LORAZEPAM MACURE

1. Denominazione del medicinale

Lorazepam Macure 4 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione contiene 4 mg di lorazepam. Ogni fiala da 1 ml contiene 4 mg di lorazepam. Eccipienti con effetti noti Ogni ml contiene 21 mg di alcol benzilico, 840 mg di propilene glicole e 189 mg di polietilene glicole. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione limpida, incolore o quasi, ipertonica, priva di particelle visibili.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Lorazepam Macure è indicato negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 12 anni: • Come premedicazione, prima di procedure chirurgiche o prima di procedure diagnostiche. • Per il trattamento sintomatico di ansia patologica e tensione in pazienti che, per qualche motivo, non sono in grado di assumere il medicinale orale. Lorazepam Macure è indicato negli adulti, negli adolescenti, nei bambini e nei lattanti a partire da 1 mese di età: • Per il controllo dello stato epilettico. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Premedicazione Per un massimo effetto terapeutico, il dosaggio deve essere calcolato in base al peso corporeo (la dose abituale va da 2 a 4 mg) e somministrato come segue: a) somministrazione EV: Per ottenere un effetto ottimale somministrare 0,044 mg/kg fino ad un totale di 2 mg, 15-20 minuti prima della procedura prevista. Questa dose (per via endovenosa) è sufficiente per sedare la maggior parte dei pazienti adulti, e normalmente non deve essere superata in pazienti con oltre 50 anni di età. Può essere somministrato un dosaggio maggiore, fino a 0,05 mg/kg per un totale di 4 mg. Prima della somministrazione endovenosa di Lorazepam Macure deve essere immediatamente disponibile l’apparecchiatura necessaria per le vie respiratorie.

2 b) somministrazione IM: L'effetto ottimale viene raggiunto con la somministrazione di 0,05 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg, almeno 2 ore prima della procedura prevista. La dose deve essere adattata in modo individuale. Nei pazienti con gravi patologie respiratorie o cardiovascolari, si raccomanda una riduzione del dosaggio. Nel caso di anestesia locale e di procedure diagnostiche richiedenti la collaborazione del paziente, può essere appropriato l’uso concomitante di un analgesico. La dose deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante di agenti depressivi del sistema nervoso centrale. Lorazepam Macure non deve essere miscelato con altri farmaci nella stessa siringa. Trattamento sintomatico di ansia patologica e tensione in pazienti che, per qualche motivo, non sono in grado di assumere il medicinale orale La dose iniziale raccomandata è 2-4 mg EV o IM, cioè 0,05 mg/kg (è preferita la somministrazione endovenosa). Se necessario, la dose può essere ripetuta dopo 2 ore. Una volta che la sintomatologia acuta è stata controllata, è necessario che il paziente riceva un appropriato trattamento per la condizione di base. L'utilizzo di lorazepam compresse può essere preso in considerazione se è richiesto un ulteriore trattamento con benzodiazepine. Stato epilettico Adulti: 4 mg per via endovenosa. Anziani: gli anziani possono rispondere a una dose ridotta. Può essere sufficiente metà della normale dose da adulto. Popolazione pediatrica (a partire da 1 mese di età) 0,1 mg/kg per via endovenosa. Massimo 4 mg/dose. La velocità di infusione non deve superare 2 mg/min. Se la crisi epilettica dura più di 10-15 minuti, il medico può decidere di somministrare un’altra dose. Possono essere somministrate al massimo 2 dosi. A causa del potenziale rischio di tossicità da accumulo di eccipienti, la dose massima di Lorazepam Macure non deve essere ripetuta entro 24 ore nei bambini di età inferiore a 5 anni (vedere l’avvertenza relativa agli eccipienti al paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica L'uso di Lorazepam Macure è controindicato nei bambini di età inferiore a 12 anni, eccetto per l’indicazione stato epilettico, per la quale è controindicato nei neonati (vedere paragrafi 4.1, 4.3 e 4.4). Uso negli anziani e nei pazienti debilitati Per i pazienti anziani e debilitati, la dose iniziale deve essere ridotta di circa il 50%, e il dosaggio deve essere adeguato in base a quanto necessario e tollerato (vedere paragrafo 4.4). Gli studi clinici hanno mostrato che i pazienti con età superiore a 50 anni hanno una sedazione più profonda e prolungata quando lorazepam viene somministrato per via endovenosa. Pazienti con insufficienza renale o epatica Lorazepam Macure è controindicato per l'uso in pazienti con insufficienza epatica grave. Quando Lorazepam Macure è usato in pazienti con insufficienza renale o insufficienza epatica da lieve a moderata, è raccomandata una dose iniziale di 0,05 mg/kg (ma non più di 2 mg). Modo di somministrazione Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Il trattamento deve essere eseguito in un contesto nel quale sia possibile un monitoraggio cardiorespiratorio e siano disponibili attrezzature per la rianimazione. Ciò è particolarmente importante per i lattanti e i pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Lorazepam Macure non deve essere somministrato per via intra-arteriosa. Come con altre benzodiazepine iniettabili, un’iniezione intra-arteriosa può produrre uno spasmo dell’arteria che può portare a gangrena, per la quale può essere richiesta l’amputazione. Lorazepam Macure è anche controindicato in pazienti con: • sindrome di apnea del sonno • insufficienza respiratoria grave • ipersensibilità nota alle benzodiazepine • miastenia gravis • insufficienza epatica grave. Lorazepam Macure è controindicato nei bambini di età inferiore a 12 anni, eccetto per l’indicazione stato epilettico, per la quale è controindicato nei neonati. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Uso endovenoso Per l'uso endovenoso, lorazepam deve essere diluito con un’eguale quantità di diluente compatibile (vedere paragrafo 6.6). La somministrazione endovenosa deve essere eseguita lentamente e ripetutamente. È necessario che l’iniezione non venga effettuata per via intra-arteriosa e che non si verifichi travaso perivascolare. Alcol La tolleranza all'alcol e ad altri inibitori del SNC sarà diminuita in presenza di lorazepam; pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di evitare Lorazepam Macure o di usare una dose ridotta. Non devono essere consumate bevande alcoliche per almeno 24-48 ore dopo aver ricevuto Lorazepam Macure, a causa dell'effetto depressivo cumulativo generale delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale. Riduzione della reattività / prestazione Si raccomanda che i pazienti trattati con lorazepam rimangano sotto osservazione per 24 ore dopo la somministrazione dell'ultima dose. Se lorazepam viene usato per procedure di breve durata in ambito ambulatoriale, il paziente deve essere accompagnato da un adulto responsabile al momento della dimissione. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o svolgere attività che richiedano attenzione per 24-48 ore dopo la somministrazione. Può persistere una riduzione della prestazione per periodi prolungati a causa dell'elevata età del paziente, uso concomitante di altri farmaci, stress dovuto all’intervento chirurgico, o condizione generale del paziente. I pazienti devono anche essere avvisati che camminare troppo presto (entro 8 ore dopo la somministrazione di lorazepam) può portare a lesioni dovute a cadute. Procedure endoscopiche Non vi sono dati sufficienti a giustificare l'uso di lorazepam nelle procedure endoscopiche in pazienti ambulatoriali. Se queste procedure vengono eseguite in pazienti ricoverati è necessaria un'osservazione adeguata nella sala post-operatoria e, prima della procedura endoscopica, deve essere ridotta l'attività del riflesso faringeo mediante anestesia locale.

Coma/shock Non vi sono dati che possono giustificare l'uso di lorazepam nel coma o nello shock. Uso concomitante di scopolamina L'uso concomitante di scopolamina non è raccomandato, in quanto questa combinazione può causare un'aumentata incidenza di sedazione, allucinazioni e comportamento irrazionale. Stato epilettico Deve essere usata cautela quando si somministra lorazepam a pazienti con stato epilettico, specialmente se hanno ricevuto altri farmaci inibitori del sistema nervoso centrale o sono gravemente malati. Deve essere considerata la possibilità che possa verificarsi depressione respiratoria o parziale ostruzione delle vie aeree. Deve essere disponibile un'appropriata attrezzatura per la rianimazione. Disturbi psicotici o depressivi Lorazepam non è destinato al trattamento primario di disturbi psicotici o depressivi, e non deve essere usato in monoterapia in pazienti depressi. L'uso delle benzodiazepine può avere un effetto disinibente e può facilitare tendenze suicide in pazienti depressi. Uso a lungo termine di lorazepam Non ci sono dati a supporto dell'uso prolungato di lorazepam. Alcuni pazienti in trattamento con benzodiazepine hanno sviluppato discrasie ematiche, e in alcuni è stato osservato un aumento dei valori dell’enzima epatico. Quando una terapia prolungata è clinicamente necessaria, si raccomandano periodici controlli ematologici e della funzione epatica. Il trattamento prolungato con benzodiazepine deve essere gradualmente ridotto. Tolleranza Dopo un uso ripetuto per diverse settimane si può verificare una certa perdita di efficacia dell'effetto sedativo e ipnotico delle benzodiazepine. Si può verificare tolleranza agli effetti delle benzodiazepine dopo un uso ripetuto (vedere paragrafo 4.8). Funzionalità renale o epatica compromesse Lorazepam non è raccomandato per l’uso in pazienti con insufficienza renale e/o epatica. Se lorazepam viene usato in pazienti con insufficienza renale o insufficienza epatica da lieve a moderata, deve essere usata la dose efficace più bassa poiché in tali circostanze la durata dell'effetto potrebbe essere prolungata. I pazienti con funzionalità epatica o renale compromesse devono essere strettamente controllati. Le stesse precauzioni valgono per pazienti anziani o debilitati e pazienti con insufficienza respiratoria cronica. Glaucoma acuto ad angolo stretto È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con glaucoma acuto ad angolo stretto. Reazioni paradosse L'ansia può essere un sintomo di varie altre patologie. Quindi dovrebbe essere preso in considerazione che tali disturbi del paziente potrebbero essere dovuti a sottostanti patologie fisiche o psichiatriche per le quali sono disponibili trattamenti più specifici. Durante il trattamento con benzodiazepine sono state occasionalmente riportate reazioni paradosse come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, disperazione, attacchi di collera, incubi, allucinazioni, psicosi e comportamenti inappropriati. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani. Se ciò dovesse avvenire, l'uso del medicinale deve essere sospeso.

Ipotensione Sebbene l'ipotensione si sia verificata solo raramente, le benzodiazepine devono essere somministrate con cautela in pazienti in cui un calo di pressione arteriosa possa portare a complicanze cardiovascolari o cerebrovascolari. Questo è particolarmente importante nei pazienti anziani. Disturbo gastrointestinale prossimale Nei ratti trattati con lorazepam per più di un anno alla dose di 6 mg/kg/giorno, è stata osservata dilatazione dell'esofago. La dose senza effetto era 1,25 mg/kg/giorno (circa 6 volte la dose massima terapeutica nell'uomo, che è 10 mg/giorno). L'effetto era reversibile solo se il trattamento veniva interrotto entro due mesi dopo la prima osservazione di tale fenomeno. La significatività clinica di questo non è chiara. Tuttavia, con l'uso a lungo termine di lorazepam e nei pazienti geriatrici, è necessaria cautela ed è richiesto il frequente controllo dei sintomi di un disturbo gastrointestinale prossimale. L'uso di lorazepam per periodi prolungati non è raccomandato. Amnesia anterograda Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Questo si verifica generalmente varie ore dopo l'ingestione. Pertanto, per ridurre il rischio, i pazienti devono poter dormire per 7/8 ore consecutive (vedere anche paragrafo 4.8). Rischi dall'uso concomitante di oppioidi L'uso concomitante di lorazepam e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati come lorazepam con oppioidi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni di trattamento alternative. Se viene presa la decisione di prescrivere lorazepam in concomitanza con gli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche paragrafo 4.2 per le raccomandazioni generali sul dosaggio). I pazienti devono essere osservati attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e coloro che li assistono (ove pertinente) per renderli consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Abuso di sostanze e dipendenza Non ci sono dati clinici sull’abuso o la dipendenza. Tuttavia, sulla base delle esperienze con le benzodiazepine orali, i medici devono tener presente che dosi ripetute di lorazepam per un periodo prolungato possono determinare dipendenza fisica e/o psicologica. Il rischio aumenta con dosi più elevate e durata maggiore del trattamento, ed è ulteriormente aumentato nei pazienti con una storia di abuso di droga, sostanze illecite o alcol. In caso di dipendenza fisica, l’interruzione brusca del trattamento può essere accompagnata da sintomi da astinenza. I sintomi riportati dopo sospensione di benzodiazepine orali possono comprendere cefalea, dolori muscolari, ansia, tensione, depressione, insonnia, irrequietezza, confusione, irritabilità, sudorazione e sintomi di rimbalzo in cui i sintomi che hanno determinato il trattamento con benzodiazepina sono aumentati di conseguenza al trattamento stesso. Può essere difficile distinguere questi sintomi dai sintomi originali per cui è stato prescritto il prodotto. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, tinnito, intorpidimento e formicolio delle estremità, sensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, movimenti involontari, vomito, allucinazioni e convulsioni. Le convulsioni possono essere più comuni in pazienti con preesistenti disturbi di natura epilettica oppure che fanno uso di altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva, quali gli antidepressivi. Sintomi da astinenza, specialmente i più gravi, sono più comuni in quei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate per un lungo periodo di tempo. Tuttavia, possono verificarsi sintomi d’astinenza anche dopo sospensione di benzodiazepine a dosaggi terapeutici, soprattutto se la sospensione avviene in modo brusco. Poiché il rischio di sintomi d’astinenza / fenomeni di rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si suggerisce di effettuare una diminuzione graduale.

Reazioni anafilattiche/anafilattoidi Con l’uso di benzodiazepine sono state riportate gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Casi di angioedema che coinvolgono la lingua, la glottide o la laringe sono stati riportati dopo la prima o le successive dosi di benzodiazepine. Durante il trattamento con benzodiazepine, alcuni pazienti hanno manifestato ulteriori sintomi quali dispnea, gonfiore della gola, o nausea e vomito (vedere paragrafo 4.8). Per alcuni pazienti è stato necessario un trattamento come emergenza medica. Se l’angioedema interessa la lingua, la glottide o la laringe, si può verificare un’occlusione delle vie aeree e può essere fatale. I pazienti che hanno sviluppato angioedema durante il trattamento con una benzodiazepina non devono essere riesposti al medicinale. Pazienti anziani Come con qualsiasi altra premedicazione, è necessaria estrema cautela quando lorazepam viene somministrato in pazienti anziani o gravemente malati, e in pazienti con limitata riserva polmonare (Malattia Polmonare Ostruttiva Cronica BPCO, sindrome di apnea del sonno), a causa della possibilità di apnea e/o insufficienza cardiaca ipossica. Deve essere immediatamente disponibile l'apparecchiatura di rianimazione per la ventilazione assistita. Lorazepam deve essere usato con cautela negli anziani a causa del rischio di sedazione e/o debolezza muscoloscheletrica che può aumentare il rischio di cadute, con gravi conseguenze in questa popolazione. Ai pazienti anziani deve essere somministrata una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica L'uso di lorazepam è controindicato nei bambini di età inferiore a 12 anni, eccetto per l’indicazione stato epilettico (vedere paragrafi 4.1, 4.3 e 4.4). Dopo la somministrazione di lorazepam, soprattutto nei neonati con peso alla nascita molto basso, sono state segnalate convulsioni epilettiche e mioclono. Lorazepam Macure contiene alcol benzilico, polietilene glicole e propilene glicole (vedere paragrafo 4.4 “Informazioni sugli eccipienti”). I bambini possono essere ipersensibili all’alcol benzilico, al polietilene glicole e al propilene glicole. Informazioni sugli eccipienti Lorazepam Macure contiene alcol benzilico, polietilene glicole e propilene glicole. Rischio di accumulo di eccipienti e tossicità nei pazienti pediatrici di età inferiore a 5 anni e in altre popolazioni speciali. Tutti questi eccipienti sono substrati dell’alcol deidrogenasi, e possono saturare il metabolismo e aumentare il rischio di accumulo di eccipienti che può causare tossicità. I pazienti pediatrici di età inferiore a 5 anni sono particolarmente vulnerabili a causa dell’immaturità della capacità renale e metabolica. Il rischio riguarda anche i pazienti con funzionalità epatica o renale compromesse, le donne in gravidanza o in allattamento (vedere paragrafo 4.6) e i pazienti con compromissione del sistema enzimatico alcol deidrogenasi e aldeide deidrogenasi. È importante tenere conto del carico metabolico combinato quotidiano della co-somministrazione con altri substrati dell’alcol deidrogenasi (come etanolo). Si deve prestare una particolare attenzione quando sono somministrate dosi ripetute. Gli ulteriori rischi relativi ai singoli eccipienti sono indicati di seguito. Propilene glicole Questo medicinale contiene 840 mg di propilene glicole in ogni fiala, che é equivalente a 840 mg/ml.

Il monitoraggio medico, inclusa la misurazione del gap osmolare e/o anionico, è richiesto nei pazienti con funzionalità epatica o renale compromesse che ricevono una dose ≥50 mg/kg/giorno di propilene glicole. Sono stati segnalati vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta e disfunzione epatica. La popolazione predisposta all’accumulo di propilene glicole e ai potenziali eventi avversi associati comprende i pazienti trattati con disulfiram o metronidazolo. Dosi di propilene glicole pari a 1 mg/kg/giorno possono causare gravi reazioni avverse nei neonati; dosi ≥50 mg/kg/giorno possono causare effetti indesiderati nei bambini di età inferiore a 5 anni, soprattutto se il lattante o il bambino sta assumendo altri medicinali contenenti propilene glicole o alcol. La somministrazione di ≥50 mg/kg/giorno di propilene glicole a donne in gravidanza o in allattamento deve essere considerata esclusivamente caso per caso (vedere paragrafo 4.6). Alcol benzilico Questo medicinale contiene 21 mg di alcol benzilico per fiala che è equivalente a 21 mg/ml. Il conservante alcol benzilico può causare reazioni allergiche. La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (“sindrome da respiro ansimante” – “gasping syndrome”). I neonati prematuri e con basso peso alla nascita hanno maggiori probabilità di sviluppare tossicità. I medicinali contenenti alcol benzilico non devono essere usati per più di una settimana nei bambini di età inferiore a 3 anni, se non necessario. Sebbene le normali dosi terapeutiche di questo prodotto rilascino solitamente quantità di alcol benzilico significativamente inferiori rispetto alle dosi segnalate in associazione alla sindrome da respiro ansimante (“gasping syndrome”), non è nota la concentrazione minima di alcol benzilico alla quale può manifestarsi tossicità. Polietilene glicole Lorazepam Macure contiene polietilene glicole (vedere paragrafo 2). È stata segnalata tossicità da polietilene glicole (ad es. necrosi tubulare acuta) durante la somministrazione di Lorazepam Macure, comprese dosi maggiori di quelle raccomandate. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Le benzodiazepine, compreso lorazepam, producono effetti cumulativi di depressione del SNC in caso di uso concomitante con altri agenti quali alcol, barbiturici, antipsicotici, ipnotici/sedativi, ansiolitici, antidepressivi, analgesici narcotici, antistaminici sedativi, antiepilettici e anestetici. I composti che inibiscono determinati enzimi epatici (in particolare il citocromo P450) possono potenziare l’attività delle benzodiazepine. In misura minore, questo vale anche per le benzodiazepine che sono metabolizzate esclusivamente per coniugazione. Alcol L'uso concomitante con alcol non è raccomandato. Aloperidolo Sono stati segnalati casi di apnea, coma, bradicardia, arresto cardiaco e decesso con l'uso concomitante di lorazepam e aloperidolo. Scopolamina L'uso concomitante di scopolamina ha mostrato un'aumentata incidenza di sedazione, allucinazioni e comportamento irrazionale. Clozapina L'uso concomitante di clozapina e lorazepam può causare sedazione marcata, eccessiva salivazione e atassia.

Valproato Valproato può inibire la glucuronidazione di lorazepam (aumento dei livelli sierici: aumento del rischio di sonnolenza). Probenecid Probenecid aumenta l'emivita di lorazepam e riduce la clearance dovuta all'inibizione della glucuronidazione. Oppioidi L'uso concomitante di sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati, come lorazepam con oppioidi, aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell'uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Teofillina/aminofillina L’uso di teofillina o aminofillina può ridurre l’effetto sedativo delle benzodiazepine, incluso lorazepam. Non sono state osservate o segnalate interazioni con esami di laboratorio. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Esistono dati insufficienti sull’uso di lorazepam durante la gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale, il travaglio o lo sviluppo post-natale. Lorazepam Macure deve essere usato durante la gravidanza soltanto se strettamente necessario per un periodo più breve possibile e alla dose più bassa possibile. Se, per urgenti ragioni mediche, il medicinale viene somministrato durante la fase finale della gravidanza o durante il parto a dosi elevate, si possono prevedere sul neonato effetti quali ipotermia, ipotonia e depressione respiratoria moderata, apnea, difficoltà di alimentazione e compromissione della risposta metabolica allo stress da freddo (“sindrome del floppy infant” sindrome del lattante ipotonico) a causa dell'azione farmacologica del composto. Inoltre, i bambini nati da madri che assumono cronicamente benzodiazepine durante le ultime fasi della gravidanza possono aver sviluppato dipendenza fisica e potrebbero essere a rischio di sviluppare sintomi d'astinenza nel periodo post-natale. Lorazepam Macure contiene alcol benzilico e propilene glicole (vedere paragrafo 4.4). L’alcol benzilico può attraversare la placenta. La somministrazione di ≥50 mg/kg/giorno di propilene glicole a donne in gravidanza deve essere considerata esclusivamente caso per caso. Allattamento Poiché lorazepam è escreto nel latte materno, non deve essere assunto durante l’allattamento, a meno che il beneficio atteso per la donna superi il potenziale rischio per il lattante. Lorazepam Macure contiene alcol benzilico e propilene glicole (vedere paragrafo 4.4 “Informazioni sugli eccipienti”). È probabile che l’alcol benzilico presente nel siero della madre passi nel latte materno. Non è stato dimostrato che il propilene glicole causi tossicità riproduttiva o dello sviluppo negli animali o negli esseri umani, tuttavia il propilene glicole passa nel latte materno. La somministrazione di ≥50 mg/kg/giorno di propilene glicole a donne che allattano al seno deve essere considerata caso per caso. Fertilità Non vi sono dati sui possibili effetti di lorazepam sulla fertilità femminile quando viene somministrato per via parenterale.

9 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari I pazienti che usano lorazepam devono essere avvertirti di non operare macchinari pericolosi o guidare veicoli fino a quando si sentono assonnati o in preda a capogiro. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o intraprendere attività che richiedano attenzione nelle 24-48 ore successive alla somministrazione di lorazepam. Può persistere una riduzione della prestazione per periodi prolungati in base all’età del paziente, all’uso concomitante di altri farmaci, allo stress dovuto all'intervento chirurgico, o alla condizione generale del paziente. 4.8. Effetti indesiderati Gli effetti collaterali si osservano generalmente all'inizio del trattamento. Diventano solitamente meno gravi o scompaiono col progredire del trattamento o la riduzione della dose. Gli incidenti segnalati dipendono da dose, via di somministrazione e uso concomitante di altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale. Sono stati osservati i seguenti effetti collaterali con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Discrasie ematiche Trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche/anafi lattoidi, angioedema Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iponatremia Disturbi psichiatrici Insorgenza di depressione Confusione, depressione, appiattimento emotivo, disturbi del sonno, cambiamenti nella libido Amnesia anterograda temporanea o disturbo della memoria, reazioni paradosse* Euforia, pensieri suicidari/tentativi di suicidio Patologie del sistema nervoso Sedazione, sonnolenza, capogiro, atassia Cefalea, vigilanza ridotta Sintomi extrapiramidali, tremore, disartria, convulsioni/crisi epilettiche, coma Patologie dell'occhio Disturbi visivi, diplopia Patologie vascolari Ipotensione, ipertension

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Depressione respiratoria (la gravità dipende dalla dose), apnea, aggravamento dell’apnea del sonno, aggravamento della broncopneumopat ia cronica ostruttiva Patologie gastrointestinali Vomito Nausea, sintomi gastrointestinali Stipsi Patologie epatobiliari Prove di funzionalità epatica anormali Bilirubina elevata, transaminasi epatiche elevate, fosfatasi alcalina elevata Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni allergiche cutanee Alopecia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Debolezza muscolare Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Cambiamenti nella libido, impotenza, capacità di raggiungere l’orgasmo diminuita Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Ipotermia *Con l’uso di benzodiazepine sono state occasionalmente segnalate reazioni paradosse come agitazione, nervosismo, irritabilità, aggressività, disperazione, attacchi di collera, incubi, allucinazioni, psicosi e comportamenti inappropriati. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani. Dopo somministrazione intramuscolare: sono stati segnalati dolore, sensazione di bruciore e arrossamento nella sede di iniezione. Dopo somministrazione endovenosa: flebite locale, dolore subito dopo l'iniezione e arrossamento sono stati osservati durante un periodo di osservazione di 24 ore. L’1,6% dei pazienti ha segnalato dolore subito dopo l'iniezione, mentre lo 0,5% dei pazienti ha segnalato dolore 24 ore dopo l'iniezione. Una iniezione intra-arteriosa può provocare spasmo arterioso, che può portare a gangrena per la quale può essere necessaria l'amputazione (vedere paragrafo 4.3). Dopo un uso ripetuto per varie settimane si può verificare una certa perdita di efficacia dell'effetto sedativo e ipnotico delle benzodiazepine. Si può verificare tolleranza agli effetti delle benzodiazepine dopo un uso ripetuto.

Durante l'uso delle benzodiazepine può manifestarsi la depressione preesistente. Nei pazienti con sedazione grave, può verificarsi l'ostruzione parziale del tratto respiratorio. La somministrazione endovenosa di lorazepam, da solo e a dosi maggiori di quelle raccomandate, o alla dose raccomandata, ma con altri agenti usati durante l'anestesia, può provocare sedazione grave. Pertanto, deve essere disponibile e usata al bisogno l'attrezzatura necessaria per mantenere aperte le vie aeree e supportare la respirazione/ventilazione. Si può verificare amnesia anterograda con l'uso di dosi terapeutiche di lorazepam, con un rischio crescente a dosi maggiori. Gli effetti amnesici possono essere accompagnati da comportamento inappropriato (vedere anche paragrafo 4.4). Durante la somministrazione di lorazepam sono state segnalate, raramente, tossicità da propilene glicole (ad es. acidosi lattica, iperosmolarità, ipotensione) e tossicità da polietilene glicole (ad es. necrosi tubulare acuta). Altri sintomi di tossicità da propilene glicole sono mancanza di reazione, tachipnea, tachicardia, diaforesi e tossicità del sistema nervoso centrale, comprese crisi epilettiche ed emorragia intraventricolare. Tali sintomi sono previsti nei pazienti con insufficienza renale e nei bambini (vedere anche paragrafo 4.4). Abuso di sostanze e dipendenza (vedere paragrafo 4.4) L'uso di lorazepam (anche a dosi terapeutiche) può portare a dipendenza fisica. I sintomi riportati dopo la sospensione del trattamento con benzodiazepine comprendono cefalea, dolori muscolari, ansia, tensione, depressione, insonnia, irrequietezza, confusione, irritabilità, sudorazione e sintomi di rimbalzo, in cui i sintomi che hanno determinato il trattamento con benzodiazepine sono aumentati dal trattamento stesso. Può essere difficile distinguere questi sintomi dai sintomi originali per cui è stato indicato il prodotto. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, tinnito, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al suono e al contatto fisico, movimenti involontari, vomito, allucinazioni e convulsioni. Le convulsioni possono essere più comuni in pazienti con anamnesi di convulsioni oppure che fanno uso di altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva, quali gli antidepressivi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse 4.9. Sovradosaggio Sintomi e trattamento del sovradosaggio Come con altre benzodiazepine, un sovradosaggio non provoca una situazione potenzialmente fatale, salvo se in combinazione con altri farmaci che hanno effetti inibitori sul sistema nervoso centrale (compreso alcol). Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi farmaco, deve essere considerata la possibilità che siano state assunte altre sostanze. In terapia intensiva deve essere prestata particolare attenzione alle funzioni respiratorie e cardiovascolari. Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente con vario grado di depressione del sistema nervoso centrale, che va dalla sonnolenza al coma. Nei casi lievi i sintomi includono sonnolenza, confusione mentale e letargia. Nei casi gravi i sintomi possono comprendere atassia, ipotensione, ipotonia, depressione respiratoria, raramente coma (grado da 1°a 3°) e, molto raramente, decesso del paziente.

Flumazenil può essere utile come antidoto. Lorazepam Macure contiene gli eccipienti propilene glicole e polietilene glicole. Diversi eventi avversi come iperosmolarità, acidosi lattica; disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta; cardiotossicità (aritmia, ipotensione); disturbi del sistema nervoso centrale (depressione, coma, crisi epilettiche); depressione respiratoria, dispnea; disfunzione epatica; reazione emolitica, (emolisi intravascolare) ed emoglobinuria; o insufficienza multi-organo sono stati riportati con alte dosi (500 mg/kg/giorno o superiori) o uso prolungato di propilene glicole. Tale esposizione può essere raggiunta se la dose del medicinale supera considerevolmente la dose raccomandata per il contenuto, vedere paragrafo 2. Gli eventi avversi solitamente regrediscono a seguito dell’interruzione dell’assunzione di propilene glicole e in casi più gravi a seguito di emodialisi. Il monitoraggio clinico è richiesto. È stata anche segnalata tossicità (ad es. necrosi tubulare acuta) con alte dosi di polietilene glicole.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: derivati benzodiazepinici, Codice ATC: N05BA06. Lorazepam è una benzodiazepina. Ha proprietà ansiolitiche, sedative, ipnotiche, anticonvulsivanti e miorilassanti. L’esatto meccanismo di azione delle benzodiazepine non è stato ancora chiarito completamente. Sembra che agiscano attraverso vari meccanismi. Presumibilmente, le benzodiazepine esercitano i loro effetti legandosi a specifici recettori in diversi siti del sistema nervoso centrale. In tal modo potenziano gli effetti di inibizione sinaptica o presinaptica mediata dall’acido gammaaminobutirrico, oppure influenzano direttamente i meccanismi che generano il potenziale d’azione. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Lorazepam iniettabile viene rapidamente e quasi completamente assorbito quando somministrato per via intramuscolare. Le concentrazioni massime nel plasma si manifestano circa 60-90 minuti dopo la somministrazione intramuscolare. Distribuzione In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione medio è di circa 1,3 l/kg. Lorazepam non legato penetra liberamente attraverso la barriera emato-encefalica tramite diffusione passiva. Lorazepam si lega per il 92% circa alle proteine plasmatiche a una concentrazione di lorazepam pari a 160 ng/ml. Biotrasformazione Lorazepam viene metabolizzato in un glucuronide farmacologicamente inattivo mediante un semplice processo in un unico passaggio. Il rischio di accumulo in seguito a dosi ripetute è minimo, il che consente un ampio margine di sicurezza. La clearance totale di lorazepam dopo una dose endovenosa è di circa 1,0-1,2 mg/min/kg. Non sono presenti principali metaboliti attivi. Sulla base di studi in vitro, diversi enzimi UGT contribuiscono alla glucuronidazione epatica di Re S-lorazepam. Sia Rche S-lorazepam sono glucuronidati mediante UGT2B4, 2B7 e 2B15; in vitro, anche ulteriori enzimi UGT epatici ed extraepatici hanno metabolizzato Re S-lorazepam.

Eliminazione L’emivita di eliminazione è di circa 12-16 ore, quando somministrato per via intramuscolare o endovenosa. In seguito a somministrazione endovenosa di una dose singola da 2 mg e 4 mg di lorazepam a piccoli gruppi di soggetti sani (rispettivamente n = 6 e n = 7 soggetti), l’escrezione urinaria cumulativa del glucuronide di lorazepam è stata stimata superiore all’80% della dose. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Neonati (dalla nascita fino a 1 mese di età): in seguito a una singola dose endovenosa da 0,05 mg/kg (n = 4) o 0,1 mg/kg (n = 6) di lorazepam, la clearance totale media normalizzata sulla base del peso corporeo era ridotta dell’80% rispetto agli adulti normali, l’emivita terminale era prolungata di 3 volte e il volume di distribuzione era ridotto del 40% nei neonati con asfissia neonatale rispetto agli adulti normali. Tutti i neonati avevano un’età gestazionale ≥37 settimane. In 50 bambini di età compresa tra 2,3 e 17,8 anni non è stata osservata alcuna differenza significativa correlata all’età nella clearance normalizzata al peso corporeo nei bambini, adolescenti e adulti. Anche l’analisi farmacocinetica di popolazione per i pazienti pediatrici (eccetto i neonati) ha suggerito una farmacocinetica simile a quella degli adulti. Anziani In seguito a dosi endovenose singole di lorazepam comprese tra 1,5 e 3 mg di lorazepam per iniezione, la clearance totale media di lorazepam era ridotta di circa il 20% nei soggetti anziani rispetto agli adulti più giovani. Sesso Il sesso non influisce sulla farmacocinetica di lorazepam. Insufficienza renale Studi di farmacocinetica con dose singola condotti in pazienti con vari gradi di insufficienza renale, da compromissione lieve a insufficienza renale, non hanno riportato cambiamenti significativi nell'assorbimento, nella clearance o nell’escrezione di lorazepam. L'emodialisi non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di lorazepam intatto, ma ha sostanzialmente rimosso il glucuronide inattivo dal plasma. Insufficienza epatica Non è stata riportata alcuna alterazione nella clearance di lorazepam in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (cioè epatite, cirrosi alcolica). 5.3. Dati preclinici di sicurezza Non pertinente.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Propilene glicole (E1520) Polietilene glicole 400 (macrogol 400) Alcol benzilico 6.2. Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

14 6.3. Periodo di validità Confezione integra: 18 mesi. Stabilità dopo la diluizione: È stata dimostrata stabilità chimica e fisica durante l'uso per 1 ora a 2-8 ⁰C. Da un punto di vista microbiologico, salvo che il metodo di apertura/diluizione precluda il rischio di contaminazione batterica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell’utilizzatore. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C). Tenere nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione/prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Lorazepam Macure è confezionato in fiale di vetro trasparente di Tipo I (Ph. Eur.) da 2 ml di capacità. Le fiale sono poste in vassoi sagomati in polivinile cloruro, sigillati con un foglio protettivo trasparente in PE. I vassoi in polivinile cloruro sono inseriti in una scatola di cartone con un foglio illustrativo. Scatole da 5 e 10 fiale con 1 ml di soluzione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Lorazepam Macure è leggermente viscoso quando è freddo. Somministrazione intramuscolare: Per facilitare la somministrazione intramuscolare, si raccomanda la diluizione con un ugual volume di una soluzione compatibile quale sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile, glucosio 50 mg/ml (5%) e acqua per soluzioni iniettabili. Lorazepam Macure può anche essere somministrato non diluito, mediante iniezione profonda in un’ampia massa muscolare. Somministrazione per via endovenosa: In caso di somministrazione endovenosa, Lorazepam Macure deve sempre essere diluito con un ugual volume di uno dei seguenti diluenti: sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile, glucosio 50 mg/ml (5%) e acqua per soluzioni iniettabili. La velocità di iniezione non supera 2 mg/min. I medicinali per via parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle o scolorimento prima della somministrazione. Non usare se la soluzione ha sviluppato un colore o un precipitato. Istruzioni per la diluizione per uso endovenoso Estrarre la quantità desiderata di Lorazepam Macure nella siringa, quindi estrarre lentamente il volume desiderato di diluente. Retrarre il pistone leggermente per fornire ulteriore spazio di miscelazione. Miscelare immediatamente il contenuto capovolgendo ripetutamente la siringa fino a quando si forma una soluzione omogenea. Non agitare vigorosamente poiché questo provocherà la formazione di bolle d'aria. Lorazepam Macure non deve essere miscelato con altri farmaci nella stessa siringa. Non usare se la soluzione ha sviluppato un colore o un precipitato (vedere paragrafo 4.2). Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Macure Pharma ApS Hejrevej 39 2400 Copenhagen NV Danimarca

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13/01/2022 Data del rinnovo più recente: 23/05/2024

10. Data di revisione del testo