LEVOFLOXACINA ALMUS

1. Denominazione del medicinale

Levofloxacina Almus 250 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 250 mg di levofloxacina, come levofloxacina emiidrata. Eccipienti: ogni compressa contiene l’eccipiente FD&C yellow # 6/Sunset yellow aluminium lake . Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere al paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica.

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film, di colore rosa, oblunghe, biconvesse, con una linea di frattura. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Levofloxacina Almus è indicata negli adulti nel trattamento delle infezioni riportate di seguito (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):  Sinusite batterica acuta  Riacutizzazione acuta della bronchite cronica  Polmoniti acquisite in comunità  Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli. Per le infezioni sopra menzionate Levofloxacina Almus deve essere usata solo quando è considerato inappropriato l’uso di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni.  Pielonefrite e infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4)  Prostatite batterica cronica  Cistite non complicata (vedere paragrafo 4.4)  Inalazione di antrace: profilassi dopo l’esposizione e trattamento curativo (vedere paragrafo 4.4) Levofloxacina Almus può essere usata anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Levofloxacina Almus viene somministrata una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione. Levofloxacina Almus può essere usata anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Considerata la bioequivalenza delle formulazioni orale e parenterale, può essere utilizzato lo stesso dosaggio. Posologia Sono raccomandate le seguenti dosi di Levofloxacina Almus: Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min) Indicazioni Dosi singole giornaliere (secondo la gravità) Durata del trattamento (secondo la gravità) Sinusite batterica acuta 500 mg una volta al giorno 10-14 giorni Riacutizzazione batterica acuta di bronchite cronica 500 mg una volta al giorno 7-10 giorni Polmoniti acquisite in comunità 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni Pielonefrite 500 mg una volta al giorno 7-10 giorni Cistite non complicata 250 mg una volta al giorno 3 giorni Infezioni complicate delle vie urinarie 500 mg una volta al giorno 7-14 giorni Prostatite batterica cronica 500 mg una volta al giorno 28 giorni Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni Inalazione di antrace 500 mg una volta al giorno 8 settimane Popolazioni speciali Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) Dosi 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h Clearance della creatinina Prima dose: 250 mg Prima dose: 500 mg Prima dose: 500 mg 50-20 ml/min dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 250 mg/24 h dosi successive: 250 mg/12 h 19-10 ml/min dosi successive: 125 mg/48 h dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 125 mg/12 h < 10 ml/min (incluse emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua:)1 dosi successive: 125 mg/48 h dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 125 mg/24

3 1 Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua Funzionalità epatica compromessa Non è necessaria alcuna modifica della dose in quanto levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale. Anziani Non è necessaria alcuna modifica della dose negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4 “Tendinite e rottura del tendine” e “Prolungamento dell’intervallo QT”). Popolazione pediatrica Levofloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere al paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Le compresse di Levofloxacina Almus devono essere inghiottite senza masticare con un quantitativo sufficiente di liquido. Possono essere divise alla linea di frattura per aggiustare la dose. Si possono assumere le compresse ai pasti o lontano dai pasti. Si devono prendere le compresse di Levofloxacina Almus almeno due ore prima o dopo l’assunzione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio), e sucralfato, poiché può venirne ridotto l’assorbimento (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Levofloxacina Almus non deve essere somministrata:  a pazienti ipersensibili alla levofloxacina o ad altri chinolonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,  a pazienti epilettici,  a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinolonici,  a bambini o adolescenti nel periodo della crescita,  alle donne in gravidanza,  alle donne che allattano al seno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

E’ molto probabile che S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) dimostri una resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina. Pertanto levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni note o sospette da MRSA a meno che i risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo a levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati non appropriati). Si può usare levofloxacina nel trattamento della sinusite batterica acuta e nella riacutizzazione acuta di bronchite cronica se queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate.

La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli – il patogeno più comunemente coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – è variabile nelle differenti aree dell’Unione Europea. I prescrittori devono tener conto della prevalenza locale di resistenza di E. coli ai fluorochinoloni. Inalazione di antrace: l’uso nell’uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro del Bacillus antracis e su esperimenti negli animali unitamente a dati limitati nell’uomo. I medici prescrittori devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionali o internazionali sul trattamento dell’antrace. Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta dopo l’assunzione di fluorochinoloni, specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma, o per i pazienti a cui è stato diagnosticato in precedenza un aneurisma aortico e/o una dissezione dell'aorta, oppure in presenza di altri fattori di rischio o condizioni che predispongono all’aneurisma e alla dissezione dell’aorta (ad esempio sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos vascolare, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti, sindrome di Behcet, ipertensione, aterosclerosi nota). In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso. Tendinite e rottura del tendine La tendinite può manifestarsi raramente. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla rottura del tendine stesso. Tendinite e rottura tendinea, a volte bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall’inizio della terapia con levofloxacina e sono state riportate fino a diversi mesi dopo la fine del trattamento. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti con più di 60 anni, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1000 mg e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Nei pazienti anziani la dose giornaliera deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritta Levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con Levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (es. immobilizzazione) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Malattia da Clostridium difficile Se si manifesta una diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con Levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento), questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile (CDAD). La severità della CDAD può variare in un range da lieve a pericolosa per la vita; la forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). E’ pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. In caso di CDAD sospetta o confermata, deve essere interrotta immediatamente la terapia con levofloxacina e devono essere adottate immediate misure terapeutiche. In questo contesto clinico i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati. Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e di conseguenza possono scatenare convulsioni. Levofloxacina è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come per altri chinoloni, deve essere utilizzato con estrema cautela in pazient

5 predisposti ad attacchi convulsivi, o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con principi attivi come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5). In caso di convulsioni (vedere paragrafo 4.8), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto. Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni. Per tale ragione, se si vuole usare levofloxacina in questo tipo di pazienti, deve essere monitorato il potenziale verificarsi di emolisi.. Pazienti con compromissione renale Poiché levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di levofloxacina devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Reazioni di ipersensibilità Levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali (ad es. dall’angioedema fino allo shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sospendere immediatamente il trattamento e contattare il medico o recarsi al pronto soccorso in modo che vengano adottati opportuni trattamenti d’emergenza. Reazioni avverse cutanee gravi Con levofloxacina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) che includono necrolisi epidermica tossica (TEN: nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Steven Johnson (SJS) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali (veder paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di SCAR e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente con l’uso di levofloxacina ha sviluppato una SCAR come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con levofloxacina nel paziente non deve essere ripreso in qualsiasi momento. Disglicemia Come accade con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia, inclusa sia ipoglicemia che iperglicemia, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Prevenzione della fotosensibilizzazione Durante la terapia con levofloxacina è stata riportata fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente a luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (ad es. lampada solare, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo la fine del trattamento al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista dell

6 vitamina K (ad es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5). Reazioni psicotiche Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidari e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica. Prolungamento dell’intervallo QT Si deve prestare particolare attenzione quando si utilizzano i fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come per esempio:  sindrome congenita dell’intervallo QT lungo  assunzione concomitante di medicinali che sono noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)  squilibrio elettrolitico non corretto (ad. es. ipokaliemia, ipomagnesemia)  patologia cardiaca (per esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia) I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in queste popolazioni. (Vedere ai paragrafi 4.2 Anziani, 4.5, 4.8 e 4.9). Neuropatia periferica In pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, è stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, che può insorgere rapidamente (vedere paragrafo 4.8). Se il paziente presenta sintomi da neuropatia, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto per prevenire lo sviluppo di una situazione irreversibile. Patologie epatobiliari Con levofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica fino a insufficienza epatica letale, soprattutto in pazienti affetti da gravi malattie concomitanti, ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e contattare il medico nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, come ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile. Esacerbazione della miastenia gravis I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, hanno attività bloccante neuromuscolare e possono esasperare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia gravis. Durante la commercializzazione, reazioni avverse gravi, incluso decesso e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia gravis. Levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi di miastenia gravis. Disturbi della vista Se la visione diviene offuscata o si verifica un qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oculista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8). Superinfezion

L’uso di levofloxacina, specie se prolungato, può risultare nella crescita di organismi non sensibili. Se si verifica superinfezione in corso di terapia, vanno intraprese le opportune misure. Interferenza con le analisi di laboratorio Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico. Levofloxacina può inibire la crescita del Mycobacterium tubercolosis e, pertanto, può dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica di tubercolosi. Questo medicinale contiene il colorante Sunset yellow (E110), che può causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri prodotti medicinali su Levofloxacina Sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina. L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando viene somministrata in concomitanza con sali di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio). La somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multi-vitaminici contenenti zinco sembra ridurne l’assorbimento orale. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro, sali di zinco, gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) non siano somministrati 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di Levofloxacina Almus (vedere paragrafo 4.2). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento orale di levofloxacina. Sucralfato Sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di Levofloxacina Almus, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di Levofloxacina compresse (vedere paragrafo 4.2). Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia. In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo. Probenecid e cimetidina Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (24%) e con probenecid (34%). Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.

Si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con medicinali che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Altre informazioni rilevanti Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.. Effetti di Levofloxacina su altri medicinali Ciclosporina L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina. Antagonisti della vitamina K Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT Levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela in pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 prolungamento dell’intervallo QT). Altre informazioni importanti In uno studio di interazione farmacocinetica, levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillina (che è un substrato del CYP1A2), indicando che levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2. Altre forme di interazione Cibo Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, Levofloxacina Almus può essere somministrata indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Vi sono dati limitati sull’uso di levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti pericolosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa dei dati sperimentali che suggeriscono un rischio di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Il prodotto è controindicato nelle donne che allattano al seno. Vi sono informazioni insufficienti sull’escrezione di levofloxacina nel latte umano; tuttavia altri fluorochinoloni sono escreti ne

9 latte umano. In assenza di dati nell’uomo ed a causa dei dati sperimentali che suggeriscono un rischio di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Fertilità Levofloxacina non ha causato diminuzione della fertilità o dei risultati riproduttivi nei ratti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (ad es. durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).

4.8 Effetti indesiderati

Le informazioni riportate di seguito, sono basate su dati da studi clinici effettuati su più di 8300 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing. Le frequenze sono state definite usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1000, <1/100), Rara (≥1/10.000, <1/1000), Molto rara (<1/10.000), Non noto (non valutabile in base ai dati disponibili). Entro ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10 ) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Non noto (non valutabile in base ai dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Infezione micotica inclusa infezione da Candida Patogeni resistenti Patologie del Sistema emolinfopoietico Leucopenia Eosinofilia Trombocitopenia Neutropenia Pancitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Shock anafilatticoa Shock anafilattoidea (vedere paragrafo 4.4) Patologie Sindrome d

10 endocrine inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Ipoglicemia particolarmente nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4) Iperglicemia Coma ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici Insonnia Ansia Stato confusionale Nervosismo Reazioni psicotiche (con ad es. allucinazioni, paranoia) Depressione Agitazione Sogni anomali Incubi. Reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o tentativi di suicidio (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Sonnolenza Tremori Disgeusia Convulsioni (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Parestesie Neuropatia periferica sensoriale (vedere paragrafo 4.4) Neuropatia periferica sensomotoria (vedere paragrafo 4.4) Parosmia inclusa anosmia Discinesia Disordini extrapiramidali Ageusia Sincope Ipertensione intracranica benigna Patologie dell’occhio Disturbi della vista quali visione offuscata (vedere paragrafo 4.4) Perdita temporanea della vista (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’ orecchio e del labirinto Vertigini. Tinnito Perdita dell’udito Riduzione dell’udito Patologie cardiache Tachicardia Palpitazioni Tachicardia ventricolare che può portare ad arresto cardiac

Aritmia ventricolare e torsioni di punta (riportate soprattutto in pazienti con fattori di rischio per un prolungamento dell’intervallo QT) elettrocardiogramma con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.9) Patologie vascolari Solo per la forma e.v.: Flebite Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo Polmonite allergica Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Dolore addominale Dispepsia Flatulenza Stipsi Diarrea con perdite ematiche che in casi molto rari può essere segnale di una enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) Pancreatite Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (ALT - AST, fosfatasi alcalina, GGT) Aumento della bilirubina ematica Ittero e gravi lesioni epatiche, ìinclusi casi di insufficienza epatica acuta letale, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4) Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Orticaria Iperidrosi Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4), eruzione fissa da farmaco Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson Eritema multiforme Reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) Vasculite leucocitoclastica Stomatit

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Mialgia Disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) compresa tendinite (es. tendine di Achille) Indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave (vedere paragrafo 4.4) Rabdomiolisi Rottura del tendine (es. tendine di Achille) (vedere paragrafi 4.3. e 4.4) Rottura dei legamenti Rottura muscolare Artrite Patologie renali ed urinarie Aumento della creatinina ematica Insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Solo per la forma e.v.: Reazioni nel sito di infusione (dolore, arrossamento) Astenia Piressia Dolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità) a Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione. b Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione. Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinolonici includono:  attacchi di porfiria in pazienti con porfiria. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con Levofloxacina compresse sono quelli a livello del Sistema Nervos

Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e reazioni gastrointestinali quali nausea ed erosioni della mucosa. Nell’esperienza dopo la commercializzazione del medicinale sono stati osservati effetti a carico del sistema nervoso centrale inclusi stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore. In caso di sovradosaggio, si deve intervenire con un trattamento sintomatico. Si deve effettuare un monitoraggio con ECG, per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere impiegati per la protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere levofloxacina dall’organismo. Non sono noti antidoti specifici.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Classificazione farmacoterapeutica: Antibatterici chinolonici - Fluorochinoloni. Codice ATC JO1MA12. Levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l’enantiomero S (-) del racemo attivo dell’ofloxacina. Meccanismo d’azione In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNADNA-girasi e topoisomerasi IV. Rapporto PK/PD Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o tra l’area sotto la curva (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC). Meccanismo di resistenza La resistenza a levofloxacina viene acquisita attraverso un processo a step con mutazioni al sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Anche altri meccanismi di resistenza quali barriere di permeabilità (comune in Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso possono modificare la suscettibilità a levofloxacina. C’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici. Per il particolare meccanismo di azione non c’é generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici. Breakpoint I breakpoint di MIC raccomandati dall’EUCAST per la levofloxacina, che separano gli organismi sensibili da quelli a sensibilità intermedia, e quest’ultimi dagli organismi resistenti, sono presentati nella tavola seguente secondo i MIC testati (mg/l). Breakpoints clinici, espressi in MIC (concentrazione minima inibitoria), per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (versione 2.0, 01-01-2012): Patogeni Sensibile Resistente Enterobacteriacae ≤1 mg/L >2 mg/

Pseudomonas spp. ≤1 mg/L >2 mg/L Acinetobacter spp. ≤1 mg/L >2 mg/L Staphylococcus spp. ≤1 mg/L >2 mg/L S.pneumoniae 1 ≤2 mg/L >2 mg/L Streptococcus A, B, C, G ≤1 mg/L >2 mg/L H.influenzae2, 3 M.catarrhalis3 ≤1 mg/L >1 mg/L Breakpoint non correlati a specie4 ≤1 mg/L >2 mg/L 1 I breakpoints sono correlati alla terapia ad alte dosi. 2 Si possono verificare bassi livelli di resistenza ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina di 0,12-0,5 mg/l) ma non vi è evidenza che questa resistenza abbia importanza clinica nelle infezioni del tratto respiratorio con H. influenzae. 3 I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e, se il risultato è confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento. Fino a quando non vi sia evidenza di una risposta clinica per isolati confermati con MIC superiore ai livelli di breakpoint di resistenza attuali, questi isolati devono essere riportati resistenti. 4 I valori di breakpoint si applicano a una dose orale da 500 mg x 1 a 500 mg x 2 e a una dose endovenosa da 500 mg x 1 a 500 mg x 2. La prevalenza delle resistenze può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate. È auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi. Se necessario si deve chiedere consiglio ad un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile. Specie comunemente sensibili Batteri aerobici Gram-positivi Bacillus anthracis Staphylococcus aureus meticillino-sensibile Staphylococcus saprophyticus Streptococci, gruppo C e G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Batteri aerobici Gram-negativi Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Batteri anaerobici:

Peptostreptococcus Altri Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Specie in cui la resistenza acquisita può essere un problema Batteri aerobici Gram-positivi Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus meticillino-resistente# Staphylococcus spp coagulasi negativo Batteri aerobici Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Batteri aerobici: Bacteroides fragilis Ceppi intrinsecamente resistenti Batteri aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium # S. aureus meticillina resistente possiede molto probabilmente resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1 -2 ore. La biodisponibilità assoluta è pari al 99-100% circa. Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento della levofloxacina. Lo steady-state viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione Il legame di levofloxacina con le proteine sieriche è di circa il 30-40%. Il volume di distribuzione medio di levofloxacina è di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, e ciò indica un’ampia distribuzione nei tessuti dell’organismo. Penetrazione nei tessuti e nei liquidi biologici E’ stato mostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nei liquidi degli epiteli di rivestimento, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido di bolla), nel tessuto prostatico e nell’urina. Tuttavia, levofloxacina ha una scarsa penetrazione nel fluido cerebro-spinale. Biotrasformazione Levofloxacina viene metabolizzata in piccola parte nei metaboliti desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose e sono escreti nelle urine. Levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale. Eliminazione In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t1/2: 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata). La clearance apparente corporea totale media di levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è di 175 +/- 29,2 ml/min. Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili. Linearità Levofloxacina segue una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 1000 mg. Popolazioni speciali Soggetti con insufficienza renale La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come mostra la seguente tabella: Farmacocinetica nell’insufficienza renale dopo singola dose orale di 500 mg. Cl CR (ml/min) < 20 20-49 50-80 Cl R (ml/min) 13 26 57 t ½ (h) 35 27 9 Soggetti anziani Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica di levofloxacina tra soggetti anziani e soggetti giovani, ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina. Differenze tra i sessi Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati non clinici non hanno mostrato alcun pericolo particolare per la specie umana in base a studi convenzionali di tossicità di una dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale carcinogenico e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna. Levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese. Questi effetti possono essere attribuiti all’inibizione della topoisomerasi II. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico. Studi nel topo hanno evidenziato un’attività fototossica di levofloxacina solo a dosi molto elevate. Levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi. Come per altri fluorochinoloni, levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) nel ratto e nel cane, soprattutto nell’animale giovane.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina, Idrossipropilcellulosa, Crospovidone, Magnesio stearato. Rivestimento della compressa: Ipromellosa, FD&C blue #2/Indigo carmine aluminum lake (E132), FD&C yellow #6/Sunset Yellow aluminum lake (E110), Ossido rosso di ferro (E172), Macrogol 4000, Titanio diossido (E171),

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione.

Tenere il blister nella scatola per proteggere dalla luce.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Blister trasparente di alluminio/PVC in una scatola di cartone Confezioni da 1, 5, 7 o 10 compresse. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Una linea di frattura consente di adattare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Come per tutti i medicinali, il medicinale non utilizzato ed i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente locale.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Almus S.r.l. Via Cesarea 11/10 16121 Genova

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

"250 mg compresse rivestite con film" l compressa in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 040373019 "250 mg compresse rivestite con film" 5 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 040373021 "250 mg compresse rivestite con film" 7 compresse in blister PVC/PEPVDC/AL - AIC n. 040373033 "250 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 040373045

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 06/06/2011 Data del rinnovo più recente: 31/07/2014

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Levofloxacina Almus 500 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 500 mg di levofloxacina, come levofloxacina emiidrata. Eccipienti: ogni compressa contiene l’eccipiente FD&C yellow # 6/Sunset yellow aluminium lake. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere al paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film, di colore arancione, oblunghe, biconvesse, con una linea di frattura. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Levofloxacina Almus è indicata negli adulti nel trattamento delle infezioni riportate di seguito (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):  Sinusite batterica acuta  Riacutizzazione acuta della bronchite cronica  Polmoniti acquisite in comunità  Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli. Per le infezioni sopra menzionate Levofloxacina Almus deve essere usato solo quando è considerato inappropriato l’uso di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni.  Pielonefrite e infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4)  Prostatite batterica cronica  Cistite non complicata (vedere paragrafo 4.4)  Inalazione di antrace: profilassi dopo l’esposizione e trattamento curativo (vedere paragrafo 4.4) Levofloxacina Almus può essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Levofloxacina Almus viene somministrata una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione. Levofloxacina Almus può essere usata anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Considerata la bioequivalenza delle formulazioni orale e parenterale, può essere utilizzato lo stesso dosaggio. Posologia Sono raccomandate le seguenti dosi di Levofloxacina Almus: Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min) Indicazioni Dosi singole giornaliere (secondo la gravità) Durata del trattamento (secondo la gravità) Sinusite batterica acuta 500 mg una volta al giorno 10-14 giorni Riacutizzazione batterica acuta di bronchite cronica 500 mg una volta al giorno 7-10 giorni Polmoniti acquisite in comunità 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni Pielonefrite 500 mg una volta al giorno 7-10 giorni Cistite non complicata 250 mg una volta al giorno 3 giorni Infezioni complicate delle vie urinarie 500 mg una volta al giorno 7-14 giorni Prostatite batterica cronica 500 mg una volta al giorno 28 giorni Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni Inalazione di antrace 500 mg una volta al giorno 8 settimane Popolazioni speciali Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) Dosi 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h Clearance della creatinina Prima dose: 250 mg Prima dose: 500 mg Prima dose: 500 mg 50-20 ml/min dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 250 mg/24 h dosi successive: 250 mg/12 h 19-10 ml/min dosi successive: 125 mg/48 h dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 125 mg/12 h < 10 ml/min(incluse emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua)1 dosi successive: 125 mg/48 h dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 125 mg/24 h 1 Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continu

Funzionalità epatica compromessa Non è necessaria alcuna modifica della dose in quanto levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale. Anziani Non è necessaria alcuna modifica della dose negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4, “Tendinite e rottura del tendine” e “Prolungamento dell’intervallo QT”). Popolazione pediatrica Levofloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere al paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Le compresse di Levofloxacina Almus devono essere inghiottite senza masticare con un quantitativo sufficiente di liquido. Possono essere divise alla linea di frattura per aggiustare la dose. Si possono assumere le compresse ai pasti o lontano dai pasti. Si devono prendere le compresse di Levofloxacina Almus almeno due ore prima o dopo l’assunzione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio), e sucralfato, poiché può venirne ridotto l’assorbimento (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Levofloxacina Almus non deve essere somministrata:  a pazienti ipersensibili alla levofloxacina o ad altri chinolonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,  a pazienti epilettici,  a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinolonici,  a bambini o adolescenti nel periodo della crescita,  alle donne in gravidanza,  alle donne che allattano al seno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

E’ molto probabile che S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) dimostri una resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina. Pertanto levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni note o sospette da MRSA a meno che i risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo a levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati non appropriati). Si può usare levofloxacina nel trattamento della sinusite batterica acuta e nella riacutizzazione acuta di bronchite cronica se queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate. La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli – il patogeno più comunemente coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – è variabile nelle differenti aree dell’Unione Europea. I prescrittori devono tener conto della prevalenza locale di resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Inalazione di antrace: l’uso nell’uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro del Bacillus antracis e su esperimenti negli animali unitamente a dati limitati nell’uomo. I medici prescrittori devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionali o internazionali sul trattamento dell’antrace. Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta dopo l’assunzione di fluorochinoloni, specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma, o per i pazienti a cui è stato diagnosticato in precedenza un aneurisma aortico e/o una dissezione dell'aorta, oppure in presenza di altri fattori di rischio o condizioni che predispongono all’aneurisma e alla dissezione dell’aorta (ad esempio sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos vascolare, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti, sindrome di Behcet, ipertensione, aterosclerosi nota). In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso. Tendinite e rottura del tendine La tendinite può manifestarsi raramente. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla rottura del tendine stesso. Tendinite e rottura tendinea, a volte bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall’inizio della terapia con levofloxacina e sono state riportate fino a diversi mesi dopo la fine del trattamento. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti con più di 60 anni, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1000 mg e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Nei pazienti anziani la dose giornaliera deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritta Levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con Levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (es. immobilizzazione) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Malattia da Clostridium difficile Se si manifesta una diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con Levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento), questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile (CDAD). La severità della CDAD può variare in un range da lieve a pericolosa per la vita; la forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). E’ pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. In caso di CDAD sospetta o confermata, deve essere interrotta immediatamente la terapia con levofloxacina e devono essere adottate immediate misure terapeutiche. In questo contesto clinico i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati. Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e di conseguenza possono scatenare convulsioni. Levofloxacina è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come per altri chinoloni, deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con principi attivi come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5). In caso di convulsioni (vedere paragrafo 4.8), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni. Per tale ragione, se si vuole usare levofloxacina in questo tipo di pazienti, deve essere monitorato il potenziale verificarsi di emolisi. Pazienti con compromissione renale Poiché levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di levofloxacina devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Reazioni di ipersensibilità Levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali (ad es. dall’angioedema fino allo shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sospendere immediatamente il trattamento e contattare il medico o recarsi al pronto soccorso in modo che vengano adottati opportuni trattamenti d’emergenza. Reazioni avverse cutanee gravi Con levofloxacina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) che includono necrolisi epidermica tossica (TEN: nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Steven Johnson (SJS) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di SCAR e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente con l’uso di levofloxacina ha sviluppato una SCAR come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con levofloxacina nel paziente non deve essere ripreso in qualsiasi momento. Disglicemia Come accade con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia, inclusa sia ipoglicemia che iperglicemia, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Prevenzione della fotosensibilizzazione Durante la terapia con levofloxacina è stata riportata fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente a luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (ad es. lampada solare, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo la fine del trattamento al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5). Reazioni psicotich

Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidari e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica. Prolungamento dell’intervallo QT Si deve prestare particolare attenzione quando si utilizzano i fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come per esempio:  sindrome congenita dell’intervallo QT lungo  assunzione concomitante di medicinali che sono noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)  squilibrio elettrolitico non corretto (ad es. ipokaliemia, ipomagnesemia)  patologia cardiaca (per esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia) I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in queste popolazioni. (Vedere ai paragrafi 4.2 Anziani, 4.5, 4.8 e 4.9). Neuropatia periferica In pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, è stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, che può insorgere rapidamente (vedere paragrafo 4.8). Se il paziente presenta sintomi di neuropatia, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto per prevenire lo sviluppo di una situazione irreversibile. Patologie epatobiliari Con levofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica fino a insufficienza epatica letale, soprattutto in pazienti affetti da gravi malattie concomitanti, ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e contattare il medico nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, come ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile. Esacerbazione della miastenia gravis I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, hanno attività bloccante neuromuscolare e possono esasperare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia gravis. Durante la commercializzazione, reazioni avverse gravi, incluso decesso e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia gravis. Levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi di miastenia gravis. Disturbi della vista Se la visione diviene offuscata o si verifica un qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oculista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8). Superinfezione L’uso di levofloxacina, specie se prolungato, può risultare nella crescita di organismi non sensibili. Se si verifica superinfezione in corso di terapia, vanno intraprese le opportune misure. Interferenza con le analisi di laboratori

Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico. Levofloxacina può inibire la crescita del Mycobacterium tubercolosis e, pertanto, può dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica di tubercolosi. Questo medicinale contiene il colorante Sunset yellow (E110), che può causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri prodotti medicinali su Levofloxacina Sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina. L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando viene somministrata in concomitanza con sali di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio). La somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multi-vitaminici contenenti zinco sembra ridurne l’assorbimento orale. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro, sali di zinco, gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) non siano somministrati 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di Levofloxacina Almus (vedere paragrafo 4.2). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento orale di levofloxacina. Sucralfato Sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di Levofloxacina Almus, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di Levofloxacina compresse (vedere paragrafo 4.2). Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia. In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo. Probenecid e cimetidina Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (24%) e con probenecid (34%). Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica. Si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con medicinali che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Altre informazioni rilevant

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.. Effetti di Levofloxacina su altri medicinali Ciclosporina L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina. Antagonisti della vitamina K Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT Levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela in pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio anti-aritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 prolungamento dell’intervallo QT). Altre informazioni importanti In uno studio di interazione farmacocinetica, levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillina (che è un substrato del CYP1A2), indicando che levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2. Altre forme di interazione Cibo Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, Levofloxacina Almus può essere somministrata indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Vi sono dati limitati sull’uso di levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti pericolosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa dei dati sperimentali che suggeriscono un rischio di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Il prodotto è controindicato nelle donne che allattano al seno. Vi sono informazioni insufficienti sull’escrezione di levofloxacina nel latte umano; tuttavia altri fluorochinoloni sono escreti nel latte umano. In assenza di dati nell’uomo ed a causa dei dati sperimentali che suggeriscono un rischio di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Fertilità Levofloxacina non ha causato diminuzione della fertilità o dei risultati riproduttivi nei ratti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (ad es. durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).

4.8 Effetti indesiderati

Le informazioni riportate di seguito, sono basate su dati da studi clinici effettuati su più di 8300 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing. Le frequenze sono state definite usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1000, <1/100), Rara (≥1/10.000, <1/1000), Molto rara (<1/10.000), Non noto (non valutabile in base ai dati disponibili). Entro ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10 ) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Non noto (non valutabile in base ai dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Infezione micotica inclusa infezione da Candida Patogeni resistenti Patologie del Sistema emolinfopoietico Leucopenia Eosinofilia Trombocitopenia Neutropenia Pancitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Shock anafilatticoa Shock anafilattoidea (vedere paragrafo 4.4) Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretic

28 (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Ipoglicemia particolarmente nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4) Iperglicemia Coma ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici Insonnia Ansia Stato confusionale Nervosismo Reazioni psicotiche (con ad es. allucinazioni, paranoia) Depressione Agitazione Sogni anomali Incubi. Reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o tentativi di suicidio (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Sonnolenza Tremori Disgeusia Convulsioni (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Parestesie Neuropatia periferica sensoriale (vedere paragrafo 4.4) Neuropatia periferica sensomotoria (vedere paragrafo 4.4) Parosmia inclusa anosmia Discinesia Disordini extrapiramidali Ageusia Sincope Ipertensione intracranica benigna Patologie dell’occhio Disturbi della vista quali visione offuscata (vedere paragrafo 4.4) Perdita temporanea della vista (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’ orecchio e del labirinto Vertigini. Tinnito Perdita dell’udito Riduzione dell’udito Patologie cardiache Tachicardia Palpitazioni Tachicardia ventricolare che può portare ad arresto cardiaco Aritmia ventricolare e torsioni di punta (riportate soprattutto in pazienti co

29 fattori di rischio per un prolungamento dell’intervallo QT) elettrocardiogramma con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.9) Patologie vascolari Solo per la forma e.v.: Flebite Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo Polmonite allergica Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Dolore addominale Dispepsia Flatulenza Stipsi Diarrea con perdite ematiche che in casi molto rari può essere segnale di una enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) Pancreatite Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (ALT - AST, fosfatasi alcalina, GGT). Aumento della bilirubina ematica Ittero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta letale, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4) Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Orticaria Iperidrosi Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4), eruzione fissa da farmaco Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson Eritema multiforme Reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) Vasculite leucocitoclastica Stomatite Patologie del sistema muscoloscheletrico Artralgia Mialgia Disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafi Rabdomiolisi Rottura del tendine (es. tendine d

30 e del tessuto connettivo 4.3 e 4.4) compresa tendinite (es. tendine di Achille) Indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave (vedere paragrafo 4.4) Achille) (vedere paragrafi 4.3. e 4.4) Rottura dei legamenti Rottura muscolare Artrite Patologie renali ed urinarie Aumento della creatinina ematica Insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Solo per la forma e.v.: Reazioni nel sito di infusione (dolore, arrossamento) Astenia Piressia Dolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità) a Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione. b Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione. Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinolonici includono:  attacchi di porfiria in pazienti con porfiria. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con Levofloxacina compresse sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e reazioni gastrointestinali quali nausea ed erosioni della mucosa.

Nell’esperienza dopo la commercializzazione del medicinale sono stati osservati effetti a carico del sistema nervoso centrale inclusi stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore. In caso di sovradosaggio si deve intervenire con un trattamento sintomatico. Si deve essere effettuare un monitoraggio con ECG, per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere impiegati per la protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere levofloxacina dall’organismo. Non sono noti antidoti specifici.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Classificazione farmacoterapeutica: Antibatterici chinolonici - Fluorochinoloni. Codice ATC JO1MA12. Levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l’enantiomero S (-) del racemo attivo dell’ofloxacina. Meccanismo d’azione In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNADNA-girasi e topoisomerasi IV. Rapporto PK/PD Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o tra l’area sotto la curva (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC). Meccanismo di resistenza La resistenza a levofloxacina viene acquisita attraverso un processo a step con mutazioni al sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Anche altri meccanismi di resistenza quali barriere di permeabilità (comune in Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso possono modificare la suscettibilità a levofloxacina. C’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici. Per il particolare meccanismo di azione non c’é generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici. Breakpoint I breakpoint di MIC raccomandati dall’EUCAST per la levofloxacina, che separano gli organismi sensibili da quelli a sensibilità intermedia, e quest’ultimi dagli organismi resistenti, sono presentati nella tavola seguente secondo i MIC testati (mg/l). Breakpoints clinici, espressi in MIC (concentrazione minima inibitoria), per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (versione 2.0, 01-01-2012): Patogeni Sensibile Resistente Enterobacteriacae ≤1 mg/L >2 mg/L Pseudomonas spp. ≤1 mg/L >2 mg/L Acinetobacter spp. ≤1 mg/L >2 mg/L Staphylococcus spp. ≤1 mg/L >2 mg/

S.pneumoniae 1 ≤2 mg/L >2 mg/L Streptococcus A, B, C, G ≤1 mg/L >2 mg/L H.influenzae2, 3 M.catarrhalis3 ≤1 mg/L >1 mg/L Breakpoint non correlati a specie4 ≤1 mg/L >2 mg/L 1 I breakpoints sono correlati alla terapia ad alte dosi. 2 Si possono verificare bassi livelli di resistenza ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina di 0,12-0,5 mg/l) ma non vi è evidenza che questa resistenza abbia importanza clinica nelle infezioni del tratto respiratorio con H. influenzae. 3 I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e, se il risultato è confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento. Fino a quando non vi sia evidenza di una risposta clinica per isolati confermati con MIC superiore ai livelli di breakpoint di resistenza attuali, questi isolati devono essere riportati resistenti. 4 I valori di breakpoint si applicano a una dose orale da 500 mg x 1 a 500 mg x 2 e a una dose endovenosa da 500 mg x 1 a 500 mg x 2. La prevalenza delle resistenze può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate. È auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi. Se necessario si deve chiedere consiglio ad un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile. Specie comunemente sensibili Batteri aerobici Gram-positivi Bacillus anthracis Staphylococcus aureus meticillino-sensibile Staphylococcus saprophyticus Streptococci, gruppo C e G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Batteri aerobici Gram-negativi Eikenella corrodens Haemophilus influenzaeHaemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Batteri anaerobici: Peptostreptococcus Altri Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomati

Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Specie in cui la resistenza acquisita può essere un problema Batteri aerobici Gram-positivi Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus meticillino-resistente# Staphylococcus spp coagulasi negativo Batteri aerobici Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Batteri aerobici: Bacteroides fragilis Ceppi intrinsecamente resistenti Batteri aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium # S. aureus meticillina resistente possiede molto probabilmente resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è pari al 99-100% circa. Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento della levofloxacina. Lo steady-state viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno. Distribuzione Il legame di levofloxacina con le proteine sieriche è di circa il 30-40%. Il volume di distribuzione medio di levofloxacina è di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, e ciò indica un’ampia distribuzione nei tessuti dell’organismo.. Penetrazione nei tessuti e nei liquidi biologic

E’ stato mostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nei liquidi degli epiteli di rivestimento, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido di bolla), nel tessuto prostatico e nell’urina. Tuttavia, levofloxacina ha una scarsa penetrazione nel fluido cerebro-spinale. Biotrasformazione Levofloxacina viene metabolizzata in piccola parte nei metaboliti desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose e sono escreti nelle urine. Levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale. Eliminazione In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t1/2: 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata). La clearance apparente corporea totale media di levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è di 175 +/- 29,2 ml/min. Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili. Linearità Levofloxacina segue una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 1000 mg. Popolazioni speciali Soggetti con insufficienza renale La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come mostra la seguente tabella: Farmacocinetica nell’insufficienza renale dopo singola dose orale di 500 mg. Cl CR (ml/min) < 20 20-49 50-80 Cl R (ml/min) 13 26 57 t ½ (h) 35 27 9 Soggetti anziani Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica di levofloxacina tra soggetti anziani e soggetti giovani, ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina. Differenze tra i sessi Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati non clinici non hanno mostrato alcun pericolo particolare per la specie umana in base a studi convenzionali di tossicità di una dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale carcinogenico e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna. Levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese. Questi effetti possono essere attribuiti all’inibizione della topoisomerasi II.I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico. Studi nel topo hanno evidenziato un’attività fototossica di levofloxacina solo a dosi molto elevate. Levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi. Come per altri fluorochinoloni, levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) nel ratto e nel cane, soprattutto nell’animale giovane.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina, Idrossipropilcellulosa, Crospovidone, Magnesio stearato. Rivestimento della compressa: Ipromellosa, FD&C blue #2/Indigo carmine aluminum lake (E132), FD&C yellow #6/Sunset Yellow aluminum lake (E110), Ossido rosso di ferro (E172), Macrogol 4000, Titanio diossido (E171), Ossido giallo di ferro.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Tenere il blister nella scatola per proteggere dalla luce.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Blister trasparente di alluminio/PVC in una scatola di cartone Confezioni da 1, 5, 7 o 10 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Una linea di frattura consente di adattare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Come per tutti i medicinali, il medicinale non utilizzato ed i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente locale.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Almus S.r.l. Via Cesarea 11/10 16121 Genova

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

"500 mg compresse rivestite con film" l compressa in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 040373058 "500 mg compresse rivestite con film" 5 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 040373060 "500 mg compresse rivestite con film" 7 compresse in blister PVC/PEPVDC/AL - AIC n. 040373072 "500 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 040373084

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 06/06/2011 Data del rinnovo più recente: 31/07/2014

10. Data di revisione del testo