LINEZOLID DEMO

1. Denominazione del medicinale

Linezolid Demo 2 mg/mL soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 mL contiene 2 mg di linezolid. Ogni flacone da 300 ml contiene 600 mg di linezolid. Eccipienti con effetti noti: 1 mL di Linezolid Demo soluzione contiene 45,7 mg di glucosio (13,7 g di glucosio in un flacone da 300 mL). 1 mL di Linezolid Demo soluzione contiene 0,38 mg di sodio (114 mg di sodio in un flacone da 300 mL). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione. Soluzione isotonica, limpida da incolore a gialla.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

− Polmonite nosocomiale − Polmonite acquisita in comunità Linezolid Demo è indicato negli adulti per il trattamento delle polmoniti acquisite in comunità e delle polmoniti nosocomiali quando è noto o si sospetta che siano causate da batteri Gram-positivi sensibili. Si devono prendere in considerazione i risultati dei test microbiologici o le informazioni sulla prevalenza della resistenza agli agenti antibatterici dei batteri Gram-positivi per determinare l’appropriatezza del trattamento con Linezolid Demo (vedere paragrafo 5.1 per gli organismi appropriati). Linezolid non è attivo nelle infezioni causate da patogeni Gram-negativi. Nel caso in cui si accerti o si sospetti la presenza di patogeni Gram-negativi, deve essere contemporaneamente avviata una terapia specifica per questi microrganismi. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (vedere paragrafo 4.4). Linezolid Demo è indicato negli adulti per il trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli solo quando il test microbiologico ha accertato che l’infezione è causata da batteri Gram-positivi sensibili. Linezolid non è attivo nelle infezioni causate da patogeni Gram-negativi. Linezolid deve essere utilizzato nei pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, quando è noto o si sospetta che siano causate da co-infezioni con patogeni Gram-negativi, solo quando non sono disponibili altre alternative terapeutiche (vedere paragrafo 4.4). In queste circostanze deve essere contemporaneamente iniziato un trattamento contro i patogeni Gram-negativi. Il trattamento con linezolid deve essere iniziato solamente in ambito ospedaliero e dopo consultazione con uno specialista qualificato, come un microbiologo o un infettivologo. È necessario tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Linezolid Demo soluzione per infusione può essere utilizzato come terapia iniziale. I pazienti che iniziano il trattamento con la formulazione parenterale possono successivamente passare alle formulazioni orali quando clinicamente indicato. In tali circostanze non è richiesta alcuna modifica della dose poiché la biodisponibilità per via orale di linezolid è di circa il 100%. Dosaggio raccomandato e durata del trattamento negli adulti: la durata del trattamento dipende dal patogeno, dalla sede dell’infezione e dalla sua gravità, nonché dalla risposta clinica del paziente. Le seguenti raccomandazioni sulla durata della terapia riflettono quelle adottate negli studi clinici. Regimi di trattamento più brevi possono essere adatti per alcuni tipi di infezione ma non sono stati valutati negli studi clinici. La durata massima del trattamento è 28 giorni. La sicurezza e l’efficacia di linezolid somministrato per periodi superiori a 28 giorni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun incremento del dosaggio né della durata del trattamento per infezioni associate a batteriemia concomitante. La dose raccomandata per la soluzione per infusione e le compresse o il granulato per sospensione orale è identica ed è la seguente: Infezioni Dosaggio Durata del trattamento Polmonite nosocomiale 600 mg due volte al giorno 10-14 giorni consecutivi Polmonite acquisita in comunità Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli 600 mg due volte al giorno Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di linezolid nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Compromissione renale Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Grave compromissione renale (cioè CLCR < 30 mL/min) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Poiché non è noto il significato clinico dell’esposizione più elevata (fino a 10 volte) ai due principali metaboliti di linezolid nei pazienti con insufficienza renale grave, linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela in questi pazienti e solo quando il beneficio previsto è considerato superiore al rischio teorico. Poiché circa il 30% di una dose di linezolid viene rimosso in 3 ore di emodialisi, nei pazienti sottoposti a tale trattamento linezolid deve essere somministrato dopo la dialisi. I metaboliti principali di linezolid vengono eliminati in una certa misura dall’emodialisi, ma le concentrazioni di questi metaboliti rimangono ancora sostanzialmente più elevate dopo dialisi rispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata. Pertanto, il linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela in pazienti con insufficienza renale grave sottoposti a dialisi, e solo quando il beneficio previsto superi il rischio teorico. Finora non esistono dati sulla somministrazione di linezolid in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o a trattamenti alternativi per l’insufficienza renale (diversi dall’emodialisi).

Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, i dati clinici sono limitati e si raccomanda l’uso di linezolid in tali pazienti solo quando il beneficio previsto è considerato superiore al rischio teorico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). Modo di somministrazione Il dosaggio raccomandato di linezolid deve essere somministrato per via endovenosa due volte al giorno. Via di somministrazione: uso endovenoso. La soluzione per infusione deve essere somministrata in un periodo di tempo da 30 a 120 minuti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a linezolid o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Il linezolid non deve essere utilizzato in pazienti in trattamento con medicinali che inibiscono le monoaminossidasi A o B (per es., fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o entro due settimane dall’assunzione di tali medicinali. Il linezolid non deve essere somministrato a pazienti che presentano le seguenti condizioni cliniche o che assumono i seguenti tipi di medicinali concomitanti, se non sono disponibili strutture per una stretta osservazione del paziente e per il monitoraggio della pressione arteriosa: - Pazienti con ipertensione incontrollata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbi schizoaffettivi, stati confusionali acuti. - Pazienti che assumono i seguenti medicinali: inibitori della ricaptazione della serotonina (vedere paragrafo 4.4), antidepressivi triciclici, agonisti del recettore 5HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici ad azione diretta o indiretta (tra cui broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina e fenilpropanolamina), sostanze vasopressorie (ad esempio adrenalina/epinefrina, noradrenalina/norepinefrina), sostanze dopaminergiche (ad esempio dopamina, dobutamina), petidina o buspirone. I dati negli animali suggeriscono che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno e, pertanto, l’allattamento deve essere interrotto prima e durante la somministrazione (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Mielosoppressione Nei pazienti trattati con linezolid sono stati segnalati casi di mielosoppressione (comprendente anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia). Nei casi ad esito noto, è stato osservato che i parametri ematologici alterati erano risaliti verso i valori precedenti il trattamento quando linezolid era stato sospeso. Il rischio di questi effetti sembra essere correlato alla durata del trattamento. I pazienti anziani in trattamento con linezolid possono correre un rischio maggiore di presentare discrasie ematiche rispetto ai pazienti più giovani. La trombocitopenia può verificarsi più comunemente nei pazienti con insufficienza renale grave, in dialisi o meno, e nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave. Si raccomanda, pertanto, un accurato monitoraggio dell'emocromo nei pazienti con pre-esistente anemia, granulocitopenia o trombocitopenia; che ricevono medicinali concomitanti che possono diminuire i livelli di emoglobina, deprimere l'emocromo o esercitare effetti avversi sulla conta o sulla funzione delle piastrine; che hanno insufficienza renale grave o compromissione epatica da moderata a grave; che sono in terapia con linezolid da più di 10 – 14 giorni. In tali pazienti, il linezolid deve essere somministrato soltanto quando sia possibile un accurato monitoraggio dei livelli di emoglobina, dell'emocromo e delle piastrine. Se durante la terapia con linezolid si dovesse manifestare mielosoppressione significativa, il trattamento deve essere interrotto a meno che la continuazione della terapia sia considerata assolutamente necessaria; in tal caso, devono essere intrapresi un monitoraggio intensivo dell'emocromo e adeguate misure di trattamento. Si raccomanda, inoltre, il monitoraggio completo, settimanale, dell'emocromo (comprendente i livelli di emoglobina, le piastrine e il conteggio totale e differenziato dei leucociti) nei pazienti che ricevono linezolid, indipendentemente dai valori basali. Nel corso di studi per uso compassionevole, è stata segnalata una maggiore incidenza di casi di anemia grave nei pazienti trattati con linezolid per periodi superiori alla durata massima raccomandata di 28 giorni. Questi pazienti più frequentemente necessitano di una trasfusione ematica. Casi di anemia con necessità d

5 trasfusione sono stati segnalati anche nell’esperienza dopo la commercializzazione, con un’incidenza maggiore nei pazienti sottoposti a terapia con linezolid per periodi superiori a 28 giorni. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di anemia sideroblastica. Nei casi in cui era noto il tempo d’insorgenza, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il trattamento con linezolid da più di 28 giorni. La maggior parte dei pazienti ha mostrato ripresa totale o parziale dopo la sospensione della terapia con linezolid, con o senza trattamento dell’anemia. Squilibrio del tasso di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche da batteri Gram positivi correlate al catetere In uno studio clinico condotto in aperto su pazienti gravi con infezioni da catetere intravascolare è stato osservato un tasso di mortalità più elevato nei pazienti trattati con linezolid rispetto a quanto riscontrato con vancomicina, dicloxacillina o oxacillina [78/363 (21,5%) vs. 58/363 (16,0%)]. Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità era lo stato dell’infezione da Gram-positivi al basale. La mortalità era simile nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da batteri Gram-positivi (odds ratio 0,96; intervallo di confidenza 95%: 0,58-1,59), ma era significativamente superiore (p=0,0162) nel gruppo di trattamento con linezolid nei pazienti che presentavano qualsiasi altro patogeno o nessun patogeno al basale (odds ratio 2,48; intervallo di confidenza 95%: 1,38-4,46). La differenza maggiore si è verificata nel corso del trattamento ed entro 7 giorni dall’interruzione della terapia. Un numero maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento con linezolid ha contratto infezioni da patogeni Gram-negativi nel corso dello studio ed è deceduto per infezioni da patogeni Gram-negativi e infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, linezolid deve essere utilizzato nei pazienti con infezioni concomitanti da patogeni Gramnegativi, accertate o presunte, solo quando non sono disponibili trattamenti alternativi (vedere paragrafo 4.1). In queste circostanze deve essere iniziato contemporaneamente un trattamento contro i patogeni Gramnegativi. Diarrea e colite associate agli antibiotici Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui linezolid, sono state segnalate diarrea associata ad antibiotici e colite associata ad antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa e la diarrea associata a Clostridium difficile, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale, È quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con linezolid. Se si sospetta o se viene confermata diarrea associata ad antibiotici o colite associata ad antibiotici, si deve interrompere il trattamento in corso con gli antibatterici, compreso linezolid, e instaurare immediatamente le misure terapeutiche appropriate. In questa situazione gli antiperistaltici sono controindicati. Acidosi lattica Con l’uso di linezolid sono stati segnalati casi di acidosi lattica. I pazienti che durante la terapia con linezolid sviluppano segni e sintomi di acidosi metabolica - tra cui nausea o vomito ricorrenti, dolori addominali, un basso livello di bicarbonato o iperventilazione - devono ricevere cure mediche immediate. Se si verifica acidosi lattica, bisogna valutare i vantaggi della prosecuzione della terapia con linezolid rispetto ai potenziali rischi. Disfunzione mitocondriale Linezolid inibisce la sintesi della proteina mitocondriale. In conseguenza a tale inibizione, possono verificarsi eventi avversi quali acidosi lattica, anemia e neuropatia (ottica e periferica); questi eventi sono più comuni quando il medicinale è usato per più di 28 giorni. Sindrome Serotoninergica Sono state riportate segnalazioni spontanee di sindrome serotoninergica associata alla somministrazione concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici, compresi antidepressivi quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). La somministrazione concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3), ad eccezione dei casi in cui la somministrazione concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici sia essenziale. In tali casi i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per gli eventuali segni e sintomi della sindrome serotoninergica, quali alterazioni della funzionalità cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e mancanza di coordinazione. In presenza di questi segni e sintomi, il medico deve valutare l’interruzione di uno o di entrambi i trattamenti; se viene interrotto il medicinale serotoninergico concomitante, si possono verificare i sintomi da sospensione.

Iponatriemia e SIADH In alcuni pazienti trattati con linezolid sono state osservate iponatriemia e/o sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH). Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di sodio nei pazienti a rischio di iponatriemia come i pazienti anziani o i pazienti che assumono medicinali che possono abbassare i livelli di sodio nel sangue (ad es. diuretici tiazidici come l’idroclorotiazide). Neuropatia periferica e ottica Nei pazienti in terapia con linezolid sono state segnalate neuropatia periferica, nonché neuropatia ottica e neurite ottica, che talvolta progrediscono a perdita della visione. Questi casi si sono verificati principalmente in pazienti trattati per periodi superiori alla durata massima raccomandata di 28 giorni. Tutti i pazienti devono essere avvisati di segnalare i sintomi di compromissione visiva, come modifiche dell’acuità visiva, alterazioni della visione dei colori, offuscamento della vista o difetti del campo visivo. In questi casi si raccomanda un esame tempestivo e, se necessario, un consulto da un oculista. Se i pazienti assumono linezolid per periodi superiori alla durata massima raccomandata di 28 giorni, si devono effettuare controlli regolari della funzionalità visiva. Nel caso di insorgenza di neuropatia periferica o ottica, il proseguimento della terapia con linezolid in questi pazienti deve essere valutato considerando i potenziali rischi. Il rischio di neuropatie può aumentare quando linezolid è usato in pazienti che assumono in concomitanza, o che hanno recentemente assunto, medicinali antimicobatterici per il trattamento della tubercolosi. Convulsioni In pazienti in trattamento con linezolid sono stati segnalati casi di convulsioni. Nella maggior parte dei casi è stata segnalata un’anamnesi positiva di convulsioni o fattori di rischio per le convulsioni. In presenza di anamnesi positiva di convulsioni, si deve consigliare ai pazienti di informare il medico. Inibitori della monoaminossidasi Il linezolid è un inibitore reversibile, non selettivo, delle monoaminossidasi (MAOI); alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica non esercita, tuttavia, un effetto antidepressivo. Sono disponibili dati molto limitati sia dagli studi d’interazione farmacologica che sulla sicurezza di linezolid somministrato a pazienti con condizioni cliniche preesistenti e/o sottoposti a terapie farmacologiche concomitanti che possono comportare loro un rischio a causa della inibizione delle MAO. L’impiego di linezolid non è quindi raccomandato in queste circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e monitoraggio del paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Uso con alimenti ricchi di tiramina Si deve consigliare ai pazienti di non assumere grandi quantità di alimenti ricchi in tiramina (vedere paragrafo 4.5). Superinfezione Gli effetti della terapia con linezolid sulla flora normale non sono stati valutati dagli studi clinici. L'uso di antibiotici può sporadicamente provocare superinfezioni dovute ad organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3% dei pazienti trattati con la dose consigliata di linezolid ha manifestato la comparsa di candidiasi farmaco-correlata durante gli studi clinici. Qualora si verificassero superinfezioni durante la terapia, devono essere prese misure appropriate. Popolazioni speciali Il linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela in pazienti con insufficienza renale grave e solo quando il beneficio previsto supera il rischio teorico (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Si raccomanda di somministrare linezolid ai pazienti con insufficienza epatica grave solo quando il beneficio previsto supera il rischio teorico (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione della fertilità Il linezolid ha ridotto in modo reversibile la fertilità e ha indotto anomalie morfologiche dello sperma di ratti maschi adulti a livelli di esposizione equivalenti a quelli attesi negli esseri umani; i possibili effetti di linezolid sul sistema riproduttivo maschile nell’uomo non sono noti (vedere paragrafo 5.3).

Studi clinici La sicurezza e l’efficacia di linezolid somministrato per periodi superiori a 28 giorni non sono state stabilite. Gli studi clinici controllati non comprendevano pazienti con lesioni da piede diabetico, piaghe da decubito, o lesioni ischemiche, gravi ustioni o gangrene. Pertanto, l’esperienza con l’impiego di linezolid nel trattamento di tali lesioni è limitata. Eccipienti Glucosio Linezolid Demo contiene 13,7 g di glucosio per dose da 300 mL. Questo deve essere tenuto in considerazione in pazienti con diabete mellito o con altre condizioni associate all'intolleranza al glucosio. Sodio Questo medicinale contiene 114 mg di sodio per dose da 300 mL, equivalente al 5,7% della dose massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto. Linezolid Demo può essere ulteriormente preparato per la somministrazione con soluzioni contenenti sodio (vedere paragrafo 6.6) e questo deve essere preso in considerazione per valutare la quantità di sodio totale da tutte le fonti che sarà somministrata al paziente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori della monoaminossidasi Il linezolid è un inibitore reversibile, non selettivo, delle monoaminossidasi (MAOI). Sono disponibili dati molto limitati sia sugli studi d’interazione farmacologica che sulla sicurezza di linezolid somministrato a pazienti sottoposti a terapie farmacologiche concomitanti che possono comportare loro un rischio a causa della inibizione delle MAO. L’impiego di linezolid non è quindi raccomandato in queste circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e il monitoraggio del paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Potenziali interazioni che producono aumenti della pressione sanguigna In volontari sani normotesi, il linezolid ha potenziato l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e fenilpropanolamina cloridrato. La somministrazione concomitante di linezolid con pseudoefedrina e fenilpropanolamina ha indotto aumenti medi della pressione arteriosa sistolica dell’ordine di 30-40 mmHg, rispetto a incrementi di 11-15 mmHg con il solo linezolid, 14-18 mmHg con la sola pseudoefedrina o fenilpropanolamina, e 8-11 mmHg con il placebo. Non sono stati condotti studi analoghi nei soggetti ipertesi. Si raccomanda di titolare accuratamente le dosi dei medicinali con azione vasopressoria, incluse le sostanze dopaminergiche, allo scopo di ottenere la risposta desiderata quando vengono somministrati in concomitanza con il linezolid. Potenziali interazioni serotoninergiche La potenziale interazione farmaco-farmaco con il destrometorfano è stata studiata in volontari sani. I soggetti sono stati trattati con destrometorfano (due dosi da 20 mg con un intervallo di 4 ore), con o senza linezolid. Nei soggetti normali trattati con linezolid e destrometorfano non è stato osservato alcun effetto della sindrome serotoninergica (confusione, delirio, irrequietezza, tremori, vampate, diaforesi, iperpiressia). Esperienza dopo la commercializzazione: c'è stata una segnalazione di un paziente che ha manifestato effetti analoghi a quelli della sindrome serotoninergica durante l’assunzione concomitante di linezolid e destrometorfano, che si sono risolti con la sospensione di entrambi i trattamenti. Nell’esperienza clinica con l’uso concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici, compresi gli antidepressivi appartenenti alla classe degli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli oppioidi, sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica. La somministrazione concomitante è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3), ma la gestione dei pazienti per i quali il trattamento con linezolid e medicinali serotoninergici è essenziale, è descritta al paragrafo 4.4. Uso con alimenti ricchi di tiramina I soggetti trattati con linezolid e meno di 100 mg di tiramina non hanno evidenziato alcuna risposta pressoria significativa. Questo indica che è necessario solo evitare di ingerire quantità eccessive di alimenti e bevande con un elevato contenuto di tiramina (per es., formaggio stagionato, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti con soia fermentata come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dagli enzimi citocromo P450 Il linezolid non viene metabolizzato in quantità rilevabile dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) e non inibisce alcuna delle isoforme clinicamente significative del CYP umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Analogamente, il linezolid non induce isoenzimi del P450 nei ratti. Non è pertanto attesa alcuna interazione farmacologica CYP450-indotta con linezolid. Rifampicina L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di linezolid è stato studiato su sedici volontari sani maschi adulti ai quali è stato somministrato linezolid 600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni con e senza rifampicina 600 mg una volta al giorno per 8 giorni. La rifampicina ha abbassato la Cmax e l’AUC di linezolid in media rispettivamente del 21% [90% IC, 15, 27] e del 32% [90% IC, 27, 37]. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico non sono noti. Warfarin Quando warfarin è stato associato alla terapia con linezolid, in condizioni di steady-state, si è osservata una riduzione del 10% della INR massima media durante la somministrazione concomitante, con una riduzione del 5% della AUC INR. I dati dei pazienti trattati con warfarin e linezolid sono insufficienti per poter definire l’eventuale significato clinico di questi riscontri, se esistente.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ci sono dati limitati sull'uso di linezolid nelle donne in gravidanza. Studi condotti in animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Esiste un potenziale rischio per gli esseri umani. Linezolid non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che sia strettamente necessario, cioè solo quando i benefici previsti superano il rischio teorico. Allattamento I dati nell’animale indicano che linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno, pertanto l’allattamento deve essere interrotto prima o durante la somministrazione. Fertilità Negli studi condotti su animali, linezolid ha causato una riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

I pazienti devono essere informati sulla potenziale comparsa di capogiri o sintomi di compromissione della visione (descritti nei paragrafi 4.4 e 4.8) durante il trattamento con linezolid, e quindi devono essere avvisati di non guidare veicoli né utilizzare macchinari nel caso in cui si manifesti uno qualsiasi di questi sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse al farmaco con frequenza basata su tutti i dati di causalità, ottenuti da studi clinici in cui sono stati arruolati oltre 6 000 pazienti adulti, che sono stati trattati fino a 28 giorni con le dosi raccomandate di linezolid. Le più comunemente segnalate sono state diarrea (8,9%), nausea (6,9%), vomito (4,3%) e cefalea (4,2%). Gli eventi avversi farmaco-correlati più comunemente segnalati che hanno causato l’interruzione del trattamento sono stati cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento in seguito alla comparsa di un evento avverso farmaco-correlato. Ulteriori reazioni avverse segnalate durante l’esperienza post-marketing sono incluse nella tabella sotto la categoria “non nota”, poiché la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con linezolid con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥ 1/1 000, <1/100) Raro (≥ 1/10 000, <1/1 000) Molto Raro (<1/10 000) Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): Infezioni ed infestazioni Candidiasi, candidiasi orale, candidiasi vaginale, infezioni fungine Colite associata ad antibiotici, inclusa colite pseudomembrano sa*, vaginite Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopeni a*, anemia*† Pancitopenia*, leucopenia*, neutropenia, eosinofilia Anemia sideroblastica* Mielosoppressi one* Disturbi del sistema immunitario Anafilassi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iponatriemia Acidosi lattica* Disturbi psichiatrici Insonnia Patologie del sistema nervoso Cefalea, perversione del gusto (gusto metallico), capogiro Convulsioni*, neuropatia periferica*, ipoestesia, parestesia Sindrome serotoninergica ** Patologie dell'occhio Neuropatia ottica*, visione offuscata* Modifiche del difetto del campo visivo* Neurite ottica*, perdita della vista*, alterazioni dell’acuità visiva*, alterazioni della visione dei colori* Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Patologie cardiache Aritmia (tachicardia) Patologie vascolari Ipertensione Attacchi ischemici transitori, flebite, tromboflebit

Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥ 1/1 000, <1/100) Raro (≥ 1/10 000, <1/1 000) Molto Raro (<1/10 000) Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea, vomito, dolore addominale localizzato o generale, stipsi, dispepsia Pancreatite, gastrite, distensione dell’addome, bocca secca, glossite, feci liquide, stomatite, alterazione del colore o disturbi a carico della lingua Scolorimento superficiale dei denti Patologie epatobiliari Prova di funzionalità epatica anomala; AST, ALT o fosfatasi alcalina aumentate Aumento della bilirubina totale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, eruzione cutanea Angioedema, orticaria, dermatite bollosa, dermatite, diaforesi Necrolisi epidermica tossica# , Sindrome di StevensJohnson# , vasculite da ipersensibilità Alopecia Patologie renali e urinarie BUN aumentato Insufficienza renale, creatinina aumentata, poliuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disturbi vulvovaginali Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Febbre, dolore localizzato Brividi, stanchezza, dolore in sede di iniezione, sete aumentata Esami diagnostici Ematochimica LDH, Ematochimica Sodio o calci

Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥ 1/1 000, <1/100) Raro (≥ 1/10 000, <1/1 000) Molto Raro (<1/10 000) Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): creatininchinasi , lipasi, amilasi o glucosio non a digiuno aumentati. Proteine totali, albumina, sodio o calcio diminuiti. Potassio o bicarbonato aumentati o diminuiti. Ematologia Neutrofili o eosinofili aumentati. Emoglobina, ematocrito o globuli rossi diminuiti. Piastrine o globuli bianchi aumentati o diminuiti. aumentati. Glucosio non a digiuno diminuito. Cloruro aumentato o diminuito. Ematologia Reticolociti aumentati. Neutrofili diminuiti * Vedere paragrafo 4.4. ** Vedere paragrafi 4.3 e 4.5 # Frequenza della ADR stimata usando la “Regola del 3” † Vedere informazioni sottostanti Le seguenti reazioni avverse a linezolid sono state considerate gravi in casi rari: dolore addominale localizzato, attacchi ischemici transitori e ipertensione. † In studi clinici controllati in cui linezolid è stato somministrato fino a 28 giorni di trattamento, il 2,0% dei pazienti ha segnalato anemia. Durante un programma per uso compassionevole in pazienti con infezioni potenzialmente fatali e patologie di base concomitanti, la percentuale di pazienti che ha sviluppato anemia durante il trattamento con linezolid per ≤ 28 giorni è stata pari al 2,5% (33/1.326), rispetto al 12,3% (53/430) dei casi in cui la terapia è stata >28 giorni. La percentuale dei casi in cui è stata segnalata anemia grave correlata al farmaco con necessità di trasfusione ematica è stata del 9% (3/33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8/53) in quelli trattati per > 28 giorni. Popolazione pediatrica I dati di sicurezza risultanti da studi clinici condotti su oltre 500 pazienti pediatrici (dalla nascita fino a 17 anni) non indicano che il profilo di sicurezza di linezolid per i pazienti pediatrici differisca da quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non è noto alcun antidoto specifico. Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Le seguenti informazioni possono risultare comunque utili: È consigliato un trattamento di supporto unitamente al mantenimento della filtrazione glomerulare. Circa il 30% di una dose di linezolid viene eliminata in 3 ore di emodialisi, ma non è disponibile alcun dato sulla eliminazione di linezolid mediante dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due metaboliti principali di linezolid vengono eliminati in una certa misura dalla emodialisi. I segni di tossicità osservati nei ratti dopo dosi di 3000 mg/kg/die di linezolid sono stati diminuzione della attività e atassia, mentre i cani trattati con 2000 mg/kg/die hanno manifestato vomito e tremori.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri antibatterici, codice ATC: J 01 X X 08 Proprietà generali Il linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici, gli ossazolidinoni. Manifesta un’attività in vitro contro i batteri aerobi Gram-positivi e i microrganismi anaerobi. Il linezolid inibisce selettivamente la sintesi delle proteine batteriche attraverso un meccanismo d’azione unico. Nello specifico, si lega a un sito del ribosoma batterico (23S della subunità 50S) e previene la formazione di un complesso d’inizio funzionale 70S che costituisce una componente fondamentale del processo di traslazione. L’effetto post-antibiotico in vitro (PAE) di linezolid per Staphylococcus aureus è stato di circa 2 ore. Il PAE in vivo, determinato in modelli animali, è risultato di 3,6 ore e 3,9 ore per Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae, rispettivamente. Negli studi nell’animale, il parametro farmacodinamico chiave per valutare l’efficacia è stato il tempo durante il quale il livello plasmatico di linezolid superava la concentrazione minima inibente (MIC) del microrganismo infettante. Breakpoint I breakpoint delle concentrazioni inibitorie minime (MIC) stabilite dal Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST), versione 13.1, valida dal 29-06-2023, sono mostrati nella seguente tabella: Microrganismo Sensibile Resistente Staphylococcus spp. ≤ 4mg/L >4 mg/L Enterococcus spp. ≤ 4mg/L >4 mg/L Streptococco gruppi A, B, C e G1 ≤ 2 mg/L >2 mg/L Streptococcus pneumoniae ≤ 2 mg/L >2 mg/L Cutibacterium acnes ≤ 2 mg/L >2 mg/L Corynebacterium spp. ≤ 2 mg/L >2 mg/L Bacillus spp. eccetto B. anthracis ≤ 2 mg/L >2 mg/L PK-PD (non correlata alla specie) ≤ 2 mg/L >2 mg/

13 1. Gli isolati resistenti sono rari o non ancora segnalati. L’identificazione e i risultati dei test di sensibilità antimicrobica su tali isolati devono essere confermati e l’isolato deve essere mandato ad un laboratorio di riferimento. 2. I breakpoint non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base dei dati PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni MIC delle specifiche specie. Sono da utilizzare soltanto per organismi a cui non è stato attribuito un breakpoint specifico e non per quelle specie in cui il test di suscettibilità non è raccomandato. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate e sono consigliabili informazioni locali sulla resistenza, in particolare durante il trattamento di infezioni gravi. Dove necessario, si deve ricorrere alla consulenza di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza sia tale che il beneficio dell'agente diventi opinabile almeno in alcuni tipi di infezioni. Categoria Organismi sensibili Aerobi gram-positivi: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Stafilococco negativo alla coagulasi Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococchi del gruppo C Streptococchi del gruppo G Anaerobi gram-positivi: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus spp. Organismi resistenti Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria spp. Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. * L’efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili su indicazioni cliniche approvate. Anche se linezolid ha mostrato una certa attività in vitro nei confronti di Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, non sono disponibili dati sufficienti che ne dimostrino l’efficacia clinica. Resistenza Resistenza crociata Il meccanismo d’azione di linezolid differisce da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su isolati clinici (comprendenti stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicino-resistenti, streptococchi penicillinoed eritromicino-resistenti) indicano che linezolid è solitamente attivo contro i microrganismi che resistono a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi a livello dell’rRNA 23S. Come documentato con altri antibiotici usati in pazienti con infezioni difficili da trattare e/o per periodi di terapia prolungati, anche con linezolid sono state osservate diminuzioni della sensibilità. È stata segnalata resistenza a linezolid negli enterococchi, nello Staphylococcus aureus e negli stafilococchi negativi alla coagulasi. Il fenomeno è stato generalmente correlato a periodi di terapia prolungati e alla presenza di materiali protesici o ascessi non drenati. Quando si incontrano microrganismi antibioticoresistenti in ambito ospedaliero, occorre tener presente l’importanza delle pratiche cliniche di controllo delle infezioni. Informazioni dagli studi clinici Studi nella popolazione pediatrica: In uno studio in aperto, l’efficacia di linezolid (10 mg/kg q8h) è stata comparata con vancomicina (1015 mg/kg q6-24h) nel trattamento delle infezioni causate da patogeni gram-positivi resistenti sospetti o accertati (tra cui polmonite nosocomiale, infezioni complicate della cute e degli annessi cutanei, batteriemia da catetere, batteriemia d’origine sconosciuta e altre infezioni), in bambini di età compresa tra la nascita e gli 11 anni. I tassi di guarigione clinica nella popolazione valutabile clinicamente sono stati pari a 89,3% (134/150) e a 84,5% (60/71) rispettivamente per linezolid e vancomicina (95% IC: -4,9, 14,6).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Linezolid Demo contiene principalmente (s)-linezolid, che è biologicamente attivo e viene metabolizzato a formare derivati inattivi. Assorbimento Il linezolid viene rapidamente e ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro 2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta orale di linezolid (in uno studio cross-over con somministrazione orale ed endovenosa) è completa (circa il 100%). L’assorbimento non è significativamente influenzato dal cibo e l’assorbimento della sospensione orale è simile a quello ottenuto con le compresse rivestite con film. Le Cmax e Cmin plasmatiche di linezolid (media e deviazione standard [DS]) allo steady state dopo somministrazione endovenosa di 600 mg due volte al giorno sono risultate essere 15,1 [2,5] mgL e 3,68 [2,68] mg/L, rispettivamente. In un altro studio con somministrazione orale di 600 mg due volte al giorno, le Cmax e Cmin allo steady state sono risultate essere 21,2 [5,8] mg/L, e 6,15 [2,94] mg/L, rispettivamente. Le condizioni di steady state vengono raggiunte entro il secondo giorno di somministrazione. Distribuzione Il volume di distribuzione in condizioni di steady state è in media di 40-50 litri negli adulti sani e si avvicina all’acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche è circa il 31% e non dipende dalla concentrazione. Le concentrazioni di linezolid sono state determinate in diversi fluidi corporei, in un numero limitato di soggetti, in alcuni studi su volontari dopo somministrazioni multiple. Il rapporto tra linezolid contenuto nella saliva e nel sudore rispetto al plasma è risultato rispettivamente 1,2:1,0 e 0,55:1,0. Il rapporto per il fluido di rivestimento epiteliale e le cellule alveolari del polmone è risultato rispettivamente 4,5:1,0 e 0,15:1,0 quando misurato alla Cmax in condizioni di steady state. In un piccolo studio su soggetti con shunt ventricolareperitoneale e meningi essenzialmente non infiammate, il rapporto tra linezolid contenuto nel liquido cerebrospinale rispetto al plasma, alla Cmax, è stato 0,7:1,0 dopo somministrazioni multiple. Biotrasformazione Il linezolid viene principalmente metabolizzato mediante ossidazione dell’anello morfolinico, con formazione prevalente di due derivati inattivi dell’acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) e il metabolita idrossietil glicina (PNU-142586). Si ritiene che il metabolita idrossietil glicina (PNU-142586), quello predominante nell’uomo, si formi attraverso un processo non enzimatico. Il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) è meno abbondante. Sono stati caratterizzati anche altri metaboliti minori inattivi.

Eliminazione Il linezolid, in condizioni di steady state, viene principalmente escreto nelle urine come PNU-142586 (40%), farmaco invariato (30%) e PNU-142300 (10%) nei pazienti con funzionalità renale normale o insufficienza renale lieve-moderata. Nelle feci non si riscontra virtualmente traccia del farmaco invariato, mentre circa il 6% e 3% di ciascuna dose appare rispettivamente come PNU-142586 e PNU-142300. L’emivita di eliminazione di linezolid è in media di 5-7 ore. La clearance non-renale rappresenta all’incirca il 65% della clearance totale di linezolid. Con l’incremento della dose di linezolid si osserva un piccolo grado di non-linearità nella clearance. Questo sembra essere dovuto a una minore clearance renale e non-renale a concentrazioni più elevate di linezolid. La differenza di clearance è tuttavia piccola e non è riflessa nella emivita di eliminazione apparente. Popolazioni speciali Compromissione renale: Dopo singole dosi di 600 mg è stato osservato un incremento di 7-8 volte della esposizione ai due metaboliti primari di linezolid nel plasma di pazienti con insufficienza renale grave (cioè, clearance della creatinina < 30 mL/min). Non è stato tuttavia osservato un incremento della AUC del farmaco invariato. Sebbene si sia rilevata una certa eliminazione dei principali metaboliti di linezolid mediante emodialisi, dopo singole dosi di 600 mg i livelli plasmatici dei metaboliti erano sostanzialmente più elevati dopo dialisi rispetto a quelli osservati in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata. In 24 pazienti con insufficienza renale grave, 21 dei quali regolarmente sottoposti a emodialisi regolare, le concentrazioni plasmatiche massime dei due metaboliti primari erano circa 10 volte superiori rispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalità renale normale dopo diversi giorni di somministrazione. I livelli plasmatici di picco di linezolid non erano stati influenzati. Il significato clinico di questi riscontri non è stato determinato poiché attualmente sono disponibili dati limitati sulla sicurezza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica: Dati limitati indicano che la farmacocinetica di linezolid, PNU-142586 e PNU-142300 non è alterata in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (cioè classe A o B di Child-Pugh). La farmacocinetica di linezolid non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica grave (cioè classe C di Child-Pugh). Tuttavia, dato che linezolid viene metabolizzato mediante un processo non enzimatico, non si prevede che una compromissione della funzionalità epatica ne modifichi significativamente il metabolismo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica (< 18 anni): I dati sulla sicurezza e sull’efficacia di linezolid nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) sono insufficienti e pertanto l’uso di linezolid in questa fascia d’età non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Sono necessari ulteriori studi per stabilire raccomandazioni sul dosaggio sicuro ed efficace. Gli studi di farmacocinetica indicano che dopo somministrazioni singole o multiple nei bambini (da 1 settimana a 12 anni), la clearance di linezolid (sulla base dei chilogrammi di peso corporeo) è risultata maggiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, ma è diminuita con l’aumentare dell’età. Nei bambini da 1 settimana a 12 anni di età, la somministrazione di 10 mg/kg ogni 8 ore giornaliere fornisce un’esposizione equivalente all’incirca a quella raggiunta negli adulti con il dosaggio di 600 mg due volte al giorno. Nei neonati fino a 1 settimana di età, la clearance sistemica di linezolid (sulla base dei chilogrammi di peso corporeo) aumenta rapidamente nella prima settimana di vita. I neonati che ricevono 10 mg/kg ogni 8 ore giornaliere avranno pertanto l’esposizione sistemica maggiore il primo giorno dopo il parto. Tuttavia, non si prevede un eccessivo accumulo con questo regime posologico durante la prima settimana di vita, poiché la clearance aumenta rapidamente in questo periodo. Negli adolescenti (da 12 a 17 anni), la farmacocinetica di linezolid è risultata simile a quella degli adulti dopo somministrazione di una dose di 600 mg. Pertanto, la somministrazione giornaliera negli adolescenti d

16 600 mg ogni 12 ore comporterà un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati con lo stesso dosaggio. Nei pazienti pediatrici con shunt ventricolo-peritoneali ai quali è stato somministrato linezolid 10 mg/kg ogni 12 ore oppure ogni 8 ore, sono state osservate concentrazioni variabili di linezolid nel liquido cerebrospinale (CSF) a seguito sia di dosi singole sia di dosi multiple di linezolid. Nel liquido cerebrospinale non sono state raggiunte stabilmente né sono state mantenute concentrazioni terapeutiche. Pertanto, l’uso di linezolid per il trattamento empirico dei pazienti pediatrici con infezioni del sistema nervoso centrale non è raccomandato. Anziani: La farmacocinetica di linezolid non è significativamente alterata in pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni. Pazienti di sesso femminile: Le femmine presentano un volume di distribuzione leggermente inferiore rispetto ai maschi e la clearance media è ridotta di circa il 20% se corretta in base al peso corporeo. Le concentrazioni plasmatiche sono maggiori nelle femmine, e questo può essere parzialmente attribuito a una differenza di peso corporeo. Tuttavia, dato che l’emivita media di linezolid non è significativamente diversa tra maschi e femmine, le concentrazioni plasmatiche nelle femmine non devono sostanzialmente superare quelle ben tollerate e, pertanto, non è richiesta alcuna modifica della dose.

5.3 Dati perclinici di sicurezza

Il linezolid ha ridotto fertilità e prestazioni riproduttive di ratti maschi a livelli di esposizione equivalenti all’incirca a quelli previsti nell’uomo. Questi effetti sono risultati reversibili negli animali sessualmente maturi. Questi effetti, tuttavia, non erano reversibili negli animali giovani trattati con linezolid per quasi l’intero periodo della maturazione sessuale. Nei ratti maschi adulti è stata osservata una morfologia anormale dello sperma nei testicoli, ed ipertrofia e iperplasia delle cellule epiteliali nell’epididimo. Il linezolid ha dimostrato influenza sulla maturazione degli spermatozoi di ratto. La somministrazione di testosterone non ha mostrato alcun effetto sugli effetti mediati dal linezolid sulla fertilità. Cani trattati per un mese non hanno evidenziato ipertrofia dell’epididimo anche se erano evidenti modificazioni di peso della prostata, dei testicoli e degli epididimi. Studi sulla tossicità della riproduzione in topi e ratti non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno, rispettivamente a livelli di esposizione 4 volte superiori o equivalenti a quelli previsti nell’uomo. Le stesse concentrazioni di linezolid hanno causato tossicità materna nei topi ed erano correlate ad aumento dei decessi embrionali – inclusa la perdita totale della nidiata e la diminuzione di peso corporeo fetale - e una esacerbazione della normale predisposizione genetica a variazioni sternali nel ceppo di topi utilizzato. Nei ratti è stata osservata una lieve tossicità materna, a livelli di esposizione inferiori alle esposizioni cliniche. È stata osservata lieve tossicità fetale, manifestata come diminuzione di peso corporeo fetale, ridotta ossificazione delle sternebre, ridotta sopravvivenza dei nati e lieve ritardo della maturazione. Questi stessi nati, una volta accoppiati, hanno evidenziato un incremento reversibile, dose-correlato, delle perdite preimpianto unitamente a una corrispondente diminuzione della fertilità. Nei conigli, la diminuzione di peso corporeo fetale si è verificata soltanto in presenza di tossicità materna (segni clinici, riduzione dell’incremento ponderale e del consumo alimentare), a livelli di esposizione di 0,06 volte l’esposizione umana stimata sulla base delle AUC. È noto che la specie è sensibile agli effetti degli antibiotici. Il linezolid e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte di ratti in allattamento, e a concentrazioni superiori a quelle riscontrate nel plasma materno. Il linezolid ha indotto mielosoppressione reversibile nei ratti e nei cani. Nei ratti a cui è stato somministrato linezolid per via orale per la durata di 6 mesi, è stata osservata una degenerazione assonica del nervo sciatico da minima a lieve a dosi di 80 mg/kg/die; a questo stesso dosaggio, in una necroscopia effettuata a 3 mesi in un esemplare maschio è stata inoltre osservata una degenerazione minima del nervo sciatico È stata condotta una valutazione morfologica sensibile dei tessuti fissati con liquido perfusionale per ricercare evidenze della degenerazione del nervo ottico. Una degenerazione del nervo ottico da minima a moderata è risultata evidente in 2 ratti maschi su 3 dopo 6 mesi di somministrazione, ma la relazione diretta con il farmaco non era chiara a causa della natura acuta de

17 reperto e della sua distribuzione asimmetrica. La degenerazione del nervo ottico osservata era microscopicamente paragonabile alla degenerazione unilaterale spontanea del nervo ottico segnalata nei ratti anziani e può essere una esacerbazione dei danni generali pre-esistenti. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e di genotossicità, oltre a quelli esposti in altri paragrafi di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Considerata la breve durata della somministrazione e l’assenza di genotossicità, non sono stati condotti studi di cancerogenicità/oncogenicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glucosio monoidrato Sodio citrato Acido citrico monoidrato Acido cloridrico 5 N Sodio idrossido 5 N Acqua per soluzioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non devono essere aggiunti additivi in questa soluzione. Se linezolid dovesse essere somministrato in associazione ad un altro farmaco, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente in base alle rispettive istruzioni per l'uso. Analogamente, se per l’infusione sequenziale di diversi farmaci si dovesse utilizzare la stessa linea endovenosa, tale linea dovrà essere irrigata con una soluzione per infusione compatibile, prima e dopo la somministrazione di linezolid (vedere paragrafo 6.6). Linezolid Demo soluzione per infusione, è fisicamente incompatibile con le seguenti sostanze: amfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isetionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e sulfametossazolo/trimetoprim. Inoltre, è chimicamente incompatibile con ceftriaxone sodico. Questo medicinale non deve essere miscelato ad altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Prima dell'apertura: 3 anni. Dopo l'apertura: da un punto di vista microbiologico, salvo che il metodo di apertura precluda il rischio di contaminazione batterica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere il flacone nel sacchetto esterno o nella scatola per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi di plastica monouso, pronti all'uso, in polipropilene, con capsula di chiusura in plastica modellata, guarnizione in gomma (di tipo II) e anello a strappo, o con capsula di chiusura con elastomeri inglobati (porte gemelle). Il flacone contiene 300 mL di soluzione ed è confezionato in una scatola. Ogni scatola contiene 1 flacone.

Flaconi di plastica monouso, pronti all'uso, in polipropilene, con capsula di chiusura in plastica modellata, guarnizione in gomma (di tipo II) e anello a strappo, o con capsula di chiusura con elastomeri inglobati (porte gemelle). Ogni flacone è alloggiato in un sacchetto in plastica metallizzata. Il flacone contiene 300 mL di soluzione ed è confezionato in una scatola. Ogni scatola contiene 2, 5, 10, 20 o 25 flaconi. Il flacone da 300 mL è disponibile in confezioni da 1, 2, 5, 10, 20 e 25 flaconi. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Linezolid Demo soluzione per infusione deve essere usato immediatamente dopo la perforazione del tappo di gomma al fine di prevenire qualsiasi contaminazione batterica. Durante l'infusione non è necessaria alcuna protezione dalla luce. Non usare se sono visibili particelle o se la soluzione è torbida. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Esclusivamente monouso. Linezolid Demo soluzione per infusione è compatibile con le seguenti soluzioni: glucosio al 5% per infusione endovenosa, cloruro di sodio allo 0,9% per infusione endovenosa, Ringer-lattato per soluzioni iniettabili (Hartmann per soluzioni iniettabili)

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

DEMO S.A. PHARMACEUTICAL INDUSTRY National Road Athens–Lamia 21 Km, 14568 Kryoneri, Attikis, Grecia T: +30 210 8161802

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

052001017 - "2 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONE IN PP DA 300 ML 052001029 - "2 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE" 2 FLACONI IN PP DA 300 ML 052001031 - "2 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE" 5 FLACONI IN PP DA 300 ML 052001043 - "2 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE" 10 FLACONI IN PP DA 300 ML 052001056 - "2 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE" 20 FLACONI IN PP DA 300 ML 052001068 - "2 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE" 25 FLACONI IN PP DA 300 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo