LEVOFLOXACINA AUROBINDO ITALIA

1. Denominazionedel medicinale

Levofloxacina Aurobindo Italia 5 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 5 mg di levofloxacina (come emiidrato). Ogni 50 ml di soluzione per infusione contengono 250 mgdi levofloxacina (come emiidrato). Ogni 100 ml di soluzione per infusione contengono 500 mgdi levofloxacina (come emiidrato). Eccipienti con effetti noti: Ogni 50 ml di soluzione per infusione contengono 7,7 mmol (177 mg) di sodio. Ogni 100 ml di soluzione per infusione contengono 15,4 mmol (354 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Formafarmaceutica

Soluzione per infusione. Soluzione di colore verdastro-giallo priva di particelle visibili con pH da 4.2 a 5.5.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Levofloxacina Aurobindo Italia è indicata negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafo 4.4 e 5.1):  Polmonite acquisita in comunità.  Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Per le suddette infezioni Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione deve essere usata solo quando viene considerato inappropriato l’uso degli agenti antibatterici comunemente raccomandati per la terapia iniziale di queste infezioni.  Pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4).  Prostatite batterica cronica.  Antrace da inalazione: profilassi post-esposizione e trattamento curativo (vedere paragrafo 4.4). Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione va somministrata per infusione endovenosa lenta una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del presunto patogeno causativo. Il trattamento con Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione dopo uso iniziale della preparazione endovenosa può essere completato con una presentazione orale appropriata in base al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle compresse rivestite con film e come ritenuto appropriato per il singolo paziente. Data la bioequivalenza delle forme parenterali ed orali può essere usato lo stesso dosaggio.

Posologia Può essere fornita la seguente raccomandazione sulla posologia di Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione: Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >50 ml/min) Indicazione Regime posologico quotidiano (in base alla gravità) Durata totale del trattamento1 (in base alla gravità) Polmonite acquisita in comunità 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni Pielonefrite acuta 500 mg una volta al giorno 7-10 giorni Infezioni complicate del tratto urinario 500 mg una volta al giorno 7-14 giorni Prostatite batterica cronica 500 mg una volta al giorno 28 giorni Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni Antrace da inalazione 500 mg una volta al giorno 8 settimane 1 La durata del trattamento include la terapia endovenosa più quella orale. Il tempo per il passaggio dalla terapia endovenosa a quella orale dipende dalla situazione clinica ma è solitamente di 2-4 giorni. Popolazioni speciali Funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) Regime posologico 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h Clearance della creatinina prima dose: 250 mg prima dose: 500 mg prima dose: 500 mg 50-20 ml/min quindi: 125 mg/24 h quindi: 250 mg/24 h quindi: 250 mg/12 h 19-10 ml/min quindi: 125 mg/48 h quindi: 125 mg/24 h quindi: 125 mg/12 h <10 ml/min (incluse emodialisi e CAPD)1 quindi: 125 mg/48 h quindi: 125 mg/24 h quindi: 125 mg/24 h 1 Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Funzionalità epatica compromessa Non è richiesta alcuna modifica della dose dato che la levofloxacina non viene metabolizzata in misura significativa dal fegato e viene prevalentemente escreta dai reni. Popolazione anziana Non è richiesta alcuna modifica della dose negli anziani, tranne quanto imposto dalla valutazione della funzionalità renale. (vedere paragrafo 4.4, “Tendinite e rottura del tendine” e “Prolungamento dell’intervallo QT”). Popolazione pediatrica Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione è controindicata nei bambini e negli adolescenti nell’età della crescita (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione è intesa solo per infusione endovenosa lenta; viene somministrata una o due volte al giorno. Il tempo d’infusione deve essere di almeno 30 minuti per Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione 250 mgo di 60 minuti per Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione 500 mg (vedere paragrafo 4.4). Per incompatibilità vedere paragrafo 6.2 e compatibilità con altre soluzioni per infusione vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione non deve essere utilizzata: - nei pazienti ipersensibili alla levofloxacina, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, - nei pazienti epilettici, - nei pazienti con anamnesi di disturbi dei tendini correlati alla somministrazione di fluorochinolone, - nei bambini o negli adolescenti nell’età della crescita, - durante la gravidanza, - nelle donne che allattano al seno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso di levofloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). il trattamento di questi pazienti con levofloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3). Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio), sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti.La somministrazione di levofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore. Rischi di resistenza È molto probabile che S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) abbia una resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. La levofloxacina non è quindi raccomandata per il trattamento delle infezioni note o sospette da MRSA, a meno che i risultati di laboratorio non abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA sono considerati inappropriati). La resistenza ai fluorochinoloni da parte dell’E. coli – il patogeno più comune coinvolto nelle infezioni delle vie urinarie - varia attraverso l’Unione Europea. Si consiglia ai prescrittori di tenere in considerazione la prevalenza locale della resistenza dell’E. coli ai fluorochinoloni. Antrace da inalazione: l’uso nell’uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro del Bacillus anthracis e sui dati sperimentali sugli animali insieme a dati limitati nell’uomo. I medici devono fare riferimento ai documenti di accordo nazionale e/o internazionale relativi al trattamento dell’antrace. Tempo d’infusione Deve essere rispettato il tempo d’infusione raccomandato di almeno 30 minuti per Levofloxacina Aurobindo Italia 250 mg o di 60 minuti per Levofloxacina Aurobindo Italia 500 mg. Per ofloxacina è noto che durante l’infusione possono svilupparsi tachicardia e una temporanea riduzione della pressione arteriosa. In rari casi può verificarsi collasso circolatorio in conseguenza di un profondo calo della pressione arteriosa. Se si verifica un notevole calo della pressione arteriosa durante l’infusione di levofloxacina (l-isomero di ofloxacina), l’infusione deve essere immediatamente interrotta. Tendinite e rottura del tendine Tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non solo, a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura di tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi, in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi e nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1.000 mg di levofloxacina. Pertanto,l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato.

Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti affetti devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione), i corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia. Malattia associata a Clostridiumdifficile La diarrea, soprattutto se grave, persistente e/o con tracce di sangue, durante o dopo il trattamento con levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento),può essere sintomatica di una malattia associata a Clostridium difficile (CDAD). CDAD può variare in gravità da lieve a pericolosa per la vita, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). È dunque importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. Se si sospetta o viene confermata CDAD la levofloxacina deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato senza ritardi. In questa situazione clinica i medicinali antiperistaltici sono controindicati. Pazienti predisposti alle crisi convulsive I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e possono provocare convulsioni. Levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come con gli altri chinoloni, va usata con estrema cautela nei pazienti predisposti alle crisi convulsive, o sotto trattamento concomitante con principi attivi che abbassano la soglia convulsiva cerebrale, come ad esempio la teofillina (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi convulsive (vedere paragrafo 4.8) il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto. Pazienti con carenza di G-6-fosfato deidrogenasi I pazienti con difetti latenti o effettivi nell’attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono avere un rischio maggiore di reazioni emolitiche quando trattati con agenti antibatterici chinolonici. Pertanto, se la levofloxacina deve essere usata in questi pazienti, deve essere monitorata la potenziale insorgenza dell’emolisi. Pazienti con danno renale Dato che la levofloxacina viene escreta principalmente dai reni, la dose di Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione deve essere modificata nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2). Reazioni da ipersensibilità La levofloxacina può causare reazioni da ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali (ad es. dall’angioedema fino allo shock anafilattico), che seguono talvolta la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il medico o la guardia medica perché possano iniziare le misure di emergenza appropriate. Reazioni avverse cutanee gravi Con levofloxacina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) che includono necrolisi epidermica tossica (TEN: nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di SCAR e devono essere attentamente monitorati.Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.Se il paziente con l'uso di levofloxacina ha sviluppato una SCAR come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con levofloxacina nel paziente non deve essere ripreso in qualsiasi momento. Disglicemia Come per gli altri chinoloni, sono stati riportati dei disturbi della glicemia, incluse sia l’ipoglicemia che l’iperglicemia (vedere paragrafo 4.8), spesso nei pazienti diabetici in trattamento concomitante con un farmaco antidiabetico orale (es. glibenclamide) o con insulina. Sono stati riportati dei casi di coma ipoglicemico. Pertanto, in tutti i pazienti diabetici viene raccomandato un attento monitoraggio della glicemia. Il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto immediatamente se il paziente segnala disturbi della glicemia e deve essere presa in considerazione una terapia antibatterica alternativa non-fluorochinolonica.

Prevenzione della fotosensibilizzazione La fotosensibilizzazione è stata riportata con la levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di evitare l’esposizione non necessaria alla luce solare intensa o a raggi UV artificiali (ad es. lampade solari, solarium), durante il trattamento e per le successive 48 ore dopo l’interruzione del trattamento al fine di prevenire la fotosensibilizzazione. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Dato il possibile aumento nei test della coagulazione (PT/INR) e/o nel sanguinamento per i pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin), è indispensabile monitorare i test della coagulazione quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5). Reazioni psicotiche Nei pazienti sotto trattamento con chinoloni, compresa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. In casi molto rari, queste sono progredite verso pensieri suicidari e comportamento autolesivo, talvolta anche solo dopo una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina immediatamente al primo segno o sintomo di queste reazioni e si devono avvisare i pazienti di contattare il loro medico per un consiglio. Si deve prendere in considerazione una terapia antibatterica alternativa non-fluorochinolonica e si devono istituire misure appropriate. Prestare la massima cautela se occorre usare la levofloxacina nei pazienti psicotici o con anamnesi di malattia psichiatrica. Prolungamento dell’intervallo QT Prestare la massima cautela nell’uso dei fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, nei pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT come, per esempio: - sindrome congenita del QT lungo; - uso concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad es. antiaritmici di Classe Ia e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici); - squilibrio elettrolitico non corretto (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia); - malattia cardiaca (ad es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia). I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve usare cautela quando si usano fluorochinoloni,inclusa la levofloxacina, in queste popolazioni (vedere paragrafi 4.2 Pazienti anziani, 4.5, 4.8 e 4.9). Neuropatia periferica Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con levofloxacina devono essere avvisati di informare il medico prima di proseguire il trattamento qualora si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8). Patologie epatobiliari Con la levofloxacina sono stati segnalati casi di necrosi epatica fino all’insufficienza epatica fatale, principalmente nei pazienti con malattie sottostanti gravi, ad es. la sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di patologie epatiche quali anoressia, ittero, colorazione scura delle urine, prurito o addome dolente. Esacerbazione di miastenia grave I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno attività di blocco neuromuscolare e possono esacerbare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia grave. Gravi reazioni avverse postmarketing, inclusa morte e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia grave. La levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi nota di miastenia grave. Disturbi della vist

Se la vista diventa compromessa o si manifesta un qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente uno specialista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8). Superinfezione L’uso di levofloxacina, specie se prolungato, può causare una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Se si verifica una superinfezione durante la terapia, devono essere prese misure appropriate. Interferenze con gli esami di laboratorio Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falsi positivi. Può essere necessario confermare i test positivi agli oppiacei con metodi più specifici. La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e, pertanto, può dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi. Aneurisma e dissezione dell’aorta, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica Studi epidemiologici riferiscono un rischio accresciuto di aneurisma e dissezione dell’aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati soltanto dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche in soggetti con storia familiare positiva di aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache, o in pazienti con diagnosi pregressa di aneurisma e/o dissezione dell’aorta o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti: - sia per aneurisma e dissezione dell’aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es. disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta: - per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es. disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta: - per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es. endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici. In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale/lombare, si deve consigliare ai pazienti di consultare immediatamente il medico del pronto soccorso. I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 7,7 mmol (177 mg) di sodio per una dose di 50 ml e 15,4 mmol (354 mg) per una dose di 100 ml. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali su Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione Teofillina, fenbufene o analoghi farmaci antinfiammatori non steroidei In uno studio clinico non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche fra levofloxacina e teofillina. Può tuttavia verificarsi una riduzione marcata della soglia convulsiva cerebrale quando i chinoloni vengono forniti in concomitanza con teofillina, farmaci antinfiammatori non steroidei o altri agenti che abbassano tale soglia. Le concentrazioni di levofloxacina erano circa del 13% maggiori in presenza di fenbufene, rispetto a quando somministrata da sola.

Probenecid e cimetidina Probenecid e cimetidina hanno avuto un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione di levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta dalla cimetidina (24%) e dal probenecid (34%).Questo perché entrambi i farmaci sono in grado di bloccare la secrezione tubulare renale di levofloxacina. È tuttavia improbabile che, alle dosi testate nello studio, le differenze statisticamente significative nella cinetica abbiano rilevanza clinica. Si deve prestare cautela quando la levofloxacina viene cosomministrata con farmaci che influiscono sulla secrezione tubulare renale, come ad esempio probenecid e cimetidina, soprattutto nei pazienti con danno renale. Altre informazioni rilevanti Gli studi di farmacologia clinica hanno mostrato che la farmacocinetica della levofloxacina non era influenzata in maniera clinicamente rilevante quando somministrata assieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina. Effetti di Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione su altri medicinali Ciclosporina L’emivita della ciclosporina è risultata aumentata del 33% quando cosomministrata con la levofloxacina. Antagonisti della vitamina K Nei pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin) sono stati documentati aumenti nei test della coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamento anche grave. Si devono monitorare quindi i test della coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4). Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 Prolungamento dell’intervallo QT). Altre informazioni rilevanti In uno studio di interazione farmacocinetica, la levofloxacina non ha influenzato la farmacocinetica di teofillina (che è un substrato probe per CYP1A2) che indica che la levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Vi sono quantità limitate di dati sull’uso della levofloxacina nelle donne durante la gravidanza. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo e dato che i dati sperimentali suggeriscono un rischio di danno da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine che supporta il peso negli organismi in crescita, la levofloxacina non deve essere usata nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 5.3). Allattamento Levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano al seno. Ci sono informazioni insufficienti sull’escrezione della levofloxacina nel latte materno umano; tuttavia, altri fluorochinoloni vengono escreti nel latte materno. In assenza di dati sull’uomo e dato che i dati sperimentali suggeriscono un rischio di danno da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine che supporta il peso negli organismi in crescita, la levofloxacina non deve essere usata nelle donne che allattano al seno (vedere 4.3 e 5.3). Fertilità Levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o della performance riproduttiva nei ratti.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Levofloxacina Aurobindo Italia altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare e di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad es. capogiro/vertigine, sonnolenza, disturbi della vista) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (ad es. guida di veicoli o uso di macchinari).

4.8 Effetti indesiderati

Le informazioni fornite di seguito si basano su dati ricavati da studi clinici condotti su oltre 8300 pazienti e dall’ampia esperienza post-marketing. Le frequenze in questa tabella sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni e infestazioni Infezione fungina inclusa resistenza al patogeno dell’infezione da candida Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, eosinofilia Trombocitopenia, neutropenia Pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema, ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Shock anafilattico a shock e anafilattoidea (vedere paragrafo 4.4) Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Ipoglicemia, soprattutto nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4) Iperglicemia, coma ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici* Insonnia Ansia, stato confusionale, nervosismo Reazioni psicotiche (con ad es. allucinazione, paranoia), depressione, agitazione, sogni anomali, incubi, delirio Disturbi psicotici con comportamento autolesivo, inclusa ideazione suicidaria o tentativo di suicidio (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervoso* Cefalea, capogiri Sonnolenza, tremore, disgeusia Convulsioni (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), parestesia, compromissione della memoria Neuropatia periferica sensoriale (vedere paragrafo 4.4), neuropatia periferica senso-motoria (vedere paragrafo 4.4),

9 parosmia inclusa anosmia, discinesia, disturbo extrapiramidale, ageusia, sincope, ipertensione intracranica benigna Patologie dell’occhio* Disturbi della vista come visione offuscata (vedere paragrafo 4.4) Perdita transitoria della vista (vedere paragrafo 4.4), uveite Patologie dell’orecchio e del labirinto* Vertigini Tinnito Perdita dell’udito, compromissione dell’udito Patologie cardiache** Tachicardia, palpitazioni Tachicardia ventricolare che può causare arresto cardiaco, aritmia ventricolare e torsioni di punta (soprattutto riportata in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT), QT prolungato all’ECG (vedere paragrafi 4.4 e 4.9) Patologie vascolari** Si applica solo alla forma endovenosa *Flebite Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo, polmonite allergica Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea, vomito Dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stipsi Diarrea emorragica che, in casi molto rari, può indicare un’enterocolite, compresa la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4), pancreatite Patologie epatobiliari Enzimi epatici aumentati (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT) Bilirubina ematica aumentata Ittero e lesioni epatiche gravi, compresi casi di insufficienza epatica acuta, principalmente nei pazienti con malattie sottostanti gravi (vedere paragrafo 4.4), epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo b Eruzione cutanea, prurito, orticaria, iperidrosi Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4), Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazione d

10 eruzione fissa da farmaco fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4), vasculite leucocitoclastica, stomatite Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo* Artralgia, mialgia Patologie dei tendini (vedere paragrafo 4.3 e 4.4) compresa la tendinite (ad es. tendine di Achille), debolezza muscolare che può essere di particolare importanza in pazienti con miastenia grave (vedere paragrafo 4.4) Rabdomiolisi, rottura del tendine (ad es. tendine di Achille) (vedere paragrafo 4.3 e 4.4), rottura dei legamenti, rottura dei muscoli, artrite Patologie renali e urinarie Creatinina ematica aumentata Insufficienza renale acuta (ad es. dovuta a nefrite interstiziale) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione* Si applica solo alla forma endovenosa Reazione nel sito di infusione (dolore, arrossamento) Astenia Piressia Dolore (compreso dolore al dorso, al torace ed alle estremità) a Reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche solo dopo la prima dose. b Le reazioni mucocutanee possono talvolta verificarsi anche solo dopo la prima dose. Altri effetti indesiderati che sono stati associati alla somministrazione di fluorochinolone includono:  Attacchi di porfiria nei pazienti che ne sono già affetti. * Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4). ** Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/ incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In base agli studi di tossicità condotti negli animali o gli studi di farmacologia clinica eseguiti con dosi superiori a quelle terapeutiche, i segni più importanti che ci si può attendere dopo il sovradosaggio acuto di Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione sono sintomi del sistema nervoso centrale come stato confusionale, capogiro, alterazione della coscienza e crisi convulsive, aumento dell’intervallo QT. C odice campomodificat

Gli effetti sul SNC inclusi stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore, sono stati osservati nell’esperienza post-marketing. In caso di sovradosaggio, mettere in atto un trattamento sintomatico. Effettuare il monitoraggio ECG dato il possibile prolungamento dell’intervallo QT.L’emodialisi, comprese dialisi peritoneale e CAPD, non sono in grado di rimuovere la levofloxacina dall’organismo. Non esistono antidoti specifici.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni, Codice ATC: J01MA12 La levofloxacina è un antibiotico sintetico della classe dei fluorochinoloni ed è l’S(-) enantiomero della sostanza attiva racemica ofloxacina. Meccanismo d’azione In qualità di antibiotico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e sulla topoisomerasi IV. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il grado di attività battericida della levofloxacina dipende dal rapporto della concentrazione sierica massima (Cmax) o dell’area sottesa alla curva (AUC) e concentrazione minima inibente (MIC). Meccanismo di resistenza La resistenza alla levofloxacina si acquisisce tramite un processo graduale da parte di mutazioni di siti target in entrambe le topoisomerasi di tipo II, nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza quali le barriere di permeazione (comuni in Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso possono inoltre influenzare la sensibilità alla levofloxacina. Si osserva resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni.Grazie al meccanismo di azione, in genere non c’è resistenza crociata tra la levofloxacina e altre classi di agenti antibatterici. Breakpoint I breakpoint della MIC, raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, che distinguono i microrganismi sensibili da quelli sensibili a maggiori esposizioni e quelli sensibili a maggiori esposizioni da quelli resistenti, sono presentati nella seguente tabella secondo i test della MIC (mg/L). Breakpoint di sensibilità clinici EUCAST, in termini di MIC,per la levofloxacina (versione 7.0, 2017-0101): Patogeno Sensibile Resistente Enterobacterales 0.5 mg/l >1 mg/l Pseudomonas spp. 0.001 mg/l >1 mg/l Acinetobacter spp. 0.5 mg/l >1 mg/l Staphylococcus aureus Stafilococchi coagulasi negativi 0.001 mg/l >1 mg/l Enterococcus spp.1 4 mg/l >4 mg/l Streptococcus pneumoniae 0.001 mg/l >2 mg/l Streptococcus gruppi A,B,C,G 0.001 mg/l >2 mg/l Haemophilus influenzae 0.06 mg/l >0.06 mg/l Moraxella catarrhalis 0.125 mg/l >0.125 mg/l Helicobacterpylori 1 mg/l >1 mg/l Aerococcus sanguinicola and urinae2 2 mg/l >2 mg/

Aeromonas spp. 0.5 mg/l >1 mg/l Breakpoint PK-PD(non correlati alla specie) 0.5 mg/l >1 mg/l 1. Solo infezioni del tratto urinario non complicate. 2. La suscettibilità può essere dedotta dalla suscettibilità alla ciprofloxacina. La prevalenza di resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è auspicabile un’informazione locale sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, richiedere il consiglio di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’impiego di un agente sia discutibile almeno in alcuni tipi di infezione. Specie comunemente sensibili Batteri aerobi Gram-positivi Bacillus anthracis Staphylococcus aureus meticillino-sensibile Staphylococcus saprophyticus Streptococchi, gruppi C e G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Batteri aerobi Gram-negativi Eikenella corrodens Haemophilusinfluenzae Haemophiluspara-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Batteri anaerobi Peptostreptococcus Altro Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Batteri aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus meticillino-resistente# Staphylococcus pp coagulasi-negativo Batteri aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Formattato: Inglese(Regno U nito) Formattato: Inglese(Regno U nito) Formattato: Inglese(Regno U nito)

Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Batteri anaerobi Bacteroides fragilis Ceppi intrinsecamente resistenti Batteri aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium # È molto probabile che S. aureus meticillino-resistente abbia co-resistenza ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La levofloxacina somministrata per via orale viene rapidamente e quasi completamente assorbita, con le concentrazioni plasmatiche di picco ottenute entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 99-100%. Il cibo ha un effetto limitato sull’assorbimento della levofloxacina. Le condizioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 48 ore dopo un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno. Distribuzione Circa il 30-40% della levofloxacina si lega alle proteine seriche. Il volume medio di distribuzione di levofloxacina è di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, ciò indica una distribuzione diffusa nei tessuti corporei. Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei È stato dimostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nel liquido del rivestimento epiteliale, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (fluido vescicolare), nel tessuto prostatico e nelle urine. Tuttavia, levofloxacina ha una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale. Biotrasformazione La levofloxacina viene metabolizzata in misura molto limitata, con i metaboliti rappresentati da desmetillevofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della dose escreta nell’urina. La levofloxacina è stereochimicamente stabile e non va incontro a inversione chirale. Eliminazione Dopo la somministrazione orale ed endovenosa di levofloxacina, questa viene eliminata abbastanza lentamente dal plasma (t½: 6-8 ore). L’escrezione è principalmente per via renale (> 85% della dose somministrata). La clearance corporea totale apparente della levofloxacina in seguito a una dose singola da 500 mg è stata di 175 +/- 29,2 ml/min. Non esistono differenze importanti nella farmacocinetica della levofloxacina dopo la somministrazione endovenosa e orale, suggerendo che queste due vie siano intercambiabili. Linearità La levofloxacina segue una farmacocinetica lineare in un intervallo di 50-1000 mg. Popolazioni special

Soggetti con insufficienza renale La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dall’insufficienza renale. Con la riduzione nella funzione renale, l’eliminazione e la clearance renale sono diminuite e le emivite di eliminazione aumentano come indicato nella seguente tabella. Farmacocinetica nell’insufficienza renale in seguito a una singola dose orale di 500 mg Clcr [ml/min] < 20 20-49 50-80 ClR [ml/min] 13 26 57 t1/2 [h] 35 27 9 Soggetti anziani Non esistono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina tra soggetti giovani e anziani, salvo quelle associate alle differenze nella clearance della creatinina. Differenze di sesso L’analisi separata tra soggetti di sesso maschile e femminile ha mostrato differenze di sesso da limitate a marginali nella farmacocinetica della levofloxacina. Non esiste alcuna evidenza di una rilevanza clinica per queste differenze di sesso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. La levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o delle prestazioni riproduttive nel ratto e l’unico effetto sul feto è stato maturazione ritardata in seguito a tossicità materna. La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche in cellule batteriche o dei mammiferi ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro nelle cellule polmonari di criceto cinese. Questi effetti possono essere attribuiti all’inibizione della topoisomerasi II. Test in vivo (test del micronucleo, dello scambio di cromatidi fratelli, della sintesi del DNA non programmata, dei dominanti letali) non hanno mostrato nessun potenziale genotossico. Gli studi nel topo hanno mostrato che la levofloxacina ha un’attività fototossica solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non ha mostrato alcun potenziale genotossico in un saggio di fotomutagenicità e ha mostrato di ridurre lo sviluppo tumorale in un saggio di fotocancerogenicità. In comune con altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha mostrato effetti sulla cartilagine (formazione di vesciche e cavità) nel ratto e nel cane. Questi risultati erano più marcati negli animali giovani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con eparina o soluzioni alcaline (ad es. bicarbonato di sodio). Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Integro: 2 anni. Validità dopo rimozione del confezionamento esterno: 3 giorni (in condizioni di luce al chiuso). Validità dopo perforazione del tappo in gomma: uso immediato (vedere paragrafo 6.6). In corso d’uso: Levofloxacina soluzione per infusione è risultata fisicamente compatibile e chimicamente stabile quando miscelata con i diluenti elencati al paragrafo 6.6. Da un punto di vista microbiologico la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il flacone nella scatola esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Ispezionare visivamente prima dell’uso. Utilizzare solo le soluzioni trasparenti prive di particelle.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 50 ml in vetro stampato di tipo I con tappo grigio in gomma bromobutilica e sigillato con ghiere in alluminio con disco in polipropilene. Ogni flaconcino contiene 50 ml di soluzione per infusione. Flaconcino da 100 ml in vetro stampato di tipo I con tappo grigio in gomma bromobutilica e sigillato con ghiere in alluminio con disco in polipropilene. Ogni flaconcino contiene 100 ml di soluzione per infusione. Confezioni: 50 ml: 1, 5 & 10 flaconcini 100 ml: 1, 5, 10 & 20 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Levofloxacina Aurobindo Italia soluzione per infusione deve essere usata immediatamente (entro 3 ore) dopo la perforazione del tappo in gomma per prevenire la contaminazione batterica. Durante l’infusione non è necessaria alcuna protezione dalla luce. Questo medicinale è solo per uso singolo. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Deve essere usata solo se la soluzione è trasparente, di colore verdastro-giallo, praticamente libera da particelle. Come per tutti i medicinali, qualsiasi soluzione antibiotica residua così come tutti i materiali utilizzati per la somministrazione devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Miscelazione con altre soluzioni per infusione: Levofloxacina Aurobindo Italia 5 mg/ml soluzione per infusione è fisicamente compatibile e chimicamente stabile a temperatura ambiente controllata (ad es. 15-25°C)fino a 8 ore quando viene miscelata con i seguenti diluenti per infusione nell’intervallo di concentrazione da 0,5 mg/ml a 2,0 mg/ml.  Soluzione di cloruro di sodio 0,9%  Iniezione di destrosio 5%  Destrosio in soluzione di Ringer 2,5%  Soluzioni di associazione per nutrizione parenterale (aminoacidi, glucosio, elettroliti). Vedere paragrafo 6.2 per le incompatibilità.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1914, Malta Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 - Saronno (VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissionein commercio

044762019 - " 5 mg/ml soluzione per infusione " 1 flaconcino in vetro da 50 ml 044762021 - " 5 mg/ml soluzione per infusione " 5 flaconcini in vetro da 50 ml 044762033 - " 5 mg/ml soluzione per infusione " 10 flaconcini in vetro da 50 ml 044762045 - " 5 mg/ml soluzione per infusione " 1 flaconcino in vetro da 100 ml 044762058 - " 5 mg/ml soluzione per infusione " 5 flaconcini in vetro da 100 ml 044762060 - " 5 mg/ml soluzione per infusione " 10 flaconcini in vetro da 100 ml 044762072 - " 5 mg/ml soluzione per infusione " 20 flaconcini in vetro da 100 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27/10/2018

10. Data di revisione del testo