LORAZEPAM MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Lorazepam Mylan Generics 1 mg compresse Lorazepam Mylan Generics 2,5 mg compresse Lorazepam Mylan Generics 2 mg/ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Lorazepam Mylan Generics 1 mg compresse Ogni compressa contiene: 1 mg di lorazepam. Eccipiente con effetti noti: lattosio. Lorazepam Mylan Generics 2,5 mg compresse Ogni compressa contiene: 2,5 mg di lorazepam. Eccipiente con effetti noti: lattosio. Lorazepam Mylan Generics 2 mg/ml gocce orali, soluzione Il flacone da 10 ml di soluzione contiene: 20 mg di lorazepam. 0,5 ml di soluzione (20 gocce) dopo ricostituzione contiene: 1 mg di lorazepam. Eccipiente con effetti noti: etanolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse divisibili. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Gocce orali, soluzione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Lorazepam Mylan Generics è indicato per il trattamento di ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa. È inoltre indicato per l’insonnia. Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio. Sono inoltre indicate soltanto per un trattamento a breve termine.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose e la durata della terapia devono essere adattate in base ai sintomi e alla condizione clinica preesistente. Il rischio di dipendenza può aumentare con la dose e la durata del trattamento; pertanto, la dose minima efficace deve essere prescritta per il più breve tempo possibile e la necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata frequentemente (vedere paragrafo 4.4). L’interruzione brusca o la rapida riduzione del dosaggio di lorazepam dopo un uso continuativo possono scatenare sintomi da astinenza che possono essere pericolosi per la vita e/o da rimbalzo. Si suggerisce dunque di interrompere il trattamento di lorazepam gradualmente o di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).

Durata del trattamento Il trattamento deve essere iniziato con la dose consigliata più bassa. La dose massima non deve essere superata. L’eventuale incremento della dose dovrebbe avvenire gradualmente, per evitare reazioni avverse. La dose serale dovrebbe essere incrementata prima di quella diurna. Posologia Ansia Il trattamento deve essere il più breve possibile. Il paziente deve essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato deve essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata complessiva del trattamento, generalmente, non deve superare le 8-12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso, ciò non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. In medicina generale, la maggior parte dei pazienti risponde ad un dosaggio di 2-3 compresse da 1 mg pro die o 20 gocce 2-3 volte al giorno. Per casi particolarmente severi ed in psichiatria il dosaggio può essere aumentato fino a 3 o 4 compresse da 2,5 mg pro die o 50 gocce 3-4 volte al giorno. Si consiglia di prendere la dose più alta la sera, prima di coricarsi. Nei pazienti anziani o debilitati, si raccomanda un dosaggio iniziale di 1-2 mg al giorno in dosi suddivise, da adattarsi secondo le necessità e la tollerabilità (vedere paragrafo 4.4). In pazienti con insufficienza renale o epatica il dosaggio deve essere attentamente adattato secondo la risposta del paziente. I dosaggi più bassi possono essere sufficienti per tali pazienti. Come terapia nell’ansia pre-chirurgica, un dosaggio di 2-4 mg di Lorazepam Mylan Generics può essere somministrato la sera precedente. Mentre per la gestione dell’ansia che precede procedure chirurgiche minori (ad es. odontoiatriche), Lorazepam Mylan Generics può essere somministrato 1-2 ore prima. Insonnia Il trattamento deve essere il più breve possibile. La durata del trattamento, generalmente, varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione, oltre il periodo massimo di trattamento; in caso affermativo, non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Per i disturbi del sonno, 1-2 compresse da 1 mg o 20-40 gocce, somministrate al momento di coricarsi, dovrebbero essere sufficienti. Qualora i disturbi fossero persistenti si consiglia di usare le compresse da 2,5 mg. Nei pazienti anziani o debilitati, si raccomanda un dosaggio iniziale di 1-2 mg al giorno in dosi suddivise, da adattarsi secondo le necessità e la tollerabilità (vedere paragrafo 4.4). In pazienti con insufficienza renale o epatica il dosaggio deve essere attentamente adattato secondo la risposta del paziente. Nell’insufficienza epatica dosaggi più bassi possono essere sufficienti per tali pazienti. Modo di somministrazione Via orale. Ogni compressa presenta una tacca per una eventuale suddivisione.

4.3 Controindicazioni

• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • ipersensibilità alle benzodiazepine;

3 • miastenia gravis; • grave insufficienza respiratoria; • grave insufficienza epatica; • sindrome da apnea notturna; • glaucoma ad angolo stretto; • durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rischio da uso concomitante di oppioidi: L’uso concomitante di Lorazepam Mylan Generics ed oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati come Lorazepam Mylan Generics con gli oppioidi deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Lorazepam Mylan Generics in concomitanza agli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sul dosaggio nel paragrafo 4.2). I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) al fine di renderli consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). L’uso di benzodiazepine, incluso Lorazepam Mylan Generics, può portare a depressione respiratoria potenzialmente fatale. Gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi sono state segnalate con l’uso delle benzodiazepine. Casi di angioedema riguardanti la lingua, la glottide o la laringe sono stati segnalati in pazienti dopo aver assunto la prima dose o dosi successive di benzodiazepine. Alcuni pazienti che assumevano benzodiazepine hanno avuto sintomi addizionali come dispnea, chiusura della gola, o nausea e vomito. Alcuni pazienti hanno avuto necessità di terapie al pronto soccorso. Se l’angioedema riguarda la lingua, la glottide o la laringe, si può verificare ostruzione delle vie respiratorie che potrebbe essere fatale. I pazienti che sviluppano angioedema dopo trattamento con le benzodiazepine non devono essere trattati nuovamente con il farmaco. Si consiglia di controllare periodicamente la necessità di continuare la terapia con Lorazepam Mylan Generics. Come per le altre benzodiazepine il trattamento dei sintomi ansiosi deve essere di breve durata. Inoltre, nelle condizioni in cui si verifichino ansia e tensioni associate a fenomeni contingenti della vita giornaliera non è necessario normalmente ricorrere all’uso di ansiolitici. L’uso in soggetti predisposti alla dipendenza quali, per esempio, alcolisti e farmacodipendenti, deve essere evitato del tutto, se possibile a causa della predisposizione di tali pazienti all’abitudine e alla dipendenza. Lorazepam Mylan Generics non è destinato al trattamento di disturbi depressivi primari o nel trattamento primario della psicosi. Tolleranza Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane. I pazienti dovrebbero essere avvisati che in concomitanza del trattamento con benzodiazepine la tolleranza per alcol e altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale può diminuire, e che quindi queste sostanze dovrebbero essere evitate o ridotte. Dipendenza L’uso di benzodiazepine può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psichica da questi farmaci. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso è maggiore in pazienti co

4 storia di abuso di droga, farmaci, alcol o con marcati disturbi della personalità. La possibilità di dipendenza è ridotta quando Lorazepam Mylan Generics è usato nella dose appropriata con un trattamento a breve termine, mentre aumenta con l’uso di dosi maggiori e per periodi più lunghi. In generale le benzodiazepine devono essere prescritte solo per periodi brevi (2-4 settimane). L’uso continuo a lungo termine non è raccomandato. Sintomi da astinenza Sintomi da astinenza (p. es. insonnia di rimbalzo) possono manifestarsi in seguito alla sospensione del dosaggio consigliato dopo una sola settimana di terapia. La brusca sospensione del trattamento deve essere evitata ed un esteso periodo di terapia deve essere seguito da un programma di graduale riduzione del dosaggio. I sintomi da sospensione del trattamento, specialmente i più gravi, sono più comuni in pazienti che hanno ricevuto alte dosi per un lungo periodo di tempo; possono verificarsi anche dopo la sospensione delle benzodiazepine assunte in modo continuativo a dosi terapeutiche, soprattutto se l’interruzione è brusca. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o rimbalzo è maggiore dopo brusca interruzione del trattamento, si raccomanda di ridurre il dosaggio gradualmente. È necessario informare i pazienti della necessità di consultare il proprio medico prima di aumentare o diminuire il dosaggio e prima di interromperne l’uso. L’interruzione brusca o la rapida riduzione del dosaggio di lorazepam dopo un uso continuativo possono scatenare sintomi da astinenza che possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi possono variare da lieve disforia e insonnia fino ad una sindrome di maggiore intensità che può includere crampi addominali e muscolari, vomito, sudorazione, tremori e convulsioni. Segni e sintomi da astinenza acuta più gravi, inclusi reazioni pericolose per la vita, includono: delirium tremens, depressione, allucinazioni, mania, psicosi, convulsioni e ideazione suicidaria. Le convulsioni/crisi epilettiche possono verificarsi più spesso nei pazienti con disturbi convulsivi preesistenti o in pazienti che assumono altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva, come gli antidepressivi. Sono stati descritti anche i seguenti sintomi: cefalea, ansia, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, fenomeni di rimbalzo, disforia, capogiri, nausea, diarrea, perdita di appetito, derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, tinnito, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico/cambiamenti percettivi, movimenti involontari, attacchi di panico, mialgia/dolori muscolari, agitazione, palpitazioni, tachicardia, vertigini, iperreflessia, perdita di memoria a breve termine, ipertermia. Insonnia ed ansia di rimbalzo: all’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Abuso di farmaci Lorazepam Mylan Generics può dare potenziale abuso specialmente in pazienti con storia di abuso di droga e/o alcol. L’abuso di farmaci è un rischio noto per le benzodiazepine e i pazienti devono pertanto essere monitorati quando ricevono lorazepam. Le benzodiazepine possono essere soggette a diversione. Sono stati segnalati casi di morte per overdose quando si abusa di benzodiazepine con altri depressori del SNC inclusi oppioidi, altre benzodiazepine, alcool e/o sostanze illecite. Questi rischi devono essere presi in considerazione quando si prescrive o si dispensa il lorazepam. Per ridurre questi rischi deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e i pazienti devono essere informati sulla corretta conservazione e smaltimento del farmaco inutilizzato per prevenire diversione (ad esempio attraverso amici e parenti). Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere paragrafo 4.2) a seconda dell’indicazione, ma non deve superare le quattro settimane per l’insonnia e 8-12 settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale. L’estensione della terapia oltre questi period

5 non deve avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. Può essere utile informare il paziente quando il trattamento è iniziato che esso sarà di durata limitata e spiegare precisamente come il dosaggio deve essere diminuito progressivamente. Inoltre, è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere alla sospensione del medicinale. Amnesia Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda o disturbi della memoria. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco e, quindi, per ridurre il rischio ci si deve accertare che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di 7-8 ore (vedere paragrafo 4.8). Reazioni psichiatriche e paradosse Con l’uso di benzodiazepine sono state occasionalmente segnalate reazioni paradosse come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento, stati d’ansia, ostilità, eccitazione, disturbi del sonno/insonnia, eccitazione sessuale, sedazione, affaticamento, sonnolenza, atassia, confusione, depressione, smascheramento di depressione, capogiri, cambiamenti nella libido, impotenza, diminuzione dell’orgasmo. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale deve essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani. Ansia e insonnia possono essere sintomi di varie altre patologie. Quindi dovrebbe essere preso in considerazione che tali disturbi potrebbero essere dovuti a sottostanti patologie fisiche o psichiatriche. Gruppi specifici di pazienti Popolazione pediatrica Non è stata stabilita l’efficacia e la sicurezza d’impiego nei bambini sotto i 12 anni di età. Le benzodiazepine non devono essere date ai bambini senza valutazione attenta dell'effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Per la reattività molto variabile agli psicofarmaci, i pazienti anziani o debilitati e quelli con modificazioni organiche cerebrali (specie arteriosclerotiche) devono essere trattati con bassi dosaggi (vedere paragrafo 4.2) o non essere trattati affatto. I pazienti anziani o debilitati possono essere più suscettibili agli effetti di Lorazepam Mylan Generics, pertanto, tali pazienti devono essere monitorati frequentemente ed il loro dosaggio attentamente adattato a seconda della risposta del paziente. A causa del rischio di depressione respiratoria, le stesse misure prudenziali devono essere adottate per i pazienti con insufficienza cardiaca, bassa pressione arteriosa, funzione respiratoria compromessa, insufficienza respiratoria cronica, COPD (ostruzione polmonare cronica), sindrome da apnea notturna. Tali pazienti devono essere sottoposti a regolari controlli durante la terapia con Lorazepam Mylan Generics (così come è consigliato con le altre benzodiazepine e gli altri agenti psicofarmacologici). Sebbene l’ipotensione arteriosa sia un evento raro, le benzodiazepine dovrebbero essere assunte con cautela nei pazienti in cui cadute improvvise della pressione sanguigna potrebbero avere complicanze cardiovascolari o cerebrovascolari. Le benzodiazepine non sono indicate nei pazienti con grave insufficienza epatica, in quanto possono precipitare l’encefalopatia. Lorazepam Mylan Generics non deve essere usato nei pazienti con grave insufficienza epatica e/o encefalopatia in quanto, come tutte le benzodiazepine, può precipitare l’encefalopatia epatica. Le benzodiazepine non sono indicate per il trattamento primario della malattia psicotica. Le benzodiazepine non devono essere usate da sole per trattare la depressione o l’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti); in tali pazienti va evitata la somministrazione di elevate quantità di Lorazepam Mylan Generics. Una depressione pre-esistente può emergere o peggiorare durante l’uso di benzodiazepine, incluso Lorazepam Mylan Generics. L’uso di benzodiazepine può smascherare la tendenza al suicidio in pazienti depressi ed esse non devono essere somministrate senza un’adeguata terapia antidepressiva. Le benzodiazepine devono essere usate con attenzione estrema in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol.

Lorazepam Mylan Generics deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica e/o encefalopatia in quanto, come tutte le benzodiazepine, può precipitare l’encefalopatia epatica. In corso di trattamento prolungato o nel trattamento di pazienti con insufficienza renale o epatica è consigliabile procedere a frequenti controlli del quadro ematico e della funzione renale e/o epatica. In pazienti con insufficienza renale o epatica il dosaggio deve essere attentamente adattato secondo la risposta del paziente. In pazienti, nei quali disturbi gastrointestinali o cardiovascolari coesistono con l’ansia, va notato che Lorazepam Mylan Generics non ha mostrato benefici significativi nel trattamento della componente gastrointestinale o cardiovascolare. Pazienti anziani Il lorazepam deve essere usato con cautela negli anziani a causa del rischio di sedazione e/o debolezza muscoloscheletrica che può aumentare il rischio di cadute, con gravi conseguenze in questa popolazione. Ai pazienti anziani deve essere somministrata una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2). Dilatazione dell’esofago è stata osservata in ratti trattati con lorazepam per più di un anno con un dosaggio di 6 mg/kg/die. La dose, alla quale tale effetto non si è verificato era di 1,25 mg/kg/die (circa 6 volte la dose terapeutica massima nell’uomo, che è di 10 mg/die). L’effetto era reversibile solo se il trattamento veniva sospeso entro 2 mesi dalla prima osservazione del fenomeno. Il significato clinico di questo non è conosciuto. Comunque, l’uso di Lorazepam Mylan Generics per periodi prolungati e in pazienti geriatrici richiede precauzione e devono essere effettuati frequenti controlli dei sintomi riguardanti disturbi del tratto gastrointestinale superiore. Lorazepam Mylan Generics compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Lorazepam Mylan Generics gocce orali contiene etanolo. Questo medicinale contiene fino a 284 mg di alcol (etanolo) in ogni dose da 20 gocce (1 mg), che è equivalente a 70 vol %. La quantità in dose da 20 gocce di questo medicinale è equivalente a 7 ml di birra o 3 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’associazione con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza da parte del medico onde evitare inattesi effetti indesiderati da interazione. L’assunzione concomitante con alcol deve essere evitata, poiché l’effetto sedativo può essere aumentato. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Associazione con i deprimenti del sistema nervoso centrale (SNC): l’effetto depressivo del sistema nervoso centrale (SNC), compresa la depressione respiratoria, può essere accresciuto nei casi di uso concomitante con oppioidi, alcol, barbiturici, antipsicotici (neurolettici), ipnotici/sedativi, ansiolitici, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici e antistaminici sedativi (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine o medicinali correlati quali Lorazepam Mylan Generics con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Nel caso degli analgesici narcotici può avvenire aumento dell’euforia, conducendo ad un aumento della dipendenza psichica.

L’uso concomitante di clozapina e Lorazepam Mylan Generics può produrre sedazione marcata, salivazione eccessiva, atassia. La somministrazione contemporanea di Lorazepam Mylan Generics con il valproato può risultare in un aumento delle concentrazioni nel plasma e ad una ridotta eliminazione di Lorazepam Mylan Generics. Il valproato può inibire la glucuronizzazione di lorazepam (quest’ultimo di conseguenza potrebbe avere concentrazioni sieriche aumentate, e aumentato rischio di sonnolenza); la dose di lorazepam dovrebbe essere ridotta di circa il 50% quando co-somministrato con valproato. Altre sostanze possono aumentare l’effetto sedativo di lorazepam: sodio oxibato e rilassanti muscolari come il baclofene. La caffeina può ridurre gli effetti sedativi e ansiolitici di lorazepam. La somministrazione contemporanea di Lorazepam Mylan Generics con il probenecid può risultare in una insorgenza più rapida o in un prolungamento dell’effetto di Lorazepam Mylan Generics dovuti ad una maggiore emivita o ad una diminuita eliminazione totale. Il dosaggio del Lorazepam Mylan Generics deve essere ridotto del 50% quando è co-somministrato con il probenecid. La somministrazione di teofilline o amminofilline può ridurre gli effetti delle benzodiazepine, incluso Lorazepam Mylan Generics. Composti che inibiscono determinati enzimi epatici (specialmente citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine. In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione. Non è stato dimostrato che il sistema citocromo P-450 sia coinvolto nel metabolismo di Lorazepam Mylan Generics e, diversamente da molte benzodiazepine, le interazioni farmacocinetiche che coinvolgono il sistema P-450 non sono state osservate con Lorazepam Mylan Generics. Sono stati segnalati casi di eccessivo stupor, riduzione significativa della frequenza respiratoria e, in un caso, ipotensione, quando il Lorazepam Mylan Generics è stato somministrato concomitantemente alla loxapina. Con l’uso di lorazepam non sono state segnalate o identificate interferenze nelle analisi di laboratorio.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Lorazepam Mylan Generics non deve essere usato durante la gravidanza. L’assunzione di benzodiazepine durante la gravidanza può causare danni al feto. Un aumentato rischio di malformazioni congenite associato con l’uso di agenti ansiolitici (clordiazepossido, diazepam, meprobamato), durante il primo trimestre di gravidanza, è stato suggerito in diversi studi; evitare sempre, quindi, la somministrazione di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza. Va considerata la possibilità di una gravidanza prima che una donna in età fertile cominci terapia con le benzodiazepine. Se Lorazepam Mylan Generics è già stato prescritto a una donna in età fertile, questa dovrebbe essere avvisata di dover informare il proprio medico se sta programmando una gravidanza, oppure se sospetta di essere in gravidanza, per pianificarne la graduale sospensione. Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, ella deve mettersi in contatto con il proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del medicinale. Nell’uomo i livelli ematici, ottenuti dal cordone ombelicale, indicano che Lorazepam Mylan Generics e il suo glucuronide passano attraverso la placenta. Se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza, o durante il travaglio alle dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato. Sintomi quali ipoattività, ipotonia, moderata depressione respiratoria, ipotermia, apnea,

8 problemi di nutrizione e risposte metaboliche alterate da diminuita resistenza al freddo sono state osservate in neonati le cui madri hanno fatto uso di benzodiazepine durante la fase tardiva della gravidanza o durante il parto. Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio per sviluppare i sintomi di astinenza nel periodo postnatale. Sembra che nei neonati la coniugazione di Lorazepam Mylan Generics avvenga lentamente essendo il suo glucuronide rintracciabile nelle urine per più di 7 giorni. La glucuronizzazione di Lorazepam Mylan Generics può inibire competitivamente la coniugazione della bilirubina, portando all’iperbilirubinemia nel neonato. Allattamento Poiché le benzodiazepine sono escrete nel latte materno, esse non devono essere somministrate alle madri che allattano al seno, a meno che il beneficio atteso per la donna non superi il rischio potenziale per il neonato. Sedazione ed incapacità ad assumere latte dal seno, si sono manifestate, durante l’allattamento, in neonati le cui madri assumevano benzodiazepine. I neonati nati da tali madri devono essere osservati per effetti farmacologici (comprese sedazione ed irritabilità).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lorazepam Mylan Generics compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare e utilizzare macchinari. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.5). Come per tutti i pazienti in terapia con farmaci che agiscono sul SNC, i pazienti devono essere avvertiti di non utilizzare macchinari pericolosi e di non guidare fino a che non sia certo che essi non presentino sonnolenza o stordimento da Lorazepam Mylan Generics. Lorazepam Mylan Generics gocce orali contiene etanolo (alcol), vedere paragrafo 4.4.

4.8 Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con lorazepam in base alla frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, <1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classe Organo Sistemica molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10) non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietico agranulocitosi, pancitopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario reazione anafilattica/anafilattoi de, ipersensibilità Patologie endocrine SIADH (sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico) Disturbi del metabolismo e della nutrizione iponatremia, disturbo dell’appetit

Disturbi psichiatrici depressione, smascherament o di stati depressivi preesistenti Disturbo della libido idea suicida/tentato suicidio, disturbo psicotico, disturbo del comportamento, agitazione, aggressione, collera, disinibizione, abuso di farmaci, dipendenza da farmaci, disturbo del sonno, incubo, allucinazione, delusione, disorientamento, umore euforico, irritabilità, disturbo delle emozioni, irrequietezza Patologie del sistema nervoso± sonnolenza diurna atassia, confusione coma, disturbo extrapiramidale, tremore, disartria/difficoltà nella articolazione del linguaggio, crisi convulsiva/ epilessia, crisi autonomica, amnesia, amnesia anterograda, compromissione dell’attenzione/conce ntrazione, riduzione del livello di coscienza, riduzione della vigilanza, disturbo dell’equilibrio, sensazione di instabilità, cefalea Patologie dell'occhio compromissione della visione (compresi diplopia e visione offuscata), disturbi della funzione visiva Patologie dell’orecchio e del labirinto vertigine Patologie vascolari ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche depressione respiratoriaβ , apnea, peggioramento della sindrome di apnea del sonno, peggioramento della patologia ostruttiva delle vie aere

Patologie gastrointestinali nausea stipsi, vari tipi di disturbo gastrointestinale Patologie epatobiliari itterizia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo angioedema, sintomi dermatologici comprendenti reazioni anche molto gravi, dermatite allergica, alopecia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo debolezza muscolare Patologie renali e urinarie ritenzione di urina Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione stanchezza effetto rimbalzo, sintomi da astinenza, ipotermia Esami diagnostici bilirubina ematica aumentata, transaminasi aumentate, fosfatasi alcalina ematica aumentata ± Gli effetti delle benzodiazepine sul SNC sono dose-dipendenti; la depressione del SNC più grave si verifica a dosaggi elevati. β La portata della depressione respiratoria con le benzodiazepine è dose-dipendente; la depressione più grave si verifica a dosaggi elevati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Come per le altre benzodiazepine, una dose eccessiva non dovrebbe presentare rischio per la vita, a meno che non vi sia assunzione concomitante di altri deprimenti del SNC (incluso l’alcol). In esperienze post-marketing, il sovradosaggio con Lorazepam Mylan Generics si è verificato predominantemente in combinazione con alcol e/o altri farmaci. Nel trattamento dell’iperdosaggio di qualsiasi farmaco, deve essere considerata la possibilità che siano state assunte contemporaneamente altre sostanze. A seguito di una dose eccessiva di benzodiazepine per uso orale, deve essere indotto il vomito (entro un’ora) se il paziente è cosciente o intrapreso il lavaggio gastrico, subito dopo l’ingestione, con protezione delle vie respiratorie se il paziente è privo di conoscenza o in pazienti che presentano sintomi. Tali operazioni dovrebbero essere seguite dalle pratiche rianimative generali, dal monitoraggio dei segni vital

11 e dalla stretta osservazione del paziente. Qualora ci sia il rischio di aspirazione, l’induzione del vomito è sconsigliata. Lorazepam Mylan Generics è scarsamente dializzabile. Il glucuronide, metabolita inattivo di Lorazepam Mylan Generics, può essere altamente dializzabile. Se non si osserva miglioramento con lo svuotamento dello stomaco, deve essere somministrato carbone attivo per ridurre l’assorbimento. Attenzione speciale deve essere prestata alle funzioni respiratorie e cardiovascolari nella terapia d’urgenza. L’iperdosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente con vario grado di depressione del sistema nervoso centrale che varia dall’obnubilamento al coma. Nei casi lievi, i sintomi includono obnubilamento, disartria, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi, quali quelli che possono verificarsi a seguito di assunzione massiva a scopo suicida, oppure quando concomitantemente sono stati ingeriti altri farmaci o alcol, i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, ipnosi, reazioni paradosse, depressione del SNC, depressione cardiovascolare, depressione respiratoria, coma di 1°-3° grado e morte. Il “Flumazenil” può essere utile come antidoto. L’antagonista delle benzodiazepine, flumazenil, può essere utilizzato in pazienti ospedalizzati come un’aggiunta al trattamento adeguato di un sovradosaggio di benzodiazepine, non come una sostituzione. Il medico deve essere a conoscenza del rischio di crisi epilettiche in associazione con il trattamento con il flumazenil, particolarmente in coloro che usano benzodiazepine da lungo tempo ed in caso di sovradosaggio da antidepressivi ciclici.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici, derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05BA06 Il lorazepam (Lorazepam Mylan Generics), agente antiansia, è una 1,4-benzodiazepina avente il seguente nome chimico: 7-cloro-5-(o-clorofenil)-1,3-diidro-3-idrossi-2H-1,4-benzodiazepin-2-one. Il lorazepam è una polvere quasi bianca, pressoché insolubile in acqua e poco solubile in alcol e cloroformio. Il peso molecolare è 321,2. Come tutte le benzodiazepine, Lorazepam Mylan Generics esplica, in maniera proporzionale alla dose somministrata, azioni ansiolitiche, ipnotiche e tranquillanti. Meccanismo d’azione L’esatto meccanismo d’azione delle benzodiazepine non è stato ancora chiarito; comunque, sembra che le benzodiazepine agiscano attraverso vari meccanismi. Presumibilmente le benzodiazepine esercitano i loro effetti attraverso un legame con specifici recettori a diversi siti entro il sistema nervoso centrale, o potenziando gli effetti di inibizione sinaptica o presinaptica, mediata dall’acido -aminobutirrico, oppure influenzando direttamente i meccanismi che generano il potenziale d’azione. Efficacia e sicurezza clinica Lorazepam Mylan Generics è terapeuticamente attivo a dosaggi estremamente bassi. La sua azione è caratterizzata da una ben dosata protezione contro gli effetti degli stress psichici e da una diminuzione delle reazioni emotive a tali stress; particolarmente marcato è il suo effetto ansiolitico. Con la diminuzione o la soppressione dei fattori emotivi, Lorazepam Mylan Generics rimuove le cause delle malattie di origine emotiva e psicoreattiva. Nel campo della psicoterapia l’esplorazione psichica è avvantaggiata dal miglioramento del contatto tra il medico ed il paziente. L’effetto che ne deriva è un valido complemento alla psicoterapia. Grazie al suo benefico effetto sull’umore e grazie alla protezione contro gli stress psichici, Lorazepam Mylan Generics può appropriatamente completare la terapia antidepressiva ed essere quindi somministrato in combinazione con essa così come con altri comuni psicofarmaci di cui rinforza l'effetto, lo completa ed in parte lo accelera. Con una singola dose alla sera, Lorazepam Mylan Generics facilita il sonno ed il sonno così indotto è del tutto paragonabile al sonno normale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Lorazepam Mylan Generics, somministrato per via orale, viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 2-3 ore circa dalla somministrazione. Distribuzione Alle concentrazioni clinicamente significative Lorazepam Mylan Generics si lega per il 90% circa alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione La coniugazione con acido glucuronico per formare il glucuronide inattivo di Lorazepam Mylan Generics è il principale processo di trasformazione metabolica. Nell’animale i glucuronidi di Lorazepam Mylan Generics non hanno attività dimostrabile sul sistema nervoso centrale e non risulta essere prodotto nessun metabolita attivo. Eliminazione L’emivita di Lorazepam Mylan Generics non coniugato nel plasma umano è di circa 12-16 ore. Il 70-75% della dose viene escreto come glucuronide nelle urine. Linearità/Non linearità I livelli plasmatici di Lorazepam Mylan Generics sono proporzionali alla dose somministrata. Non esistono prove di eccessivo accumulo di Lorazepam Mylan Generics in caso di somministrazione per periodi fino a 6 mesi, né esiste in queste condizioni alcuna indicazione di induzione di enzimi farmaco-metabolizzanti. Lorazepam Mylan Generics non è un substrato per enzimi N-dealchilanti del sistema citocromico P-450, né viene idrolizzato in maniera significativa. Studi comparativi su soggetti giovani e soggetti anziani hanno dimostrato che la farmacocinetica di Lorazepam Mylan Generics rimane inalterata con l’avanzare dell’età. In pazienti con malattie epatiche (epatite, cirrosi alcolica) non sono state segnalate alterazioni dell’assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell’escrezione. Come con altre benzodiazepine, la farmacocinetica di lorazepam può essere alterata in caso di insufficienza renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicologia Lorazepam Mylan Generics ha mostrato una tossicità acuta bassissima con DL50 pari a (per somministrazione orale): topo > 3000 mg/Kg; ratto > 5000 mg/Kg; cane > 2000 mg/Kg. Sono state condotte numerose prove di tossicità subacuta e cronica in ratti e cani. Sono state usate dosi che, rispetto al peso corporeo, sono migliaia di volte superiori a quelle fissate come terapia giornaliera nell’uomo. Lorazepam Mylan Generics ha dimostrato di avere una tossicità molto bassa. Esami istopatologici, oftalmologici ed ematologici, l’analisi dell’urina e del siero, le prove di metabolismo basale, hanno evidenziato che dosaggi estremamente alti non causano mutamenti biologici rilevanti. Teratogenesi Numerose prove condotte su conigli, ratti e topi escludono effetti teratogenetici di lorazepam. Carcinogenesi, mutagenesi Nessuna prova di potenziale carcinogenico è emersa in ratti o topi durante uno studio di 18 mesi con lorazepam somministrato per via orale. Un’indagine sull’attività mutagenica di lorazepam sulla Drosophila melanogaster ha indicato che questo farmaco è inattivo dal punto di vista mutagenico. Studi sulla fertilità Uno studio sui ratti nel periodo precedente l’impianto, effettuato con lorazepam per via orale alla dose di 20 mg/kg, non ha evidenziato alcuna riduzione della fertilità.

6. Informazioni farmaceutiche

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6.1 Elenco degli eccipienti

Lorazepam Mylan Generics 1 mg e 2,5 mg compresse: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais, magnesio stearato, polacrilin potassio. Lorazepam Mylan Generics 2 mg/ml gocce orali, soluzione: mannitolo, etanolo, acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Compresse: 2 anni. Gocce orali, soluzione: 3 anni. Il periodo di validità per le gocce orali dopo prima apertura è di 30 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura delle gocce orali, soluzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Lorazepam Mylan Generics 1 mg compresse: Blister (in PVC e alluminio) 20 compresse divisibili. Lorazepam Mylan Generics 2,5 mg compresse: Blister (in PVC e alluminio) 20 compresse divisibili. Lorazepam Mylan Generics 2 mg/ml gocce orali, soluzione: flacone in vetro da 10 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Vedere quanto riportato al paragrafo 4.2. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 ottobre 2004 Data del rinnovo più recente: 22 aprile 2009

10. Data di revisione del testo