LEVOFLOXACINA ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Levofloxacina Accord 250 mg compresse rivestite con film Levofloxacina Accord 500 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Per 250 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di levofloxacina come principio attivo, equivalenti a 256,23 mg di levofloxacina emiidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 Per 500 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di levofloxacina come principio attivo, equivalenti a 512,46 mg di levofloxacina emiidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Per le compresse da 250 mg: Compressa rivestita con film, di colore rosa, a forma di capsula, biconvessa, con linea di incisione su entrambi i lati. Su di un lato sono impresse le lettere ‘L’ e ‘F’ ai due lati della linea di incisione. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. Per le compresse da 500 mg: Compressa rivestita con film, di colore rosa, a forma di capsula, biconvessa, con linea di incisione su entrambi i lati. Su di un lato sono impresse le lettere ‘L’ e ‘V’ ai due lati della linea di incisione. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Levofloxacina Accord è indicato negli adulti nel trattamento delle infezioni riportate di seguito (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) • Sinusite batterica acuta. • Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite. • Cistite non complicata (vedere paragrafo 4.4). • Polmoniti acquisite in comunità. • Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli.

Per le infezioni sopra menzionate Levofloxacina Accord deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato. • Pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4). • Prostatite batterica cronica. • Inalazioni di antrace: profilassi dopo l’esposizione e trattamento curativo (vedere paragrafo 4.4). Levofloxacina Accord può essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Levofloxacina Accord compresse viene somministrato una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione. Durata del trattamento La durata della terapia varia a seconda del decorso della patologia (vedere tabella riportata sotto). Come per qualsiasi terapia antibiotica in generale, la somministrazione di Levofloxacina Accord compresse deve essere continuata per un minimo di 48-72 ore dopo che il paziente è diventato afebbrile o dopo che è stata ottenuta l’eradicazione batterica. Posologia Le seguenti raccomandazioni posologiche possono essere fornite per Levofloxacina Accord compresse: Dosaggio in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina> 50 ml/min) Indicazione Regime di dosaggio giornaliero (in relazione alla gravità dell’infezione) Durata del trattamento Sinusite batterica acuta 500 mg una volta al giorno 10-14 giorni Esacerbazione batterica acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite. 500 mg una volta al giorno 7-10 giorni Polmoniti acquisite in comunità 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni Pielonefrite acuta 500 mg una volta al giorno 7-10 giorn

Infezioni complicate delle vie urinarie 500 mg una volta al giorno 7-14 giorni Cistite non complicata 250 mg una volta al giorno1 3 giorni Prostatite batterica cronica 500 mg una volta al giorno 28 giorni Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli 500 mg una o due volte al giorno2 7-14 giorni Inalazione di antrace 500 mg una volta al giorno 8 settimane Popolazioni speciali Compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) Clearance della creatinina Regime di dosaggio 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h Prima dose: 250 mg Prima dose: 500 mg Prima dose: 500 mg 50-20 ml/min Poi:125 mg/24h Poi: 250 mg/24 h Poi:250 mg/12 h 19-10 ml/min Poi: 125 mg/48 h Poi: 125 mg/24 h Poi:125 mg/12 h < 10 ml/min (inclusi emodialisi e CAPD)1 Poi: 125 mg/48 h Poi: 125 mg/24 h Poi:125 mg/24 h 1 Non sono richieste dosi aggiuntive dopo l’emodialisi o la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Compromissione della funzionalità epatica Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio poiché la levofloxacina non viene metabolizzata in misura rilevante dal fegato e viene escreta principalmente per via renale. Popolazione anziana Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani, a parte quello imposto dalle considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4 “Tendinite e rottura del tendine” e “Prolungamento dell’intervallo QT”). Popolazione pediatrica La levofloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Le compresse di Levofloxacina Accord devono essere ingerite senza masticare e con un quantitativo sufficiente di liquido. Possono essere divise alla linea di frattura per aggiustare la dose. Le compresse possono essere assunte durante i pasti o lontano dai pasti. Le compresse di Levofloxacina Accord devono essere assunte almeno due ore prima o dopo l’assunzione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio), e sucralfato, poiché può venirne ridotto l’assorbimento (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Levofloxacina Accord compresse non deve essere usato: • in pazienti ipersensibili alla levofloxacina o ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, • in pazienti epilettici, • in pazienti con anamnesi di disturbi tendinei correlati alla somministrazione di fluorochinoloni, • nei bambini o negli adolescenti nel periodo della crescita, • durante la gravidanza, • nelle donne che allattano al seno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso di levofloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con levofloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3). Aneurisma e dissezione dell’aorta, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica Studi epidemiologici riferiscono un rischio accresciuto di aneurisma e dissezione dell’aorta, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati soltanto dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche in soggetti con storia familiare positiva di aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache, o in pazienti con diagnosi pregressa di aneurisma e/o dissezione dell'aorta o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti: • sia per aneurisma e dissezione dell’aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, , malattia di Beçhet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta: • per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta: • per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale/lombare, si deve consigliare ai pazienti di consultare immediatamente il medico del pronto soccorso. I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori. Rischi di resistenza:È molto probabile che S. aureus resistente alla meticillina dimostri una resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Pertanto la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni note o sospette da MRSA a meno che i risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo a levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati inappropriati). Si può usare levofloxacina nel trattamento della sinusite batterica acuta e nella riacutizzazione acuta di bronchite cronica se queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate. La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli – il patogeno più comunemente coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – è variabile nelle differenti aree dell’Unione Europea. I prescrittori devono tenere conto della prevalenza locale di resistenza di E. coli ai fluorochinoloni. Inalazione di antrace: l’uso nell’uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro del Bacillus antracis e su esperimenti negli animali unitamente ai dati limitati nell’uomo. I medici prescrittori devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionali e/o internazionali sul trattamento dell’antrace. Tendinite e rottura del tendine Tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non solo, a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura di tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1000 mg e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato. Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia. Mioclono Sono stati segnalati casi di mioclono in pazienti che ricevevano levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di mioclono aumenta nei pazienti anziani e in quelli con compromissione renale se la dose di levofloxacina non viene aggiustata in base alla clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere interrotta immediatamente alla prima comparsa di mioclono e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Malattia da Clostridium difficile Se si manifesta diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo il trattamento con levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento), questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile (CDAD). La gravità della CDAD può variare in un range da lieve a pericolosa per la vita; la forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. In caso di CDAD sospetta o confermata, levofloxacina deve essere sospesa immediatamente e devono essere adottate misure terapeutiche senza ritardo. In questa situazione clinica i medicinali che inibiscono la peristalsi sono controindicati. Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e di conseguenza possono scatenare convulsioni. Levofloxacina è controindicato nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3), e come per altri chinoloni, deve essere usato con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, o in trattamento concomitante con principi attivi che riducono la soglia convulsiva cerebrale, come la teofillina (vedere paragrafo 4.5). In caso di attacchi convulsivi (vedere paragrafo 4.8), il trattamento con levofloxacina deve essere sospeso. Pazienti con deficit di G-6-fosfato-deidrogenasi I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfatodeidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con agenti antibatterici chinolonici. Per tale ragione se si vuole usare levofloxacina in questo tipo di pazienti, deve essere monitorato il potenziale verificarsi di emodialisi. Pazienti con compromissione renale Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente dai reni, nei pazienti con compromissione renale il dosaggio di Levofloxacina Accord compresse deve essere aggiustato. (vedere paragrafo 4.2). Reazioni di ipersensibilità La levofloxacina può causare, occasionalmente dopo la dose iniziale, reazioni di ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali (ad es. dall’ angioedema fino allo shock anafilattico) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sospendere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico o un medico del pronto soccorso, che adotterà le opportune misure d’emergenza.

Reazioni avverse cutanee gravi Con levofloxacina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) che includono necrolisi epidermica tossica (TEN: nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Steven Johnson (SJS) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di SCAR e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente con l'uso di levofloxacina ha sviluppato una SCAR come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con levofloxacina nel paziente non deve essere ripreso in qualsiasi momento. Disglicemia Come con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia, inclusa sia ipoglicemia che iperglicemia, che si verificano più frequentemente negli anziani, solitamente in pazienti diabetici che ricevono un trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad es. glibenclamide) o con insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. In questi pazienti diabetici si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con levofloxacina compresse deve essere interrotto immediatamente se il paziente riferisce disturbi della glicemia e deve essere presa in considerazione una terapia antibatterica alternativa non fluorochinolonica. Prevenzione della fotosensibilizzazione È stata segnalata fotosensibilizzazione con la levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda che i pazienti non si espongano inutilmente alla luce solare intensa o a raggi ultravioletti artificiali (ad es. lampada solare, solarium) durante il trattamento e 24 ore dopo il trattamento, al fine di evitare la fotosensibilizzazione. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o di sanguinamento nei pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni psicotiche Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, la levofloxacina deve essere sospesa immediatamente ai primi segni o sintomi di queste reazioni e i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico prescrittore per un consiglio. Si deve prendere in considerazione una terapia antibatterica alternativa non fluorochinolonica, e devono essere istituite le misure appropriate. Si raccomanda cautela nel caso in cui la levofloxacina debba essere utilizzata nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica. Prolungamento dell’intervallo QT Si raccomanda cautela quando si utilizzano i fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come, ad esempio: - sindrome congenita del QT lungo - uso concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) - squilibro elettrolitico non corretto (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia) - patologie cardiache (ad es., insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia). I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Pertanto si deve esercitare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in queste popolazioni. (vedere paragrafi 4.2 Popolazione anziana, 4.5, 4.8, 4.9). Neuropatia periferica Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con levofloxacina devono essere avvisati di informare il medico prima di proseguire il trattamento qualora si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8). Patologie epatobiliari Con levofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica che possono degenerare fino ad insufficienza epatica fatale, soprattutto in pazienti con gravi patologie concomitanti, ad es. sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di sospendere il trattamento e contattare il loro medico se si sviluppano segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome dolente alla pressione.

Esacerbazione della miastenia gravis I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, hanno attività bloccante neuromuscolare e possono esasperare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia gravis. Durante la commercializzazione, reazioni avverse gravi, incluso decesso e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia gravis. Levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi di miastenia gravis. Disturbi della vista Se la visione diviene offuscata o si verifica un qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oculista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8). Superinfezione L’uso di levofloxacina, specie se prolungato, può risultare nella crescita di organismi non sensibili. Se si verifica superinfezione in corso di terapia, devono essere intraprese le opportune misure. Interferenza con le analisi di laboratorio Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico. Levofloxacina può inibire la crescita del Mycobacterium tubercolosis e, pertanto, può dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica di tubercolosi. Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili. Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio), sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e dai fattori di rischio preesistenti. La somministrazione di levofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore. Pancreatite acuta Nei pazienti che assumono levofloxacina può essere osservata pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. I pazienti che manifestano nausea, malessere, disturbi addominali, dolore addominale acuto o vomito devono essere sottoposti a una tempestiva valutazione medica. Se si sospetta pancreatite acuta, la levofloxacina deve essere sospesa; se confermata, la levofloxacina non deve essere ripresa. Si deve usare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8). Malattie del sangu

Durante il trattamento con levofloxacina possono svilupparsi insufficienze del midollo osseo, tra cui leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.8). Se si sospetta una di queste malattie del sangue, è necessario monitorare l’emocromo. In caso di risultati anomali, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con levofloxacina.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali sulla levofloxacina Sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando vengono somministrati contemporaneamente sali di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) con Levofloxacina Accord. La somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multi-vitaminici contenenti zinco, sembra ridurne l’assorbimento orale. Si raccomanda che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro, i sali di zinco o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) non siano somministrati 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di Levofloxacina Accord (vedere paragrafo 4.2). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento orale di levofloxacina. Sucralfato La biodisponibilità di Levofloxacina Accord compresse diminuisce significativamente quando viene somministrata in concomitanza con sucralfato. Se il paziente deve ricevere sia sucralfato sia Levofloxacina Accord compresse, è meglio somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di Levofloxacina Accord compresse (vedere paragrafo 4.2). Teofillina, fenbufene o antinfiammatori non steroidei simili In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinoloni vengono somministrati in concomitanza con teofillina, farmaci antinfiammatori non steroidei o altri agenti che riducono la soglia convulsiva. Le concentrazioni di levofloxacina sono risultate più elevate di circa il 13% in presenza di fenbufene rispetto a quando il medicinale viene somministrato da solo. Probenecid e cimetidina Probenecid e cimetidina hanno avuto un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è stata ridotta da cimetidina (24%) e da probenecid (34%). Questo è dovuto al fatto che entrambi i medicinali sono in grado di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia ai dosaggi testati nel corso dello studio, è improbabile che le differenze statisticamente significative a livello cinetico rivestano una rilevanza clinica. Si raccomanda cautela quando levofloxacina viene somministrata in concomitanza con farmaci che provocano la secrezione tubulare renale, come probenecid e cimetidina, soprattutto in pazienti con compromissione renale.

Altre informazioni rilevanti Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti farmaci: - carbonato di calcio - digossina - glibenclamide - ranitidina Effetto della levofloxacina su altri farmaci Ciclosporina L’emivita della ciclosporina è risultata aumentata del 33% quando è stata somministrata in concomitanza con la levofloxacina. Antagonisti della vitamina K Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin). Pertanto, i test della coagulazione devono essere monitorati in pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4). Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT Levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici). (Vedere paragrafo 4.4 Prolungamento dell’intervallo QT). Altre informazioni importanti In uno studio di interazione farmacocinetica, levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillina (che è un substrato del CYP1A2), indicando che levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2. Altre forme di interazione Cibo Non esistono interazioni clinicamente rilevanti con il cibo. Levofloxacina Accord compresse può essere pertanto somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Vi sono dati limitati sull’uso di levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti relativamente alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Allattamento Levofloxacina Accord è controindicato in donne che allattano al seno. Vi sono informazioni insufficienti sull’escrezione della levofloxacina nel latte materno umano; tuttavia altri fluorochinoloni sono escreti nel latte umano. In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi potenziali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, la levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Fertilità Levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o dei risultati riproduttivi nei ratti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Levofloxacina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari .Alcuni effetti indesiderati (ad es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) potrebbero compromettere le capacità di concentrazione e reazione del paziente e costituire pertanto un fattore di rischio nelle situazioni in cui tali capacità assumono particolare importanza (ad es. durante la guida di autoveicoli o l’uso di macchinari).

4.8 Effetti indesiderati

Le informazioni riportate di seguito sono basate sui dati da studi clinici effettuati su più di 8300 pazienti e su una vasta esperienza post-marketing. Le frequenze sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (1/10), comune (1/100,<1/10), non comune (1/1000,<1/100), rara (1/10000,<1/1000) e molto rara (< 1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno dei diversi gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Rara (≥1/10000, <1/1000) Non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Infezione micotica inclusa infezione da Candida Patogeni resistenti Patologie del sistema emolinfopoietic o Leucopeni a Eosinofilia Trombocitope nia Neutropenia Insufficienza midollare, compresa l'anemia aplastica ,pancitop enia agranulocitosi anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Shock anafilatticoa Shock anafilattoidea (vedere paragrafo 4.4) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Ipoglicemia particolarment e nei pazienti diabetici, coma ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4) Iperglicemia Disturbi psichiatrici* Insonnia Ansia Stato confusiona le Nervosism o Reazioni psicotiche (con ad es. allucinazioni, paranoia) Depressione Agitazione Sogni anormali Incubi, delirio Disturbi psicotici con comportamenti autolesivi compresi ideazione o tentativi di suicidio (vedere paragrafo 4.4), mania Patologie del sistema nervoso* Cefalea Capogiri Sonnolenz a Tremori Disgeusia Convulsioni (vedere paragrafo 4.3 e 4.4) Parestesie, compromissio ne della memoria Neuropatia periferica sensoriale (paragrafo 4.4) Neuropatia periferica senso motoria (vedere paragrafo 4.4) Parosmia inclusa anosmi

Discinesia Disordini extrapiramidali Ageusia Sincope Ipertensione intracranica benigna Uveite, Mioclono Patologie dell’occhio* Disturbi della vista quali visione offuscata (vedere paragrafo 4.4) Perdita temporanea della vista (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’orecchio e del labirinto* Vertigini Tinnito Perdita dell’udito Compromissione dell’udito Patologie cardiache** Tachicardia Palpitazioni Tachicardia ventricolare che può portare ad arresto cardiaco Aritmia ventricolare e torsioni di punta (segnalate soprattutto in pazienti con fattori di rischio per un prolungamento dell’intervallo QT) Elettrocardiogram ma con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.9) Patologie vascolari** Solo per forma e.v.: Flebite Ipertensione Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo Polmonite allergic

Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Dolore addominal e Dispepsia Flatulenza Stipsi Diarrea con perdite ematiche che in casi molto rari può essere segnale di enterocolite inclusa la colite pseudomembranos a (vedere paragrafo 4.4) Pancreatite (vedere paragrafo 4.4) Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (ALT-AST, fosfatasi alcalina, GGT) Aumento della bilirubina ematica Ittero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta letale, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4) Epatit

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneob Eruzione cutanea Prurito Orticaria Iperidrosi Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4), eruzione fissa da farmaco Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Steven-Johnson Eritema multiforme Reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) Vasculite leucocitoclastica Stomatite Iperpigmentazione cutanea Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo* Artralgia Mialgia Disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) compresa tendinite (es. tendine di Achille) Indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave (vedere paragrafo 4.4) Rabdiomiolisi Rottura del tendine (es. tendine di Achille) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Rottura dei legamenti Rottura muscolare Artrite Patologie renali ed urinarie Aumento della creatinina ematica Insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale)

Patologie sistemiche e condizioni relativi alla sede di somministrazio ne* Solo per forma e.v.: Reazioni nel sito di infusione (dolore,arrossame nto) Astenia Piressia Dolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità) a Le reazioni anafilattiche ed anafilattoidi possono a volte comparire anche dopo la prima dose b Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione *Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia e neuralgia,, , affaticamento, sintomi psichiatrici (inclusi disordini del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione ed ideazione suicidaria) compromissione della memoria e della concentrazione, e alterazione del dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4). **Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.4). Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinoloni comprendono: • attacchi di porfiria in pazienti con porfiria. Segnalazione degli effetti indesiderati Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, rivolgersi al medico o al farmacista. Gli effetti indesiderati possono, inoltre, essere segnalati direttamente tramite Agenzia Italiana del Farmaco sito web:https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. La segnalazione degli effetti indesiderati contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

4.9 Sovradosaggio

In accordo con gli studi di tossicità sugli animali o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i segni più importanti che si possono prevedere dopo il sovradosaggio acuto con levofloxacina sono quelli a livello del sistema nervoso centrale, come confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT, e reazioni gastrointestinali quali nausea ed erosioni della mucosa. Nell’esperienza dopo la commercializzazione del medicinale sono stati osservati effetti a carico del SNC inclusi stato confusionale, convulsioni, micoclono, allucinazioni e tremore.

In caso di sovradosaggio, si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico (ECG), a causa di un possibile prolungamento dell’intervallo QT. È possibile utilizzare gli antiacidi per la protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina dall’organismo. Non esiste alcun antidoto specifico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiinfettivi per uso sistemico – Antibatterici per uso sistemico – Antibatterici chinolonici - Fluorochinoloni Codice ATC: J01MA12 La levofloxacina è un agente antibatterico sintetico appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (-) del racemo dell’ofloxacina. Meccanismo d’azione Quale agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e sulla topoisomerasi IV. Relazione PK/PD Il grado di attività battericida della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione sierica massima (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC). Meccanismo di resistenza La resistenza a levofloxacina viene acquisita attraverso un processo a step con mutazioni al sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi topisomerasi IV. Anche altri meccanismi di resistenza quali barriere di permeabilità (comune in Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso possono modificare la suscettibilità a levofloxacina. C’è resistenza crociata tra la levofloxacina ed altri fluorochinoloni. Per il particolare meccanismo d’azione, generalmente non c’è resistenza crociata tra la levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per la levofloxacina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx. Specie comunemente suscettibil

Batteri aerobi Gram-positivi Bacillus anthracis Staphylococcus aureus meticillino-sensibile Staphylococcus saprophyticus Streptococci di gruppo C e G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Batteri aerobi Gram-negativi Eikenella corrodens Emophilus influenzae Emophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarralis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Batteri anaerobi Peptostreptococcus Altri Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Batteri aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus meticillino-resistente# Staphylococcus spp coagulasinegativo Batteri aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Batteri anaerobi Bacteroides fragilis Ceppi intrensicamente resistenti Batteri aerobi Gram-positivi Enterococcus faeciu

# S. aureus meticillina resistente possiede molto probabilmente resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con concentrazioni al picco plasmatico ottenute entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è pari al 99-100%. Il cibo ha un effetto scarso sull’assorbimento della levofloxacina. Lo steady-state viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno. Distribuzione Il legame di levofloxacina con le proteine sieriche è di circa il 30-40%. Il volume di distribuzione medio di levofloxacina è di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, e ciò indica un’ampia distribuzione nei tessuti dell’organismo. Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo È stato dimostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nei liquidi degli epiteli di rivestimento, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido di bolla), nel tessuto prostatico e nell’urina. Tuttavia levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale. Biotrasformazione La levofloxacina viene metabolizzata in piccola parte nei metaboliti desmetillevofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore< 5% della dose escreta nelle urine. La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta a inversione chirale. Eliminazione Dopo la somministrazione orale ed endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma in modo relativamente lento (t½: 6-8 ore). L’escrezione avviene principalmente per via renale (> 85% della dose somministrata). La clearance apparente corporea totale media di levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è di 175+/-29,2 ml/min. Poiché non esistono sostanziali differenze farmacocinetiche dopo somministrazione endovenosa ed orale, ciò suggerisce che le vie di somministrazione orale ed endovenosa sono intercambiabili. Linearità La levofloxacina segue una farmacocinetica lineare in un intervallo da 50 a 1000 mg.

Popolazioni speciali Pazienti con insufficienza renale La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale, diminuiscono anche l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumentano le emivite di eliminazione, come illustrato nella seguente tabella: Clcr [ml/min] < 20 20 - 40 50 - 80 ClR [ml/min] 13 26 57 t1/2 [h] 35 27 9 Pazienti anziani Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica di levofloxacina tra soggetti giovani e anziani, ad eccezione di quelle associate alle differenze nella clearance della creatinina. Differenze tra i sessi Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno evidenziato delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica della levofloxacina. Non è evidente se queste differenze tra i sessi siano di rilevanza clinica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità di una dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. La levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto ed il solo effetto sui feti è stato un ritardo nella maturazione come risultato della tossicità materna. La levofloxacina non ha indotto mutazioni genetiche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto in vitro aberrazioni cromosomiche sulle cellule polmonari del criceto cinese. Questi effetti possono essere attribuiti all’inibizione della topoisomerasi II. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico. Studi sul topo hanno evidenziato un’attività fototossica della levofloxacina solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi e riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi. Come per altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha evidenziato effetti sulle cartilagini (formazione di bolle e cavità) in ratti e cani. Questi risultati sono più marcati negli animali giovani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Povidone Crospovidone (Tipo-B) Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Silice colloidale anidra Rivestimento della compressa: Ipromellosa E5 Talco Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister di PVC/alluminio. Per 250 mg, le compresse sono fornite in confezioni da 1, 2, 3, 5, 7, 10, 30, 50 e 200 compresse. Per 500 mg, le compresse sono fornite in confezioni da 1, 2, 5, 7, 10, 30, 50, 200 e 500 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta 08039-Barcelona, Spagna.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO “250 mg compresse rivestite con film”, 1 compressa in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428018 “250 mg compresse rivestite con film”, 2 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428020 “250 mg compresse rivestite con film”, 3 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428032 “250 mg compresse rivestite con film”, 5 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428044 “250 mg compresse rivestite con film”, 7 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428057 “250 mg compresse rivestite con film”, 10 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428069 “250 mg compresse rivestite con film”, 30 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428071 “250 mg compresse rivestite con film”, 50 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428083 “250 mg compresse rivestite con film”, 200 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428095 “500 mg compresse rivestite con film”, 1 compressa in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428107 “500 mg compresse rivestite con film”, 2 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428119 “500 mg compresse rivestite con film”, 5 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428121 “500 mg compresse rivestite con film”, 7 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428133 “500 mg compresse rivestite con film”, 10 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428145 “500 mg compresse rivestite con film”, 30 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428158 “500 mg compresse rivestite con film”, 50 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428160 “500 mg compresse rivestite con film”, 200 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428172 “500 mg compresse rivestite con film”, 500 compresse in blister PVC/AL A.I.C. nr.: 041428184

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE 02 Marzo 2012/28 Maggio 2018

10. Data di revisione del testo

Aprile 2026