LORAZEPAM AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Lorazepam Aurobindo 1 mg compresse Lorazepam Aurobindo 2,5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 1 mg di lorazepam. Ogni compressa contiene 2,5 mg di lorazepam. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa da 1 mg contiene 62 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 2,5 mg contiene 155 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Lorazepam Aurobindo 1 mg compresse Compresse non rivestite, circolari, di circa 6,5 mm, con superficie piatta, bordi smussati, di colore bianco-biancastro, impresse con ‘L’ e ‘1’ separati da una linea di frattura su un lato e lisce sull’altro lato. Le compresse possono essere divise in dosi uguali. Lorazepam Aurobindo 2,5 mg compresse Compresse non rivestite, circolari, di circa 9 mm, con superficie piatta, bordi smussati, di colore bianco-biancastro, impresse con ‘L’ e ‘2.5’ separati da una linea di frattura su un lato e lisce sull’altro lato. Le compresse possono essere divise in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

• Trattamento sintomatico a breve termine dell’ansia e dell’insonnia causata dall’ansia, quando l’ansia è severa, invalidante o sottopone il soggetto a sofferenza inaccettabile. • Premedicazione prima di procedure diagnostiche o prima di interventi chirurgici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose e la durata d’uso devono essere adattate alla risposta individuale, all’indicazione terapeutica e alla gravità della malattia. Come regola di base, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile (non superiore a 4 settimane, compreso il processo di riduzione graduale). Trattamento dell’ansia e dei disturbi del sonno causati dall’ansia Generalmente la dose giornaliera va da 0,5 a 2,5 mg di lorazepam, suddivisa in 2 o 3 dosi singole o in una singola dose serale. In singoli casi, specialmente in regime di ricovero, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 7,5 mg, prendendo in considerazione tutte le precauzioni.

Se l’obiettivo principale riguarda i disturbi del sonno che richiedono un trattamento, la dose giornaliera (da 0,5 a 2,5 mg di lorazepam) può essere assunta come dose singola circa mezz’ora prima di andare a dormire. Se la dose giornaliera è assunta la sera come dose singola, non deve essere assunta a stomaco pieno. A causa di un inizio di effetto ritardato e in base alla durata del periodo di sonno, potrebbe essere possibile un effetto di trascinamento durante il giorno seguente (vedere paragrafo 4.4). Per malattie acute, l’uso di lorazepam deve essere limitato a dosi singole o per qualche giorno. Per malattie croniche, la durata dell’uso dipende dalla progressione. Dopo 2 settimane di assunzione giornaliera, il medico deve stabilire, attraverso una riduzione graduale della dose, se il trattamento con lorazepam è ancora indicato. Va notato che, dopo prolungati periodi di utilizzo (più di 1 settimana) e in caso di interruzione improvvisa di questo medicinale, i disturbi del sonno, stati di ansia e tensione, irrequietezza interiore e agitazione possono ripresentarsi temporaneamente in forma esagerata. Pertanto, il trattamento non deve essere interrotto bruscamente, ma piuttosto terminato con una graduale riduzione della dose. Premedicazione prima di procedure diagnostiche o prima di interventi chirurgici Da 1 a 2,5 mg di lorazepam la sera prima e/o da 2 a 4 mg circa 1 o 2 ore prima della procedura. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Popolazioni speciali Pazienti anziani e debilitati Per i pazienti anziani e debilitati, ridurre la dose iniziale di circa il 50% e adeguare il dosaggio come necessario e tollerato (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con funzionalità epatica compromessa Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a lieve, possono essere sufficienti dosi più basse. La dose iniziale deve essere la metà della dose raccomandata per gli adulti. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la risposta clinica e la tollerabilità e la dose deve essere adeguata di conseguenza (vedere paragrafo 4.4). Il lorazepam è controindicato nei pazienti con severa insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con funzionalità renale compromessa Nei pazienti con funzionalità renale compromessa da grave a lieve, possono essere sufficienti dosi più basse. La dose iniziale deve essere la metà della dose raccomandata per gli adulti. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la risposta clinica e la tollerabilità e la dose deve essere adeguata di conseguenza (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Il lorazepam non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione, ad eccezione di quanto indicato di seguito. Età inferiore ai 6 anni: Il lorazepam è controindicato nei bambini di età inferiore ai sei anni (vedere paragrafo 4.3). Età compresa tra 6 e 12 anni: Premedicazione prima di procedure diagnostiche o prima di interventi chirurgici: non devono essere superati 0,5-1 mg o 0,05 mg/kg di peso corporeo. La dose deve essere assunta da una a due ore prima dell’operazione.

Età compresa tra 13 e 18 anni: Premedicazione prima di procedure diagnostiche o prima di interventi chirurgici: 1-4 mg da una a due ore prima dell’operazione. Modo di somministrazione Lorazepam Aurobindo è per uso orale. La compressa deve essere deglutita intera con un po’ di liquido (ad esempio con mezzo bicchiere o un bicchiere d’acqua).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altre benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Miastenia gravis. • Intossicazione acuta con alcol o depressivi del SNC (ad esempio ipnotici o analgesici, neurolettici, antidepressivi e litio). • Storia di dipendenza da alcol o droga. • Severa insufficienza epatica (può causare encefalopatia). • Sindrome di apnea del sonno. • Severa insufficienza respiratoria (ad esempio malattia polmonare ostruttiva cronica). • Bambini sotto i 6 anni.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

All’inizio della terapia, il medico curante deve monitorare la risposta individuale del paziente al medicinale, in modo da individuare il più rapidamente possibile un eventuale sovradosaggio. Ciò vale in particolare per i bambini, i pazienti anziani e i pazienti con un ridotto stato di salute. Questi pazienti possono mostrare una risposta più sensibile all’effetto di lorazepam e pertanto devono essere monitorati più frequentemente durante la terapia. Depressione o altri disturbi psichiatrici Il lorazepam non è indicato per il trattamento primario della malattia psicotica o dei disturbi depressivi. Nei pazienti depressi è prevedibile la possibilità di comparsa o peggioramento dei sintomi depressivi. Il trattamento con benzodiazepine può smascherare la tendenza al suicidio in questi pazienti; non deve essere intrapreso senza un’adeguata terapia antidepressiva. Suicidalità Alcuni studi epidemiologici mostrano un’aumentata incidenza di suicidio e tentativi di suicidio in pazienti con o senza depressione e trattati con benzodiazepine o ipnotici, incluso il lorazepam. Tuttavia, non è stato dimostrato un nesso causale. Compromissione renale ed epatica Sebbene la biodisponibilità e il metabolismo del lorazepam non siano alterati in modo significativo dalla disfunzione renale e siano solo significativamente alterati da una severa disfunzione epatica, si deve prestare attenzione a causa della maggiore sensibilità osservata all’effetto di questi medicinali; questo vale anche per i pazienti anziani, che sono soggetti a maggior rischio di cadute, soprattutto quando si alzano di notte. Con l’uso di lorazepam può verificarsi l’esacerbazione dell’encefalopatia epatica. Discrasia ematica Alcuni pazienti in trattamento con benzodiazepine hanno sviluppato discrasia ematica e alcuni hanno avuto livelli elevati di enzimi epatici. Quando sono considerati clinicamente necessari cicli ripetuti di trattamento si raccomandano controlli periodici della funzione ematologica ed epatica.

Ipotensione Sebbene l’ipotensione si sia verificata solo raramente, le benzodiazepine devono essere somministrate con cautela nei pazienti nei quali un calo della pressione arteriosa può portare a complicanze cardiovascolari o cerebrovascolari; questo è di particolare importanza nei pazienti anziani. Trascinamento Sebbene il lorazepam appartenga alle benzodiazepine con un’emivita di medio-lungo periodo, possono verificarsi effetti di trascinamento, specialmente a dosi più elevate e se la durata del sonno è troppo breve. Ci si deve pertanto assicurare che sia possibile un tempo di sonno sufficiente (circa 7 - 8 ore) (vedere paragrafo 4.2). Amnesia In associazione con benzodiazepine sono stati segnalati casi di amnesia transitoria anterograda o di compromissione della memoria. I pazienti devono inoltre ricevere istruzioni precise su come comportarsi nella vita di tutti i giorni, tenendo in considerazione il loro particolare stile di vita (ad esempio occupazione). Reazioni paradossali Con l’uso di benzodiazepine ci sono state segnalazioni di reazioni paradossali non comuni (vedere paragrafo 4.8). Tali reazioni sono prevedibili soprattutto nei bambini e negli anziani. Se si verificano reazioni paradossali il trattamento con lorazepam deve essere interrotto. Depressione respiratoria Con l’uso di benzodiazepine, incluso il lorazepam, può verificarsi depressione respiratoria potenzialmente fatale. Debolezza muscolare Il lorazepam può causare debolezza muscolare. Pertanto in pazienti con debolezza muscolare preesistente o atassia spinale o cerebellare è richiesta particolare cautela e può essere necessaria una riduzione della dose Glaucoma acuto ad angolo stretto Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con glaucoma acuto ad angolo stretto. Dipendenza Il lorazepam ha un potenziale di dipendenza primaria. Anche se assunto ogni giorno nell’arco di poche settimane, c’è il rischio che si sviluppi dipendenza psicologica e fisica. Ciò vale non solo per l’uso improprio di dosi particolarmente elevate, ma anche per il range di dosaggio terapeutico. Il rischio aumenta con la durata del trattamento e la dose ed è maggiore in pazienti con una storia di abuso di alcol o di medicinali, nonché in pazienti con disturbi della personalità. In linea di principio, le benzodiazepine devono essere prescritte solo per brevi periodi di tempo (ad esempio da 2 a 4 settimane). L’uso continuato deve essere promosso solo quando strettamente indicato dopo un’attenta considerazione del beneficio terapeutico rispetto al rischio di assuefazione e dipendenza. L’uso a lungo termine di lorazepam non è raccomandato (vedere paragrafo 4.8). Sintomi da astinenza La dipendenza può portare a sintomi di astinenza, specialmente se il trattamento viene interrotto bruscamente (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, il lorazepam deve sempre essere sospeso gradualmente. Può essere utile informare il paziente che il trattamento sarà di durata limitata e che verrà interrotto gradualmente. Il paziente deve anche essere reso consapevole della possibilità di fenomeni di “rimbalzo” per minimizzare l’ansia qualora si verifichino. Tolleranza Dopo un uso ripetuto per alcune settimane può manifestarsi una perdita di efficacia degli effetti sedativi delle benzodiazepine (tolleranza).

Abuso È stato segnalato abuso di benzodiazepine. I pazienti con una storia di abuso di medicinali e/o alcol sono particolarmente a rischio. Alcol I pazienti devono essere informati che, dal momento che la loro tolleranza all’alcol e ad altri depressivi del SNC diminuirà in presenza di lorazepam, i depressivi del SNC devono essere evitati o assunti a dosaggio ridotto e l’alcol deve essere evitato. Rischi derivanti dall’uso concomitante con oppioidi L’uso concomitante di lorazepam e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di benzodiazepine e oppioidi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se viene presa la decisione di prescrivere il lorazepam in concomitanza con gli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose nel paragrafo 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e chi li assiste (ove possibile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche/anafilattoidi Sono state riportate severe reazioni anafilattiche/anafilattoidi con l’uso di benzodiazepine. Sono stati riportati casi di angioedema riguardanti la lingua, la glottide o la laringe dopo l’assunzione della prima dose o dosi successive di benzodiazepine, Alcuni pazienti hanno riferito altri sintomi durante l’assunzione di benzodiazepine, come dispnea, gonfiore della gola o nausea e vomito. Alcuni pazienti sono stati trattati in regime di emergenza medica. Se l’angioedema si verifica con il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, può verificarsi occlusione delle vie aeree che può essere fatale. Nei pazienti che hanno avuto un angioedema durante il trattamento con una benzodiazepina, non deve avvenire la riesposizione al medicinale. Pazienti anziani Il lorazepam deve essere usato con cautela negli anziani a causa del rischio di sedazione e/o debolezza muscoloscheletrica che può aumentare il rischio di cadute, con gravi conseguenze in questa popolazione. Ai pazienti anziani deve essere somministrata una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2). I pazienti anziani devono essere informati del rischio di cadute. Popolazione pediatrica I bambini e gli adolescenti al di sotto dei 18 anni non devono essere trattati con lorazepam, a meno che non sia strettamente indicato per la sedazione prima di procedure diagnostiche, nonché prima di interventi chirurgici. Il lorazepam è controindicato nei i bambini al di sotto dei 6 anni. Lorazepam Aurobindo contiene lattosio monoidrato I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando il lorazepam viene somministrato in concomitanza con altri depressivi del SNC (ad esempio neurolettici, ansiolitici, antidepressivi, ipnotici/sedativi, anestetici, beta-bloccanti, analgesici di tipo oppiaceo, antistaminici sedativi, antiepilettici) ed alcol, gli effetti depressivi del SNC si possono potenziare reciprocamente. Alcol L’assunzione concomitante di alcol deve essere evitata. Gli effetti sedativi del lorazepam possono essere aumentati quando il medicinale è assunto in concomitanza con l’alcol. Ciò influenza la capacità di guidare o utilizzare macchinari.

Analgesici narcotici/oppioidi L’uso concomitante di benzodiazepine e oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo del SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Può verificarsi un aumento dell’euforia indotta da analgesici narcotici con l’uso di benzodiazepine, conducendo ad un aumento della dipendenza psichica. Rilassanti muscolari L’effetto dei miorilassanti e degli analgesici può essere potenziato. Anticonvulsivanti La somministrazione concomitante di lorazepam e acido valproico può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche e una ridotta clearance del lorazepam. La dose di lorazepam deve essere ridotta di circa il 50% se è somministrato l’acido valproico. Il fenobarbital assunto in concomitanza può causare un effetto additivo sul SNC. Inibitori degli enzimi del citocromo P-450 Gli inibitori (ad esempio cimetidina, isoniazide, eritromicina, omeprazolo, esomeprazolo) riducono la clearance e possono potenziare l’azione delle benzodiazepine. Itraconazolo, ketoconazolo e in misura minore fluconazolo e voriconazolo sono potenti inibitori dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e possono aumentare i livelli plasmatici di benzodiazepine. Gli effetti delle benzodiazepine possono essere aumentati e prolungati dall’uso concomitante. Può essere necessaria una riduzione della dose della benzodiazepina. Gli induttori degli enzimi del citocromo P-450 (ad esempio rifampicina) possono aumentare la clearance delle benzodiazepine. Clozapina: nell’uso concomitante di lorazepam e clozapina, possono verificarsi sedazione marcata, eccessiva salivazione e compromissione della coordinazione del movimento. Loxapina: la somministrazione concomitante ha portato a segnalazioni di eccessivo stupore, riduzione significativa della frequenza respiratoria e, in un paziente, ipotensione. Antiipertensivi, vasodilatatori e diuretici: l’effetto ipotensivo è potenziato con ACE-inibitori, alfabloccanti, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, calcio antagonisti, bloccanti dei neuroni adrenergici, beta-bloccanti, moxonidina, nitrati, idralazina, minoxidil, sodio nitroprussiato e diuretici Probenecid: la somministrazione concomitante di lorazepam e probenecid può determinare un’insorgenza più rapida dell’azione o un effetto prolungato del lorazepam, dovuti ad un prolungamento dell’emivita e a una diminuzione della clearance totale. La dose di lorazepam deve essere ridotta di circa il 50% quando è co-somministrato con probenecid. Sodio oxibato L’uso concomitante di sodio oxibato deve essere evitato (effetti potenziati del sodio ossibato). Teofillina/aminofillina: l’uso di teofillina o aminofillina può ridurre l’effetto sedativo delle benzodiazepine, incluso il lorazepam. Altri medicinali che potenziano l’effetto sedativo del lorazepam - Cisapride, lofexidina, nabilone, disulfiram e rilassanti muscolari - baclofen e tizanidina. - Effetto sedativo potenziato con alfa-bloccanti o moxonidina. - Dopaminergici: possibile antagonismo dell’effetto della levodopa. - Antiacidi: l’uso concomitante può ritardare l’assorbimento del lorazepam. - Zidovudina: aumento della clearance di zidovudina da parte del lorazepam. - Contraccettivi contenenti estrogeni: possibile inibizione del metabolismo epatico del lorazepam.

Caffeina L’uso concomitante può ridurre gli effetti sedativi e ansiolitici del lorazepam. Succo di pompelmo L’inibizione del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica di lorazepam (possibile aumento della sedazione e dell’amnesia). Questa interazione può essere di scarsa importanza in individui sani, ma non è chiaro se altri fattori come l’età avanzata o la cirrosi epatica aumentino il rischio di eventi avversi nell’uso concomitante. Poiché la natura e l’estensione delle interazioni non possono essere previste in modo affidabile nei singoli casi tra i pazienti in trattamento a lungo termine con altri medicinali, è necessario prestare particolare attenzione, soprattutto all’inizio del trattamento.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Lorazepam non deve essere usato durante la gravidanza, specialmente nel primo e l’ultimo trimestre. Le benzodiazepine possono causare danni al feto se somministrate a donne in gravidanza. In seguito a sovradosaggio e avvelenamento sono stati segnalati casi di malformazione e ritardo mentale nei bambini esposti in fase prenatale. Se il medicinale viene prescritto ad una donna in età fertile, deve essere informata di contattare il proprio medico se intende iniziare una gravidanza o se sospetta di essere incinta per quanto riguarda la sospensione del medicinale. Se, per ragioni mediche impellenti, il medicinale viene somministrato a dosi elevate in fase avanzata della gravidanza o durante il travaglio, sono prevedibili nel neonato effetti come ipotermia, ipotonia e depressione respiratoria moderata, apnea, difficoltà di alimentazione e compromissione della risposta metabolica allo stress da freddo (“sindrome del bambino flaccido”) a causa dell’azione farmacologica del composto. Inoltre, i neonati nati da madri che assumevano benzodiazepine in modo cronico durante le fasi più avanzate della gravidanza possono aver sviluppato dipendenza fisica ed essere a rischio di sviluppare sintomi da astinenza nel periodo postnatale. Allattamento Poiché il lorazepam è escreto nel latte materno, non deve essere assunto durante l’allattamento al seno, a meno che il beneficio atteso per la donna superi il potenziale rischio per il bambino (vedere paragrafo 5.2). Nei neonati delle madri che allattano assumendo benzodiazepine si è verificata sedazione e incapacità di succhiare. I neonati delle madri che allattano al seno devono essere monitorati per gli effetti farmacologici (ad es. sedazione, irritabilità).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Anche se usato come indicato, il lorazepam compromette la capacità di guidare e sull’uso di macchinari. Ciò vale in particolare per l’interazione con l’alcol. Pertanto, i pazienti devono astenersi dal guidare, dall’usare macchinari o dall’intraprendere altre attività pericolose, fino a quando non è stato dimostrato che la loro capacità di risposta non è compromessa dal lorazepam. In ogni singolo caso la decisione deve essere presa dal medico curante, tenendo conto della risposta individuale e del rispettivo dosaggio.

4.8 Effetti indesiderati

Sono attese reazioni avverse soprattutto all’inizio del trattamento, se la dose è troppo elevata e nei gruppi di pazienti menzionati nelle sezioni 4.3 e 4.4. Queste possono risolversi spontaneamente nel corso di ulteriore terapia e/o dopo riduzione della dose. Le seguenti categorie sono utilizzate per esprimere la frequenza delle reazioni avverse: Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100 fino a <1/10 Non comune: ≥1/1.000 fino a <1/100 Raro: ≥1/10.000 fino a <1/1.000 Molto raro: <1/10.000 Non nota: non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: leucopenia. Non nota: trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia. Patologie del sistema nervoso Le benzodiazepine causano depressione del SNC dose-dipendente. Molto comune: sedazione, stanchezza, sonnolenza. Comune: atassia, confusione, depressione, smascheramento della depressione, capogiro. Non comune: cambiamenti nella libido, impotenza, orgasmo meno intenso. Raro: riduzione della vigilanza. Non nota: tempi di risposta prolungati, sintomi extrapiramidali, tremore, disturbi visivi (diplopia, visione offuscata), disartria/linguaggio indistinto, cefalea, convulsioni/crisi epilettiche, amnesia, disinibizione, euforia, coma, pensiero suicida/tentativo, ridotta attenzione/concentrazione, disturbi dell’equilibrio, vertigini, reazioni paradossali, come ansia, stati di agitazione, delusione, eccitabilità, comportamento aggressivo (ostilità, aggressione, accesso d’ira), disturbi del sonno/insonnia, eccitazione sessuale, allucinazioni, psicosi. Se si verificano tali reazioni, il trattamento con Lorazepam Aurobindo deve essere interrotto. Patologie cardiache Non nota: ipotensione, leggera diminuzione della pressione sanguigna. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota: depressione respiratoria (gravità dose-dipendente), apnea, peggioramento dell’apnea notturna, peggioramento della malattia polmonare ostruttiva. Patologie gastrointestinali Non comune: nausea. Raro: cambiamenti nella salivazione. Non nota: costipazione. Patologie epatobiliari Non nota: bilirubina elevata, itterizia, transaminasi epatiche elevate, fosfatasi alcalina elevata. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: eruzione cutanea. Non nota: reazioni allergiche cutanee, alopecia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: debolezza muscolare, fiacchezza. Non nota: reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), iponatriemia, ipotermia. Dipendenza/abuso Anche dopo un periodo di trattamento di alcuni giorni con assunzione giornaliera di lorazepam, possono verificarsi fenomeni di astinenza (ad esempio disturbi del sonno, aumento dei sogni) in seguito all’interruzione della terapia, soprattutto in caso di brusca interruzione. L’ansia, gli stati di tensione, così come l’agitazione e l’irrequietezza interiore possono ripresentarsi in forma esagerata (fenomeni di rimbalzo). Altri sintomi riferiti dopo l’interruzione delle benzodiazepine comprendono cefalea, depressione, confusione, irritabilità, sudorazione, disforia, capogiro, perdita della realtà, disturbi comportamentali, iperacusia, intorpidimento e formicolio agli arti, ipersensibilità alla luce e al tatto, percezione alterata, movimenti involontari, nausea, vomito, diarrea, perdita di appetito,

9 allucinazioni/delirio, convulsioni/crisi epilettiche, tremore, spasmi addominali, mialgia, stati di agitazione, palpitazioni, tachicardia, attacchi di panico, capogiro, iperreflessia, perdita di memoria a breve termine e ipertermia. Con l’uso cronico di lorazepam in pazienti con epilessia o in quelli che assumono altri medicinali che riducono la soglia convulsiva (ad es. antidepressivi), l’interruzione brusca può scatenare crisi epilettiche più frequenti. Il rischio di fenomeni di astinenza aumenta con la durata dell’uso e della dose. Di solito questi fenomeni possono essere evitati con una riduzione graduale della dose. Vi sono indicazioni dello sviluppo della tolleranza per quanto riguarda l’effetto sedativo delle benzodiazepine. Il lorazepam ha un potenziale di abuso. Sono particolarmente a rischio i pazienti con una storia di abuso di medicinali e/o alcol. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Come regola di base, deve sempre essere presa in considerazione la possibilità di intossicazione multipla, ad es. ingestione di diversi medicinali con intento suicida. Dal sistema di segnalazione spontanea, sono noti casi di sovradosaggio con lorazepam, principalmente in combinazione con alcol e/o altri medicinali. Sintomi di intossicazione Un sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente come depressione del SNC con gradi di severità diversi, che variano dalla sonnolenza agli stati comatosi. I sintomi di un lieve sovradosaggio possono includere sonnolenza, confusione, sonnolenza, letargia, atassia, disartria, reazioni paradossali, ipotonia del sistema muscolare e diminuzione della pressione sanguigna. In caso di intossicazione severa si può verificare, depressione centrale respiratoria e circolatoria, incoscienza e decesso (è richiesto un monitoraggio intensivo). Nella fase di regressione dell’intossicazione, sono stati osservati severi stati di agitazione. Trattamento dell’intossicazione Generalmente sono raccomandate misure di supporto standard e sintomatiche; devono essere monitorati i parametri vitali. Il vomito indotto non è raccomandato se esiste il rischio di aspirazione. La lavanda gastrica può essere indicata se eseguita in tempo utile o in pazienti con sintomi di intossicazione. L’assorbimento può anche essere limitato dalla somministrazione di carbone attivo. Respirazione assistita per insufficienza respiratoria. L’ipotensione può essere trattata con un fluido di sostituzione del plasma. Sebbene nei casi severi, possa essere usato come antidoto il flumazenil, un antagonista specifico delle benzodiazepine, questo è solo uno dei componenti del trattamento medico completo di un sovradosaggio. A tale proposito, possono verificarsi crisi epilettiche. Il lorazepam difficilmente viene eliminato con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sistema nervoso; psicolettici; ansiolitici; derivati delle benzodiazepine, codice ATC: N05BA06.

Il lorazepam è una benzodiazepina con una durata d’azione da breve a media. Il lorazepam è una sostanza psicotropa appartenente alla classe 1,4 delle benzodiazepine con proprietà ansiolitiche, di riduzione della tensione e di riduzione dell’agitazione, nonché con effetti sedativi e ipnotici. Il lorazepam mostra inoltre effetti miorilassanti e anticonvulsivanti. Il lorazepam ha un’affinità molto elevata per specifici siti di legame nel sistema nervoso centrale. Questi recettori delle benzodiazepine sono in stretta relazione funzionale con i recettori del neurotrasmettitore inibitorio acido gamma-aminobutirrico (GABA). Dopo il legame con il recettore delle benzodiazepine, il lorazepam potenzia l’effetto inibitorio della trasmissione GABAergica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il lorazepam viene rapidamente e quasi completamente assorbito quando somministrato per via orale. Alla dose di 2 mg, l’emivita misurata dell’assorbimento medio varia tra 10,8 e 40,4 minuti. I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti in 1-2 ore. Dopo una singola dose di 1 mg, il livello plasmatico di picco è di circa 10-15 ng/mL. Quando vengono somministrati per via orale 2 mg di lorazepam, il valore determinato per la biodisponibilità rispetto alla somministrazione per via endovenosa è del 94,1%. Distribuzione Il volume di distribuzione è di circa 1,3 L/kg. I dati sul legame delle proteine plasmatiche del lorazepam, principalmente legato all’albumina, vanno dall’80,4 al 93,2%, leggermente superiore ai valori del 65-70% determinati per il principale metabolita, il lorazepam glucuronide. Le concentrazioni di lorazepam e del coniugato trovate nel liquido cerebrospinale sono significativamente inferiori alle concentrazioni plasmatiche concomitanti (in media, meno del 5% dei rispettivi livelli plasmatici). Lorazepam e lorazepam glucuronide attraversano la barriera placentare, entrano nella circolazione fetale e nel liquido amniotico. Piccole quantità di lorazepam e di glucuronide sono escrete nel latte materno. Sono state misurate per il lorazepam circa il 13% delle massime concentrazioni sieriche materne e per il glucuronide circa il 20%. Biotrasformazione Il principale metabolita del lorazepam, che subisce una biotrasformazione quasi completa e ha pochissime azioni farmacologiche negli studi sugli animali, è il glucuronide. Dopo somministrazione IM di 4 mg di lorazepam, la concentrazione del glucuronide, che si forma con un’emivita di circa 3,8 ore, può essere misurata dopo solo pochi minuti. La concentrazione di questo metabolita raggiunge un plateau dopo 4 ore, che viene mantenuto per circa 8 ore. Eliminazione Per l’emivita di eliminazione in vari studi sono riportati valori da 12 a 16 ore. L’emivita di eliminazione determinata per il glucuronide è compresa tra 12,9 e 16,2 ore. Alla dose orale di 3 mg di lorazepam/die, la concentrazione allo stato stazionario è stata raggiunta dopo 2 o 3 giorni. Il valore medio di concentrazione allo stato stazionario è stato di 25,3 ng/mL, ma sono state trovate differenze interindividuali molto marcate (da 17,1 a 43,8 ng/mL). Il confronto delle emivite misurate dopo singola somministrazione e nella fase di wash-out, rispettivamente (14,9 ore contro 14,2 ore) mostra che il lorazepam non inibisce né induce la sua degradazione. Il rapporto di accumulo (AUC giorno 8/AUC giorno 1) è risultato pari a 1,88. Dopo ingestione di 2 mg 14 C-lorazepam, l’87,8% della radioattività è stata ritrovata nelle urine delle 120 ore e il 6,6% nelle feci. Attraverso l’urina, meno dello 0,5% della dose viene escreta com

11 lorazepam invariato. Il principale metabolita nelle urine delle 120 ore è il glucuronide (74,5% della dose). Nei primi giorni di vita, l’emivita di eliminazione può essere da 2 a 4 volte quella dell’emivita materna. A parte in questi primi giorni di vita, l’emivita di eliminazione terminale non mostra alcuna significativa dipendenza dall’età. Funzionalità renale compromessa In presenza di danno renale, l’assorbimento, la clearance e l’eliminazione di lorazepam restano praticamente inalterati, ma l’eliminazione del glucuronide farmacodinamicamente inattivo è considerevolmente ritardata. L’eliminazione biliare aumenta con l’aumento della compromissione della funzionalità renale e con l’accumulo di lorazepam glucuronide. L’emodialisi non ha praticamente avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del lorazepam non coniugato, ma il glucuronide inattivo è stato rimosso dal plasma in misura significativa. Funzionalità epatica compromessa La clearance di lorazepam non è significativamente alterata da disturbi epatici (epatite, cirrosi). Tuttavia, una grave disfunzione epatica può portare ad un prolungamento dell’emivita terminale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dose singola e ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno. Il lorazepam non ha mostrato un potenziale teratogeno e non ha compromesso la fertilità negli studi di tossicità riproduttiva su conigli, ratti e topi. Tuttavia, sono stati rilevati disturbi comportamentali nella prole a seguito dell’esposizione a lungo termine delle madri alle benzodiazepine.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina (Microcel 101 & 102) Lattosio monoidrato Polacrilin potassio Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Tenere i blister nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Lorazepam Aurobindo è disponibile in confezioni in blister trasparente di PVC/PE/PVdC-Alluminio contenenti 20 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. Via San Giuseppe, 102 21047 Saronno (VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo