno 24 ore. Studi nell’animale e nell’uomo indicano che il meccanismo d’azione principale consiste in un aumentato deflusso uveosclerale, anche se è stato riportato nell’uomo un aumento nella facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso). Studi pivotal hanno dimostrato l’efficacia di latanoprost somministrato in monoterapia. Efficacia e sicurezza clinica Sono stati effettuati studi clinici in associazione. Essi includono studi che hanno evidenziato l’efficacia di latanoprost in associazione con antagonisti beta-adrenergici (timololo). Studi a breve termine (1 o 2 settimane) indicano un effetto additivo di latanoprost se usato in associazione con agonisti adrenergici (dipivalil epinefrina), inibitori dell’anidrasi carbonica somministrati per via orale (acetazolamide) e, almeno parzialmente additivi, con agonisti colinergici (pilocarpina). Studi clinici hanno dimostrato che latanoprost non ha un effetto significativo sulla produzione di umore acqueo. Non è stato riscontrato alcun effetto di latanoprost sulla barriera emato/acquosa. Studi nella scimmia hanno dimostrato che latanoprost, somministrato a dosi cliniche, non ha alcuno se non trascurabili effetti, sulla circolazione sanguigna intraoculare. Può comunque verificarsi lieve o moderata iperemia congiuntivale o episclerale durante il trattamento topico. Il trattamento cronico con latanoprost nell’occhio della scimmia dopo estrazione extracapsulare del cristallino non ha influenzato il circolo ematico retinico come verificato fluoroangiograficamente. Latanoprost, durante trattamenti a breve termine, non ha indotto diffusione di fluoresceina nel segmento posteriore in occhi umani pseudofachici. Non sono stati riscontrati effetti farmacologici significativi sul sistema cardiovascolare o respiratorio dopo somministrazione di latanoprost a dosi cliniche. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Latanoprost (p.m. 432,58) è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, che dopo reazione di idrolisi nella forma acida diventa biologicamente attivo. Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e tutto il farmaco che entra nell’umore acqueo viene idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea. Studi nell’uomo indicano che il picco di concentrazione nell’umore acqueo viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica. Distribuzione Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre. Solo piccole quantità di farmaco raggiungono il segmento posteriore. Biotrasformazione ed eliminazione La forma acida di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell’occhio, ma principalmente nel fegato. Nell’uomo l’emivita plasmatica è di 17 minuti. Studi nell’animale hanno dimostrato che i metaboliti principali, (1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor), non esercitano alcuna o solo debole attività biologica e sono escreti soprattutto nell’urina.

5.3. Dati preclinici di sicurezza La tossicità oculare di latanoprost, al pari di quella sistemica, è stata valutata in diverse specie animali. In genere latanoprost è ben tollerato con un margine di sicurezza tra dose clinica oculare e tossicità sistemica di almeno 1000 volte. Alti dosaggi di latanoprost circa 100 volte la dose clinica/kg di peso corporeo, somministrati nelle scimmie non anestetizzate per via endovenosa, hanno dimostrato un aumento della frequenza respiratoria probabilmente indotta da broncocostrizione di breve durata. In studi nell’animale latanoprost non ha evidenziato proprietà sensibilizzanti. Non sono stati osservati effetti tossici nell’occhio con dosi fino a 100 mcg/occhio/die nel coniglio o nella scimmia (la dose clinica è approssimativamente di 1,5 mcg/occhio/die). Nella scimmia, comunque, latanoprost ha dimostrato di indurre un aumento della pigmentazione dell’iride. L’iperpigmentazione sembra essere determinata da una stimolazione della produzione di melanina nei melanociti dell’iride; non sono state osservate alterazioni di tipo proliferativo. Il cambiamento del colore dell’iride può essere permanente. Ricerche sulla tossicità oculare cronica hanno dimostrato che la somministrazione di 6 mcg/occhio/die di latanoprost può indurre un allargamento della rima palpebrale. Questo effetto è reversibile e si verifica dopo somministrazione di dosi superiori alla dose clinica. Tale effetto non è stato riscontrato nell’uomo. Latanoprost è risultato negativo nei test di mutazione inversa nei batteri, di mutazione genica nel linfoma murino e nel test del micronucleo nel topo. Aberrazioni cromosomiche sono state osservate in vitro su linfociti umani. Effetti simili sono stati osservati con la prostaglandina F2, una prostaglandina di origine naturale; ciò sta ad indicare che tali effetti sono classe correlati. Ulteriori studi di mutagenesi in vitro/in vivo nel ratto, su sintesi di DNA non programmata, hanno dato risultati negativi ed indicano che latanoprost non ha proprietà mutagene. Studi di carcinogenesi nel topo e nel ratto sono risultati negativi. Studi nell’animale hanno dimostrato che latanoprost non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile. In studi di tossicità embrionale nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi di latanoprost (5,50 e 250 mcg/kg/die) per via endovenosa. Comunque latanoprost induce effetti letali per l’embrione nel coniglio alla dose di 5 mcg/kg/ die e più. La dose di 5 mcg/kg/die (circa 100 volte la dose clinica) ha causato tossicità embrionale e fetale significativa caratterizzata da aumentata incidenza di riassorbimento ritardato, aborto e da peso fetale ridotto. Non è risultato nessun potenziale teratogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Benzalconio cloruro Sodio cloruro Sodio diidrogeno fosfato monoidrato (E339i) Disodio idrogeno fosfato anidro (E339ii) Acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità Studi in vitro hanno dimostrato la formazione di un precipitato se colliri contenenti tiomersal sono mescolati con latanoprost.

Se vengono usati questi farmaci, i colliri devono essere somministrati con un intervallo di almeno 5 minuti. 6.3. Periodo di validità 2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo la prima apertura del flacone deve essere conservato a temperatura non superiore a 25°C e il medicinale deve essere utilizzato entro 28 giorni; trascorso tale periodo il medicinale residuo deve essere eliminato. Riportare la data di prima apertura nell’apposito spazio previsto sulla scatola. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Flacone in polietilene. Confezione da 1 flacone da 2,5 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Viatris Pharma S.r.l. Via Vittor Pisani 20 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 02/09/2010

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 11. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE XALIBUR 50 microgrammi/ml collirio, soluzione in contenitore monodose 12. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 ml di soluzione contiene: Principio attivo: latanoprost 50 microgrammi Una goccia contiene circa 1,5 microgrammi di latanoprost. Eccipienti con effetti noti Sodio fosfato monobasico monoidrato (E339i) 4,6 mg/ml. Sodio fosfato dibasico anidro (E339ii) 4,74 mg/ml. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 13. FORMA FARMACEUTICA Collirio, soluzione La soluzione è un liquido trasparente incolore. 14. INFORMAZIONI CLINICHE 14.1. Indicazioni terapeutiche Riduzione della pressione intraoculare elevata (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto e in pazienti con ipertensione oculare negli adulti (compresi gli anziani). 14.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti (inclusi gli anziani) La terapia raccomandata è una goccia di XALIBUR una volta al giorno nell'occhio(i) da trattare. Il contenitore monodose deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura; il medicinale residuo deve essere eliminato. L'effetto ottimale si ottiene somministrando XALIBUR alla sera. È opportuno non instillare XALIBUR più di una volta al giorno, in quanto è stato dimostrato che somministrazioni più frequenti diminuiscono l'effetto ipotensivo sulla PIO. In caso di mancata somministrazione di una dose, il trattamento deve continuare normalmente con la dose successiva. Modo di somministrazione Come con altri colliri, al fine di ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale a livello del canto mediale (occlusione puntale) per un minuto. Ciò deve essere effettuato subito dopo l'instillazione di ogni singola goccia.

Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell'instillazione del collirio e possono essere riapplicate dopo 15 minuti. Se si usa più di un medicinale oftalmico ad uso topico, i medicinali devono essere somministrati almeno cinque minuti l'uno dall'altro. Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia in età pediatrica. Pertanto l'uso di XALIBUR nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non è raccomandato. 14.3. Controindicazioni Ipersensibilità a latanoprost o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 14.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego XALIBUR può alterare gradualmente il colore dell'occhio aumentando la quantità di pigmento marrone dell'iride. Prima dell'inizio del trattamento i pazienti devono essere informati circa la possibilità di cambiamento permanente del colore dell'occhio. Il trattamento unilaterale può causare eterocromia permanente. Questo cambiamento di colore dell'occhio è stato notato soprattutto in pazienti con iridi di colore misto, ad es. blu-marrone, grigio-marrone, giallo-marrone e verde-marrone. Negli studi con latanoprost, l'insorgenza del cambiamento avviene di solito entro i primi 8 mesi di trattamento, raramente durante il secondo o il terzo anno e non è stato riscontrato dopo il quarto anno di trattamento. La percentuale di progressione della pigmentazione dell'iride diminuisce nel tempo ed è stabile per cinque anni. Gli effetti dell'aumentata pigmentazione dell'iride oltre i cinque anni non sono stati valutati. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, la pigmentazione dell'iride è stata riscontrata nel 33% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi il cambiamento del colore dell'iride è lieve e spesso non osservabile clinicamente. L'incidenza varia dal 7 all'85% in pazienti con iridi di colore misto con la maggiore incidenza in pazienti con iridi giallo-marrone. Nessun cambiamento è stato riscontrato in pazienti con occhi di colore omogeneo blu, cambiamenti sono stati riscontrati solo raramente in pazienti con occhi di colore omogeneo grigio, verde o marrone. Il cambiamento di colore è dovuto ad un aumento della melanina nei melanociti dello stroma dell'iride e non ad un aumento del numero dei melanociti. Di solito la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica dell'occhio interessato, ma può interessare tutta l'iride o parti di essa. Dopo la sospensione del trattamento non si è riscontrato un ulteriore aumento della pigmentazione marrone dell'iride. Gli studi clinici fino ad oggi disponibili, hanno dimostrato che il cambiamento di colore non è riferibile ad alcun sintomo o alterazioni patologiche. Né nevi né areole dell'iride sono stati influenzati dal trattamento. Gli studi clinici non hanno evidenziato accumulo di pigmento nel trabecolato sclero-corneale o in qualsiasi altra parte della camera anteriore. Sulla base di un'esperienza clinica di 5 anni, l'aumento della pigmentazione dell'iride non ha mostrato determinare alcuna conseguenza di natura clinica negativa e la somministrazione di XALIBUR può essere continuata se si manifesta la pigment azione dell'iride. I pazienti comunque devono essere controllati regolarmente e in caso ilquadro clinico lo giustifichi, il trattamento con XALIBUR può essere interrotto.

Vi è un'esperienza limitata di XALIBUR nel glaucoma cronico ad angolo chiuso, in pazienti pseudofachici con glaucoma ad angolo aperto e nel glaucoma pigmentario. Non c'è esperienza di XALIBUR nel glaucoma infiammatorio e neovascolare, in condizioni di infiammazione oculare. XALIBUR non ha alcuno o scarsi effetti sulla pupilla, ma non si ha sufficiente esperienza in merito ad attacchi acuti di glaucoma ad angolo chiuso. Si deve usare cautela nell'impiego di XALIBUR in queste circostanze, finché la casistica non sarà opportunamente ampliata. Sono disponibili dati limitati circa l'uso di XALIBUR durante la fase peri-operatoria della chirurgia di estrazione della cataratta. In questi pazienti XALIBUR deve essere usato con cautela. XALIBUR deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica e deve essere evitato nei casi di cheratite da Herpes simplex in fase attiva e nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica ricorrente associata in modo specifico agli analoghi delle prostaglandine. Sono stati riportati casi di edema maculare (vedere paragrafo 4.8) soprattutto in pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore della lente o con lenti in camera anteriore e in pazienti con fattori di rischio noti per l'edema maculare cistoide (come la retinopatia diabetica e l'occlusione venosa retinica). XALIBUR deve essere usato con cautela in pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore della lente o con lenti in camera anteriore e in pazienti con fattori di rischio noti per l'edema maculare cistoide. In pazienti con fattori di rischio noti per iriti/uveiti, XALIBUR deve essere usato con cautela. C'è una limitata esperienza in pazienti con asma, anche se dopo la commercializzazione sono stati riportati alcuni casi di esacerbazione di asma e/o dispnea. I pazienti asmatici devono quindi essere trattati con prudenza in attesa di sufficienti esperienze (vedere anche paragrafo 4.8). È stata osservata una discolorazione della cute periorbitale, riportata nella maggioranza delle segnalazioni in pazienti giapponesi. Ad oggi i dati hanno mostrato che la discolorazione della cute periorbitale non è permanente e in qualche caso è reversibile mentre si continua il trattamento con XALIBUR. Latanoprost può gradualmente modificare le ciglia e la peluria dell’occhio trattato e dell'area circostante; questi cambiamenti includono l'allungamento, l'ispessimento, la pigmentazione e l'infoltimento delle ciglia o della peluria e la crescita di ciglia con orientamento anomalo. I cambiamenti delle ciglia sono reversibili con la sospensione del trattamento. 14.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono disponibili risultati conclusivi per valutare l'interazione del farmaco. Sono stati riportati casi di innalzamento paradossale della PIO in seguito alla concomitante somministrazione oftalmica di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto la somministrazione di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine non è raccomandata. 14.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non è stata stabilita la sicurezza del farmaco in gravidanza. Esiste la possibilità di rischio farmacologico in corso di gravidanza, sia per il feto che il neonato. Pertanto XALIBUR non drovebbe essere usato in gravidanza. Allattament

Latanoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno e quindi XALIBUR non dovrebbe essere usato nelle donne che allattano con latte materno o l'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto. Fertilità Negli studi animali non è stato trovato che latanoprost abbia alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3) 14.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Xalibur altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Analogamente agli altri preparati per uso oftalmico, l'instillazione di collirio può causare un senso di annebbiamento transitorio della vista. I pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari fino a quando questo effetto non si è risolto. 14.8. Effetti indesiderati d. Riassunto del profilo di sicurezza La maggioranza degli effetti indesiderati riguarda il sistema oculare. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, la pigmentazione dell'iride è stata riscontrata nel 33% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Gli altri eventi avversi oculari sono in genere transitori e si manifestano alla somministrazione della dose. e. Lista tabulata delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1000) Molto raro (<1/10.000) Infezioni ed infestazioni cheratite erpetica*§ Patologie del sistema nervoso Mal di testa*, capogiri*.

*Reazione avversa ai farmaci identificata post-marketing §Frequenza della reazione avversa ai farmaci stimata usando “La regola del 3” Patologie dell'occhio iperpigmentazi one dell'iride, iperemia congiuntivale di grado da lieve a moderato, irritazione oculare (bruciore, sensazione di sabbia, prurito, dolore puntorio e sensazione di corpo estraneo), alterazioni delle ciglia e della peluria della palpebra (aumento nell’allungame nto, nell’ispessimen to, nella pigmentazione e nell’infoltiment o delle ciglia) cheratitepuntat a, per lo più asintomatica, blefarite, dolore oculare, fotofobia, congiuntivite* edema palpebrale, secchezza oculare, cheratite*, visione offuscata,, edema maculare incluso edema maculare cistoide*, uveite* irite*, edema corneale*, erosione corneale, edema periorbitale, trichiasi*, distichiasi,cisti dell’iride*§, reazione cutanea localizzata sulle palpebre, inscurimento della cute palpebrale, pseudopemfigo ide della congiuntiva oculare*§. Modifiche periorbitali e della palpebra, che determinan o un incavament o del solco palpebrale Patologie cardiache angina, palpitazioni* angina instabile Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche asma*, dispnea* esacerbazione dell'asma Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea prurito Patologie del sistema muscoloscheletr ico e del tessuto connettivo mialgia*, artralgia*. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne dolore toracico*

Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all’usodi colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata. f. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Nessuna informazione è disponibile Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse . 14.9. Sovradosaggio Sintomi: A parte irritazione oculare e iperemia congiuntivale non si conoscono altri effetti indesiderati oculari in caso di sovradosaggio di XALIBUR. Trattamento In caso di ingestione accidentale di XALIBUR possono essere utili le seguenti informazioni: un flacone contiene 125 mcg di latanoprost. Più del 90% è metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L'infusione endovenosa di 3 mcg/kg in volontari sani non ha indotto sintomi, ma un dosaggio di 5,5-10 mcg/kg ha causato nausea, dolori addominali, vertigini, affaticamento, vampate di calore e sudorazione. Latanoprost è stato somministrato per via endovenosa nella scimmia a dosaggi fino a 500 mcg/kg senza causare effetti importanti sul sistema cardiovascolare. Somministrazioni endovenose di latanoprost nella scimmia sono state correlate a broncocostrizione transitoria. Tuttavia, latanoprost se applicato per via topica nell'occhio ad una dose 7 volte superiore a quella usata in clinica, non induce broncocostrizione in pazienti affetti da asma bronchiale moderata. In caso di sovradosaggio di XALIBUR, il trattamento deve essere sintomatico. 15. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 15.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici; Preparati antiglaucoma e miotici – analoghi delle prostaglandine. Codice ATC: S01EE01 Meccanismo d’azione Il principio attivo latanoprost, un analogo della prostaglandina F2 è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP che riduce la PIO aumentando il deflusso dell'umore acqueo. La diminuzione della PIOinizia nell'uomo circa tre/quattro ore dopo la somministrazione e raggiunge il massimo effetto dopo 8-12 ore. I valori raggiunti si mantengono per almeno 24 ore. Studi nell'animale e nell'uomo indicano che il meccanismo d'azione principale consiste in un aumentat

deflusso uveosclerale, anche se è stato riportato nell'uomo un aumento nella facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso). Studi pivotal hanno dimostrato l'efficacia di latanoprost somministrato in monoterapia. Efficacia e sicurezza clinica Sono stati effettuati studi clinici in associazione. Essi includono studi che hanno evidenziato l'efficacia di latanoprost in associazione con antagonisti beta-adrenergici (timololo). Studi a breve termine (1 o 2 settimane) indicano un effetto additivo di latanoprost se usato in associazione con agonisti adrenergici (dipivalil epinefrina), inibitori dell'anidrasi carbonica somministrati per via orale (acetazolamide) e, almeno parzialmente additivi, con agonisti colinergici (pilocarpina). Studi clinici hanno dimostrato che latanoprost non ha un effetto significativo sulla produzione di umore acqueo. Non è stato riscontrato alcun effetto di latanoprost sulla barriera emato/acquosa. Studi nella scimmia hanno dimostrato che latanoprost, somministrato a dosi cliniche, non ha alcuno se non trascurabili effetti, sulla circolazione sanguigna intraoculare. Può comunque verificarsi lieve o moderata iperemia congiuntivale o episclerale durante il trattamento topico. Il trattamento cronico con latanoprost nell'occhio della scimmia dopo estrazione extracapsulare del cristallino non ha influenzato il circolo ematico retinico come verificato fluoroangiograficamente. Latanoprost, durante trattamenti a breve termine, non ha indotto diffusione di fluoresceina nel segmento posteriore in occhi umani pseudofachici. Non sono stati riscontrati effetti farmacologici significativi sul sistema cardiovascolare o respiratorio dopo somministrazione di latanoprost a dosi cliniche. 15.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Latanoprost (p.m. 432,58) è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, che dopo reazione di idrolisi nella forma acida diventa biologicamente attivo. Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e tutto il farmaco che entra nell'umore acqueo viene idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea. Studi nell'uomo indicano che il picco di concentrazione nell'umore acqueo viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica. Distribuzione Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre. Solo piccole quantità di farmaco raggiungono il segmento posteriore. Biotrasformazione ed eliminazione La forma acida di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell'occhio, ma principalmente nel fegato. Nell'uomo l'emivita plasmatica è di 17 minuti. Studi nell'animale hanno dimostrato che i metaboliti principali, (1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor), non esercitano alcuna o solo debole attività biologica e sono escreti soprattutto nell'urina. 15.3. Dati preclinici di sicurezza La tossicità oculare di latanoprost, al pari di quella sistemica, è stata valutata in diverse specie animali. In genere latanoprost è ben tollerato con un margine di sicurezza tra dose clinica oculare e tossicità sistemica di almeno 1000 volte. Alti dosaggi di latanoprost circa 100 volte la dose clinica/kg di peso corporeo, somministrati nelle scimmie non anestetizzate per via endovenosa, hanno dimostrato u

aumento della frequenza respiratoria probabilmente indotta da broncocostrizione di breve durata. In studi nell'animale latanoprost non ha evidenziato proprietà sensibilizzanti. Non sono stati osservati effetti tossici nell'occhio con dosi fino a 100 mcg/occhio/die nel coniglio o nella scimmia (la dose clinica è approssimativamente di1,5 mcg/occhio/die).Nella scimmia,comunque,latanoprost ha dimostrato di indurre un aumento della pigmentazione dell'iride. L'iperpigmentazione sembra essere determinata da una stimolazione della produzione di melanina nei melanociti dell'iride; non sono state osservate alterazioni di tipo proliferativo. Il cambiamento del colore dell'iride può essere permanente. Ricerche sulla tossicità oculare cronica hanno dimostrato che la somministrazione di 6 mcg/occhio/die di latanoprost può indurre un allargamento della rima palpebrale. Questo effetto è reversibile e si verifica dopo somministrazione di dosi superiori alla dose clinica. Tale effetto non è stato riscontrato nell'uomo. Latanoprost è risultato negativo nei test di mutazione inversa nei batteri, di mutazione genica nel linfoma murino e nel test del micronucleo nel topo. Aberrazioni cromosomiche sono state osservate in vitro su linfociti umani. Effetti simili sono stati osservati con la prostaglandina F2, una prostaglandina di origine naturale; ciò sta ad indicare che tali effetti sono classe correlati. Ulteriori studi di mutagenesi in vitro/in vivo nel ratto, su sintesi di DNA non programmata, hanno dato risultati negativi ed indicano che latanoprost non ha proprietà mutagene. Studi di carcinogenesi nel topo e nel ratto sono risultati negativi. Studi nell'animale hanno dimostrato che latanoprost non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile. In studi di tossicità embrionale nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi di latanoprost (5,50 e 250 mcg/kg/die) per via endovenosa. Comunque latanoprost induce effetti letali per l'embrione nel coniglio alla dose di 5 mcg/kg/die e più. La dose di 5 mcg/kg/die (circa 100 volte la dose clinica) ha causato tossicità embrionale e fetale significativa caratterizzata da aumentata incidenza di riassorbimento ritardato, aborto e da pesofetale ridotto. Non è risultato nessun potenziale teratogeno. 16. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 16.1. Elenco degli eccipienti Sodio cloruro Sodio diidrogeno fosfato monoidrato (E339i) Disodio idrogeno fosfato anidro (E339ii) Acqua per preparazioni iniettabili. 16.2. Incompatibilità Studi in vitro hanno dimostrato la formazione di un precipitato se colliri contenenti tiomersal sono mescolati con latanoprost. Se vengono usati questi farmaci, i colliri devono essere somministrati con un intervallo di almeno 5 minuti. 16.3. Periodo di validità 2 ann

16.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo la prima apertura della busta dialluminio: conservare ad una temperatura non superiore a 25°C per un periodo massimo di 7 giorni; trascorso tale periodo i contenitori residui devono essere eliminati. Il contenitore monodose deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura; il medicinale residuo deve essere eliminato. 16.5. Natura e contenuto del contenitore Contenitore monodose in polietilene. Confezione da 30 contenitori monodose da 0,2 ml. 16.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 17. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Viatris Pharma S.r.l. Via Vittor Pisani 20 20124 Milano 18. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO monodose da 0,2 ml 19. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 13/04/2011 20. DATA DI REVISIONE DEL TEST