LEVOFLOXACINA KRKA

1. Denominazionedel medicinale

Levofloxacina Krka 250 mg compresse rivestite con film Levofloxacina Krka 500 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di levofloxacina come levofloxacina emiidrata. Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di levofloxacina come levofloxacina emiidrata. Eccipiente con effetto noto: 250 mg compresse rivestite con film 500 mg compresse rivestite con film Giallo arancio S (E110) 0,02 mg (mg/compressa) 0,038 mg (mg/compressa) Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Le compresse rivestite con film da 250 mg sono di colore rosa, oblunghe, biconvesse con una linea di frattura e con dimensioni pari a 13,7 mm x 6,7 mm e spessore di 3,8 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Le compresse rivestite con film da 500 mg sono di colore arancio, oblunghe, biconvesse con una linea di frattura e con dimensioni pari a 19,3 mm x 7,8 mm e spessore di 5,0 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Levofloxacina Krka è indicata negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): - Sinusite batterica acuta - Riacutizzazioni acute di bronchite cronica - Polmonite acquisita in comunità - Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli L'assunzione di Levofloxacina Krka per le suddette infezioni dovrà avvenire solo nel caso in cui l'utilizzo degli agenti antibatterici comunemente consigliati per il trattamento iniziale di tali infezioni sia ritenuto inadeguato. - Pielonefrite ed infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4) - Prostatite batterica cronica - Cistite non complicata (vedere paragrafo 4.4)

- Antrace inalatorio: profilassi e trattamento curativo post esposizione (vedere paragrafo 4.4) Levofloxacina Krka può essere utilizzato anche per completare un ciclo di terapia nei pazienti che hanno mostrato miglioramenti nel trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Si consiglia di fare riferimento alla guida ufficiale sul corretto utilizzo degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Levofloxacina Krka compresse sono somministrate una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione e dalla suscettibilità del presunto agente patogeno causativo. Levofloxacina Krka compresse possono essere utilizzate anche per completare un ciclo di terapia nei pazienti che hanno mostrato miglioramenti durante il trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa; vista la bioequivalenza delle forme parenterali ed orali, può essere utilizzato lo stesso dosaggio. Posologia Si consigliano le seguenti dosi per la levofloxacina: Dosaggio in pazienti con una normale funzione renale (clearance della creatinina > 50 ml/min): Indicazioni Dose giornaliera (in base alla gravità) Durata del trattamento (in base alla gravità) Sinusite batterica acuta 500 mg una volta al giorno 10 - 14 giorni Riacutizzazioni batteriche acute di bronchite cronica 500 mg una volta al giorno 7 - 10 giorni Polmonite acquisita in comunità 500 mg una o due volte al giorno 7 - 14 giorni Pielonefrite 500 mg una volta al giorno 7 - 10 giorni Infezioni complicate delle vie urinarie 500 mg una volta al giorno 7 - 14 giorni Cistite non complicata 250mg una volta al giorno 3 giorni Prostatite batterica cronica 500 mg una volta al giorno 28 giorni Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli 500 mg una o due volte al giorno 7 - 14 giorni Antrace inalatorio 500 mg una volta al giorno 8 settimane Popolazioni speciali Pazienti con danno renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min): Dosi 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h Clearance della creatinina prima dose: 250 mg prima dose: 500 mg prima dose: 500 mg 50-20 ml/min dopo: 125 mg/24 h dopo: 250 mg/24 h dopo: 250 mg/12 h 19-10 ml/min dopo: 125 mg/48 h dopo: 125 mg/24 h dopo: 125 mg/12

< 10 ml/min (incluse emodialisi e CAPD) 1 dopo: 125 mg/48 h dopo: 125 mg/24 h dopo: 125 mg/24 h 1 Non sono necessarie dosi aggiuntive dopo l'emodialisi o la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Non sono necessarie modifiche del dosaggio dal momento che la levofloxacina non è metabolizzata in maniera rilevante dal fegato ed è eliminata principalmente attraverso reni. Pazienti anziani Non sono necessarie modifiche del dosaggio nelle persone anziane, se non quelle imposte dalla considerazione della funzione renale (Vedere paragrafo 4.4 "Tendinite e rottura dei tendini" e "Prolungamento dell'intervallo QT"). Popolazione pediatrica La levofloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Le compresse di Levofloxacina Krka devono essere ingerite senza essere masticate e con una quantità sufficiente di liquido. Possono essere divise lungo la linea di frattura per adattare la dose. Le compresse possono essere assunte durante o tra i pasti. Le compresse di Levofloxacina Krka devono essere assunte almeno due ore prima o dopo la somministrazione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio oppure didanosina (solo formulazioni di didanosina con alluminio o magnesio contenenti agenti tampone) e sucralfato poiché potrebbe verificarsi una riduzione nell'assorbimento (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Le compresse di levofloxacina non devono essere utilizzate: - nei pazienti ipersensibili alla levofloxacina o ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, - in pazienti affetti da epilessia, - in pazienti con storie di patologie dei tendini legate alla somministrazione di fluorochinoloni, - in bambini o adolescenti in fase di crescita, - durante la gravidanza, - durante l'allattamento al seno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Gli stafilococchi aurei resistentialla meticillina sono molto probabilmente co-resistenti ai fluorochinoloni inclusa la levofloxacina. Pertanto,la levofloxacina non è consigliata per il trattamento di infezioni riconosciute o sospette causate da stafilococco resistente alla meticillina, a meno che i risultati del laboratorio non abbiano confermato la sensibilità dell'organismo alla levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente consigliati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano ritenuti inadeguati). La levofloxacina può essere utilizzata nel trattamento della Sinusite Batterica Acuta e della Riacutizzazione della Bronchite Cronica una volta che tali infezioni sono state diagnosticate correttamente. La resistenza dell'Eschirichia coli - l'elemento patogeno più comune nelle infezioni alle vie urinarie - ai fluorochinoloni varia all'interno dell'Unione Europea. Chi prescrive deve tener conto della prevalenza locale della resistenza nell'E. coli aifluorochinoloni.

Antrace inalatorio: L'utilizzo negli uomini è basato sui dati relativi alla suscettibilità al Bacillus anthracisin vitro e suidati sperimentali negli animali unitamente a dati umani limitati. I medici curanti devono far riferimento ai documenti di consenso nazionale e/o internazionale relativi al trattamento dell'antrace. Tendinite e rottura dei tendini I casidi tendinite sono rari. Interessano più frequentemente il tendine d'Achille e possono portare alla rottura del tendine. La tendinite e la rottura dei tendini, a volte bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall'inizio del trattamento con la levofloxacina e sono state riportate fino a diversi mesi dopo la sospensione del trattamento. Il rischio di tendinite e di rottura dei tendini è maggiore nei pazienti con età superiore ai 60 anni, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere da 1000 mg e nei pazienti che assumono corticosteroidi. La dose giornaliera deve essere adattata neipazienti anziani in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). È quindi necessario un attento monitoraggio di questi pazienti qualora fosse stata prescritta loro la levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il proprio medico curante qualora accusassero isintomi della tendinite. In caso di sospetta tendinite, il trattamento con la levofloxacina deve essere sospeso immediatamente e deve essere iniziata una cura adeguata (ad es. immobilizzazione) per il tendine lesionato (vedere paragrafo 4.3 e 4.8). Malattia associata a Clostridiumdifficile La diarrea, in particolar modo se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo il trattamento con la levofloxacina (anche diverse settimane dopo la terapia) può essere sintomatica della malattia associata a Clostridium difficile (CDAD). La gravità della CDAD può variare da lieve a pericolosa per la vita, la cui forma più grave è denominata colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). È quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che manifestano una grave diarrea durante o dopo la cura con levofloxacina. Se la CDAD è presunta o confermata,l'utilizzo della levofloxacina deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziata subito una cura adeguata. I medicinali antiperistaltici sono controindicati in questa situazione clinica. Pazienti predisposti a crisi convulsive I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva ed innescare crisi convulsive. La levofloxacina è controindicata per i pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e,come con altri chinoloni, deve essere assunta con estrema attenzione dai pazienti predisposti a crisi convulsive o in concomitanza con trattamenti con sostanze attive che riducono la soglia convulsiva celebrale, come ad esempio la teofillina (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi convulsive (vedere paragrafo 4.8), il trattamento con la levofloxacina deve essere sospeso. Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi I pazienti con difetti latenti o reali nell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche se curati con agenti antibatterici chinolonici. Di conseguenza, se questi pazienti devono assumere la levofloxacina, deve essere monitorato il potenziale verificarsi di emolisi. Pazienti con danno renale Dal momento che la levofloxacina è eliminata principalmente attraverso i reni, la dose di Levofloxacina Krka deve essere adattata neipazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2). Reazioni di ipersensibilità La levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali (ad es., angioedema fino allo shock anafilattico), occasionalmente in seguito alla dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sospendere immediatamente il trattamento e contattare il loro medico o un medico di guardia che avvierà le misure d'emergenza corrette. Gravi reazioni bollose Sono stati segnalati casidi gravi reazioni bollose della pelle come la sindrome Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica conseguenti all'assunzione di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni della pelle e/o delle mucose, i pazienti devono essere avvisati di contattar

immediatamente il loro medico prima di continuare il trattamento. Disglicemia Come con tutti i chinoloni, sono state segnalate anomalie nei livelli di glucosio nel sangue, quali ipoglicemia ed iperglicemia, solitamente in pazienti diabetici in trattamento concomitante con un agente ipoglicemizzante orale (ad es.,glibenclamide) o con l'insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Per i pazienti diabetici si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue (vedere paragrafo 4.8). Prevenzione della fotosensibilizzazione Sono stati riportati episodi di fotosensibilizzazione con la levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Per prevenire la fotosensibilizzazione si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente a luce solare intensa o a raggi UV artificiali (ad es.,lampada solare, solarium) durante il trattamento e nelle 48 ore successive alla sospensione del trattamento. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K A causa di un possibile incremento nei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o di sanguinamenti nei pazienti trattati con levofloxacina in concomitanza con un antagonista della vitamina K (ad es., warfarin), devono essere controllati periodicamente i test di coagulazione in caso di somministrazione concomitante di tali medicinali (vedere paragrafo 4.5). Reazioni psicotiche Sono state segnalate reazioni psicotiche nei pazienti che assumono chinoloni, tra cui la levofloxacina. Raramente queste reazioni si sono evolute in pensieri suicidi o comportamenti autolesionisti - a volte dopo una sola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Qualora il paziente mostrasse tali reazioni, deve essere sospesa la levofloxacina e devono essere attuate le adeguate misure. Si raccomanda prudenza in caso di utilizzo di levofloxacina in pazienti psicotici o in pazienti con anamnesi di malattie psichiatriche. Prolungamento dell'intervallo QT La somministrazione di fluorochinoloni come la levofloxacina richiede particolare attenzione per i pazienti con riconosciuti fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT, tra cui, ad esempio: - sindrome congenita del QT lungo - assunzione contemporanea di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (ad es.,antiaritmici appartenenti alle Classi IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) - squilibrio elettrolitico non compensato (ad es.,ipokaliemia, ipomagnesemia) - malattie cardiache (ad es.,insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia). I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai farmaci per il prolungamento del QT. Si raccomanda pertanto prudenza per queste popolazioni durante l'assunzione di fluorochinoloni come la levofloxacina. (Vedere paragrafi4.2 Anziani, 4.5, 4.8 e 4.9). Neuropatia periferica Sono stati riportati episodi di neuropatia sensoriale periferica e neuropatia periferica sensomotoria nei pazienti in trattamento con fluorochinoloni come la levofloxacina, i cui sintomi iniziali possono comparire rapidamente (vedere paragrafo 4.8). L'assunzione di levofloxacina deve essere sospesa qualora il paziente accusisintomi di neuropatia in modo da prevenire lo sviluppo di una condizione irreversibile. Disturbi epatobiliari Con la levofloxacina sono stati segnalati casi di necrosi epatica fino a insufficienza epatica fatale, principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di sospendere il trattamento e contattare il loro medico qualora si sviluppassero segni e sintomi di malattie epatiche quali anoressia, ittero, urine scure,prurito e addome sensibile alla palpazione.

Aggravamento della miastenia gravis I fluorochinoloni come la levofloxacina hanno attività bloccante neuromuscolare e possono aggravare la debolezza muscolare nei pazienti affetti da miastenia gravis. Le reazioni avverse gravi segnalate dopo la commercializzazione, inclusi i decessie la necessità di supporto respiratorio, sono state associate all'utilizzo di fluorochinoloni nei pazienti con miastenia gravis. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di miastenia gravis. Disturbi della vista Se la visione risulta danneggiata o si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, deve essere consultato immediatamente un oculista (vedere paragrafi4.7 e 4.8). Superinfezione L'utilizzo della levofloxacina, specialmente se prolungato, può comportare una crescita eccessiva di organismi non suscettibili. Se la superinfezione si verifica nel corso della terapia, è necessario ricorrere alle misure adeguate. Interferenza con i test di laboratorio Nei pazienti trattati con la levofloxacina la determinazione degli oppiacei nelle urine potrebbe dare risultati falsopositivi. Potrebbe essere necessario confermare irisultati positivi agli oppiacei tramite un metodo più specifico. La levofloxacina può inibire la crescita del Mycobacteriumtuberculosis e può quindi portare a risultati falso-negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi. Questo medicinale contiene l'agente colorante giallo arancio S (E110) che può causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali sulla levofloxacina Sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio od alluminio,didanosina L'assorbimento della levofloxacina si riduce notevolmente nel momento in cui, insieme alle compresse di levofloxacina, sono somministrati sali di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina (solo formulazioni di didanosina con alluminio o magnesio contenenti agenti tampone). La somministrazione simultanea di fluorochinoloni e di multivitamine contenenti zinco sembra diminuire la loro assimilazione orale. Si raccomanda di non assumere preparaticontenenti cationi bivalenti o trivalenti quali sali di ferro, sali di zinco o antiacidi contenenti magnesio od alluminio oppure didanosina (solo formulazioni di didanosina con alluminio o magnesio contenenti agenti tampone) 2 ore prima o dopo l'assunzione di compresse di levofloxacina (vedere paragrafo 4.2). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull'assimilazione orale della levofloxacina. Sucralfato La biodisponibilità delle compresse di levofloxacina è ridotta significativamente se somministrata unitamente al sucralfato. Se il paziente deve assumere sia il sucralfato che la levofloxacina, è preferibile somministrare il sucralfato 2 ore dopo l'assunzione delle compresse di levofloxacina (vedere paragrafo 4.2). Teofillina, fenbufene o medicinali antinfiammatori non steroidei simili Non è stata riscontrata alcuna interazione farmacocinetica della levofloxacina con la teofillina in uno studio clinico. Tuttavia, può verificarsi una diminuzione sensibile della soglia convulsiva cerebrale quando i chinoloni sono somministrati in concomitanza con la teofillina, medicinali antinfiammatori non steroidei o altri agenti che abbassano la soglia convulsiva. Le concentrazioni di levofloxacina sono superiori di circa il 13% in presenza di fenbufene rispetto a quando somministrato singolarmente.

Probenecid e cimetidina Il probenecid e la cimetidina hanno avuto un impatto statisticamente significativo sull'eliminazione della levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è stata ridotta dalla cimetidina (24%) e dal probenecid (34%) poché questi medicinali possono bloccare la secrezione renale tubulare di levofloxacina. Tuttavia, con le dosi testate nello studio, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative presentino una rilevanza clinica. La levofloxacina deve essere somministrata con attenzione in concomitanza con medicinali quali probenecid e cimetidina che ne condizionano la secrezione tubulare renale, soprattutto in pazienti con danno renale. Altre informazioni significative Gli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica della levofloxacina non è stata influenzata in modo clinicamente rilevante quando la levofloxacina è somministrata in concomitanza con i seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina. Effetto della levofloxacina su altri medicinali Ciclosporina L'emivita della ciclosporina è stata aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina. Antagonisti della vitamina K È stato segnalato un aumento nei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o nei sanguinamenti, che possono essere gravi, nei pazienti trattati con la levofloxacina unitamente ad un antagonista della vitamina K (ad es.,warfarina). I test di coagulazione devono quindi essere monitorati nei pazienti trattati con gli antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che notoriamente prolungano l'intervallo QT La levofloxacina, come gli altri fluorochinoloni, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono medicinali che notoriamente prolungano l'intervallo QT (ad es.,antiaritmici appartenenti alle Classi IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 prolungamento dell'intervallo QT). Altre informazioni significative In uno studio di interazione farmacocinetica, la levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillina (che è uno substrato di prova per CYP1A2),evidenziando che la levofloxacina non è un inibitore di CYP1A2. Altre forme d'interazione Cibo Non vi è alcuna interazione clinicamente rilevante con il cibo, pertanto, le compresse di levofloxacina possono essere somministrate indipendentemente dall'assunzione di cibo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati derivanti dall'utilizzo di levofloxacina in donne incinte sono limitati. Gli studi animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti in merito alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in mancanza di dati umani e poiché i dati sperimentali suggeriscono un rischio di danno da fluorochinoloni sulla cartilagine che sostiene il peso dell'organismo in sviluppo, la levofloxacina non deve essere utilizzata nelle donne incinte (vedere paragrafi4.3 e 5.3).

Allattamento al seno La levofloxacina è controindicata nelle donne in fase di allattamento al seno. Non esistono sufficienti informazioni sull'escrezione di levofloxacina nel latte umano; nonostante ciò, nel latte materno sono escretialtri fluorochinoloni. In mancanza di dati umani e poiché i dati sperimentali suggeriscono un rischio di danno da fluorochinoloni sulla cartilagine che sostiene il peso dell'organismo in sviluppo, la levofloxacina non deve essere utilizzata nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Fertilità La levofloxacina non ha causato problemi inerenti la fertilità o la performance riproduttiva nei topi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni effettiindesiderati (ad es., capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono compromettere la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e possono quindi rappresentare un pericolo in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (ad es.,guidare un'automobile o azionare macchinari).

4.8 Effetti indesiderati

Le informazioni riportate in seguito sono basate sui dati provenienti dagli studi clinici svolti su più di 8300 pazienti e su un'ampia esperienza nella fase di postmarketing. - Molto comune ( 1/10) - Comune ( 1/100, < 1/10) - Non comune ( 1/1.000, < 1/100) - Raro ( 1/10.000, < 1/1.000) - Molto raro (< 1/10.000) - Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) In ciascun gruppo di frequenza gli effettiindesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione fungina quali infezione da candida Resistenza patogena Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Eosinofilia Trombocitopenia Neutropenia Pancitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica Patologie del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Shock anafilatticoa Shock anafilattoidea (vedere paragrafo 4.4) Patologie del metabolismo e della nutrizione Anoressia Ipoglicemia, specialmente in pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4) Iperglicemia Coma ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici Insonnia Ansia Stato Reazioni psicotiche (con ad es. Disturbi psicotici con comportamenti autolesionist

confusionale Nervosismo allucinazioni, paranoia) Depressione Agitazione Sogni anomali Incubi compresi ideazione suicidaria o tentato suicidio (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Sonnolenza Tremore Disgeusia Convulsioni (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Parestesia Neuropatia periferica sensoriale (vedere paragrafo 4.4) Neuropatia periferica sensomotoria (vedere paragrafo 4.4) Parosmia compresa anosmia Discinesia Disturbo extrapiramidale Ageusia Sincope Ipertensione endocranica benigna Patologie dell'occhio Disturbi visivi quali visione offuscata (vedere paragrafo 4.4) Perdita transitoria della vista (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini Acufene Perdita dell'udito Udito compromesso Patologie cardiache Tachicardia Palpitazioni Tachicardia ventricolare, che può portare ad arresto cardiaco Aritmia ventricolare e torsione di punta (riscontrata principalmente nei pazienti con fattori di rischio di prolungamento del QT),

Elettrocardiogramma con QT prolungato (vedere paragrafi4.4 e 4.9) Patologie vascolari Applicabile solo alla iv forma: Flebite Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo, Polmonite allergica Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Dolori addominali Dispepsia Flatulenza Costipazione Diarrea emorragica che in casi molti rari può essere indicativa di enterocolite, compresa la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) Pancreatite Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT) Aumento della bilirubina nel sangue Ittero e grave lesione epatica, compresi i casidi insufficienza epatica acuta fatale, soprattutto in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4) Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneob Eruzione cutanea Prurito Orticaria Iperidrosi Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson Eritema multiforme Reazione di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) Vasculite leucocitoclastica Stomatite Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Mialgia Patologie dei tendini (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) tra cui tendinite (ad es., tendine Rabdomiolisi Rottura dei tendini ( ad es.,tendine d'Achille) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

d'Achille) Debolezza muscolare che può essere significativa nei pazienti affetti da miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) Rottura dei legamenti Lacerazione muscolare Artrite Patologie renali e urinarie Aumento della creatinina nel sangue Insufficienza renale acuta (ad es.,dovuta a nefrite interstiziale) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Applicabile solo alla forma e.v.: Reazione del sito d'infusione (dolore, arrossamento) Astenia Piressia Dolore (incluso dolore alla schiena, al torace ed alle estremità) a A volte possono verificarsi reazioni anafilattiche ed anafilattoidi anche in seguito alla prima dose b A volte possono verificarsi reazioni muco-cutanee anche in seguito alla prima dose Altri effetti indesiderati che potrebbero essere associatialla somministrazione di fluorochinoloni comprendono: - attacchidi porfiria in pazienti affetti da porfiria Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo "http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In accordo con gli studi di tossicità condotti sugli animali o con gli studi di farmacologia clinica condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano a seguito di un sovradosaggio acuto con levofloxacina compresse sono quelli a carico del sistema nervoso centrale quali confusione, capogiri, alterazione della coscienza e crisi convulsive, aumento dell'intervallo QT oltre a reazioni gastrointestinali come nausea ed erosione della mucosa. Nell'esperienza postmarketing sono stati osservatieffetti sul sistema nervoso centrale come stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore. Gestione In caso di sovradosaggio è necessario eseguire un trattamento sintomatico. Dovrà essere effettuato il monitoraggio dell'ECG a causa della possibilità di prolungamento dell'intervallo QT. Per la protezione della mucosa gastrica è possibile utilizzare gli antiacidi. Le emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e la CAPD,non sono efficaciper rimuovere la levofloxacina dal corpo. Non esiste un antidoto specifico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni, codice ATC: J01MA12 La levofloxacina è un agente antibatterico di origine sintetica appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l'enantiomero S (-) del racemo della sostanza attiva ofloxacina. Meccanismo d'azione Essendo un agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA girasi e sulle topoisomerasi IV. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il grado di attività battericida della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o l'area sotto la curva (AUC) e la concentrazione minima inibitoria (MIC). Meccanismo di resistenza La resistenza alla levofloxacina è acquisita attraverso un processo graduale con mutazioni del sito target in entrambe le topoisomerasi di tipo II, nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV. La suscettibilità alla levofloxacina può essere condizionata anche da altri meccanismi di resistenza come le barriere di permeabilità (comune nella Pseudomonas aeruginosa) ed i meccanismi di efflusso. C'è resistenza crociata tra la levofloxacina ed altri fluorochinoloni. Generalmente, a causa del meccanismo di azione, non vi è alcuna resistenza crociata tra la levofloxacina e le altre classi di agenti antibatterici. Breakpoint I valori di MIC breakpoint raccomandati dall'EUCAST per la levofloxacina, inbase ai quali si distinguono gliorganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e gli organismi con sensibilità intermedia da quelli resistenti, sono mostrati nella tabella sottostante per i test della MIC (mg/l). Breakpoint clinici della MIC per levofloxacina secondo la EUCAST (versione 2.0, 01-01-2012): Patogeno Sensibile Resistente Enterobatteriacee ≤1 mg/l >2 mg/l Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l Acinetobacterspp. ≤1 mg/l >2 mg/l Staphylococcusspp. ≤1 mg/l >2 mg/l S. pneumoniae 1 ≤2 mg/l >2 mg/l StreptococcusA,B,C,G ≤1 mg/l >2 mg/l H. influenzae2, 3 ≤1 mg/l >1 mg/l M. catarrhalis 3 ≤1 mg/l >1 mg/l Breakpoint non correlati ad una specie4 ≤1 mg/l >2 mg/l 1. I breakpoint per la levofloxacina si riferiscono a terapie con dosi elevate. 2. Possono verificarsi bassi livelli di resistenza al fluorochinolone (MIC di ciprofloxacina 0,12-0,5 mg/l) ma non vi sono evidenze della rilevanza clinica di tale resistenza nelle infezioni del tratto respiratorio con H. influenzae. 3. I ceppi con i valori della MIC superiori al breakpoint sensibile sono molto rari o non ancora segnalati. I test d'identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e, se il risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento. Fino a quando non vi saranno evidenze di una risposta clinica per isolati confermati con una MIC superiore all'attuale breakpoint di resistenza, dovranno essere segnalati come resistenti. 4. I breakpoint si applicano a una dose orale di 500 mg x 1 fino a 500 mg x 2 e una dose endovenos

di 500 mg x 1 fino a 500 mg x 2 La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate e sarebbe auspicabile avere delle informazioni sulla prevalenza locale della resistenza, in particolar modo quando devono essere trattate infezioni gravi. In caso di necessità, si deve contattare un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da mattere in dubbio l'utilità dell'agente in almeno alcuni tipi di infezioni. Specie comunemente suscettibili Batteri aerobi Gram positivi Bacillus anthracis Staphylococcusaureus suscettibile alla meticillina Staphylococcussaprophyticus Streptococchi,gruppi C e G Streptococcusagalactiae Streptococcuspneumoniae Streptococcuspyogenes Batteri aerobi Gram negativi Eikenella corrodens Haemophilusinfluenzae Haemophiluspara-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Batteri anaerobi Peptostreptococcus Altri Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe costituire un problema Batteri aerobi Gram positivi Enterococcus faecalis Staphylococcusaureus resistente alla meticillina# Staphylococcusspp coagulasinegativo Batteri aerobi Gram negativi Acinetobacterbaumannii Citrobacterfreundii Enterobacteraerogenes Enterobactercloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescen

Batteri anaerobi Bacteroides fragilis Ceppi naturalmente resistenti Batteri aerobi Gram positivi Enterococcus faecium # Gli S. aureus resistenti alla meticillina potrebbero probabilmente presentare una resistenza crociata ai fluorochinoloni come la levofloxacina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La levofloxacina assunta per via orale è assorbita rapidamente e quasi completamente con picchi di concentrazioni plasmatiche ottenuti entro 1 - 2 ore. La biodisponibilità assoluta è pari al 99 - 100%. Il cibo ha un effetto ridotto sull'assorbimento della levofloxacina. Lo stato stazionario viene raggiunto entro le 48 ore successive ad una dose di 500 mg assunta una o due volte al giorno. Distribuzione Circa il 30 - 40% della levofloxacina è legato alle proteine sieriche. Il volume medio di distribuzione della levofloxacina è circa 100 l dopo una dose singola e ripetuta da 500 mg, indicando un'ampia distribuzione nei tessuti corporei. Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei È stato dimostrato che la levofloxacina penetra all'interno della mucosa bronchiale, nel fluido del rivestimento epiteliale, nei macrofagi alveolari, nei tessuti polmonari, nella cute (liquido vescicolare), nei tessuti prostatici e nell'urina. Tuttavia, la levofloxacina ha una ridotta capacità di penetrazione nel liquido cerebrospinale. Biotrasformazione La levofloxacina è metabolizzata in minima parte, e i metaboliti sono desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Tali metaboliti costituiscono <5% della dose e sono eliminati nelle urine. La levofloxacina è stereochimicamente stabile e non è soggetta ad inversione chirale. Eliminazione Una volta assunta per via orale o per via endovenosa, la levofloxacina è eliminata dal plasma lentamente (t½: 6 - 8 ore). L'escrezione avviene principalmente per via renale (>85% della dose somministrata). La clearance apparente corporea totale media della levofloxacina in seguito ad una singola dose da 500mg è pari a 175 +/- 29.2 ml/min. Non vi sono differenze fondamentali nella farmacocinetica della levofloxacina in seguito alla somministrazione per via orale ed endovenosa, suggerendo quindi che le vie orali ed endovenose si possono considerare intercambiabili. Linearità La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare in un intervallo compreso tra i 50 ed i 1000 mg. Popolazioni speciali Soggetti affetti da insufficienza renale Il danno renale influisce sulla farmacocinetica della levofloxacina. La riduzione della funzione renale comporta una diminuzione dei processidi eliminazione e di clearance ed un aumento dell'emivita di eliminazione come riportato nella tabella sottostante: Farmacocinetica nell'insufficienza renale in seguito alla singola dose da 500 mg assunta per via orale Clcr [ml/min] < 20 20 - 49 50 - 80

ClR [ml/min] 13 26 57 t1/2 [h] 35 27 9 Soggetti anziani Non vi sono particolari differenze tra soggetti giovani e soggetti anziani nella farmacocinetica della levofloxacina, fatta eccezione per quelle associate a differenze nella clearance della creatinina. Differenze di genere Analisi distinte condotte su soggetti maschili e femminili hanno mostrato differenze di genere da limitate a marginali nella farmacocinetica della levofloxacina. Non vi sono evidenze che tali differenze di genere abbiano rilevanza clinica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano alcun rischio particolare per gli umani in base agli studi convenzionali di tossicità a dose singola, a dose ripetuta, sul potenziale carcinogenico e di tossicità riproduttiva e dello sviluppo. La levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o della performance riproduttiva nei ratti e l'unico effetto rilevato sui feti è stato un ritardo nella maturazione dovuto alla tossicità materna. La levofloxacina non ha indotto mutazioni genetiche nelle cellule batteriche o di mammiferi ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro nelle cellule polmonari di criceto cinese. Tali effetti possono essere attribuiti all'inibizione della topoisomerasi II. I test in vivo (micronuclei, scambio di cromatidi fratelli, sintesi DNA non programmata, test dei letali dominanti) non hanno mostrato alcun potenziale genotossico. Gli studi nel topo hanno dimostrato un'attività fototossica della levofloxacina solo con dosi molto elevate. La levofloxacina non ha mostrato alcun potenziale genotossico in un test di fotomutagenesi e ha ridotto lo sviluppo di tumori in uno studio sulla fotocarcinogenesi. Come con gli altri fluorochinoloni, anche con la levofloxacina sono stati rilevati effetti sulla cartilagine (bolle e cavità) dei ratti e dei cani. Questi risultati erano più marcati negli animali giovani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa Crospovidone (tipo A) Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa Macrogol 4000 Indigotina (E132) Giallo arancio S (E110) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) (solo per 500 mg)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/PE/PVDC - Al):1, 5, 7, 10 o 14 compresse rivestite con film in una scatola. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA,d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6,8501 Novo mesto, Slovenia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044492015 - " 250 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"1 COMPRESSA IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 044492027 - " 250 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"5 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 044492039 - " 250 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 044492041 - " 250 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 044492054 - " 250 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 044492066 - " 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"1 COMPRESSA IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 044492078 - " 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"5 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 044492080 - " 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 044492092 - " 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 044492104 - " 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

9. Data della primaautorizzazione

Data di prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo