MANIDIPINA PHARMACARE

1. Denominazione del medicinale

Manidipina Pharmacare 10 mg compresse Manidipina Pharmacare 20 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Manidipina dicloridrato 10 mg Eccipienti: lattosio monoidrato 66,40 mg. Manidipina dicloridrato 20 mg Eccipienti: lattosio monoidrato 132,80 mg. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Le compresse da 10 mg sono rotonde, convesse, di colore giallo, con una linea mediana di frattura. Le compresse da 20 mg sono ovali, convesse, di colore giallo, con una linea mediana di frattura. La linea di incisione serve per agevolare la rottura della compressa per una migliore deglutizione e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione essenziale da lieve a moderata.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Dopo 2 - 4 settimane di trattamento, qualora l'effetto antipertensivo fosse insufficiente, si consiglia di aumentare il dosaggio alla dose abituale di mantenimento di 20 mg una volta al giorno. Uso negli anziani In considerazione del rallentamento dei processi metabolici nei pazienti anziani, la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Tale dosaggio risulta adeguato nella maggior parte dei pazienti anziani. Il rapporto rischio/beneficio di ogni incremento di dose richiede una attenta valutazione su base individuale. Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si deve usare cautela nell’incremento della dose da 10 mg a 20 mg una volta al giorno. Data l’ampia metabolizzazione a livello epatico della manidipina, nei pazienti con insufficienza epatica lieve non deve essere superata la dose di 10 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

Le compresse devono essere ingerite al mattino dopo colazione, senza masticarle, con poco liquido. Manidipina Pharmacare è controindicato nei bambini (vedi paragrafo 4.3).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad altre diidropiridine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Bambini. • Angina pectoris instabile ed infarto miocardico da meno di 4 settimane. • Insufficienza cardiaca non trattata. • Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <10 ml/min). • Insufficienza epatica da moderata a grave.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, la somministrazione del medicinale deve avvenire con cautela poiché l'effetto antipertensivo potrebbe essere aumentato (vedere paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione"). In considerazione del rallentamento dei processi metabolici nei pazienti anziani, è richiesta una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). La manidipina deve essere somministrata con cautela in pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, in pazienti con ostruzione all’eiezione ventricolare sinistra, in pazienti con insufficienza cardiaca destra o con sindrome del nodo del seno (senza un pace-maker). Poiché non sono disponibili studi su pazienti con patologia coronarica stabile, deve essere usata cautela in tali pazienti a causa della possibilità di un aumentato rischio coronarico (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). Poiché non sono disponibili studi di interazione in vivo sugli effetti di farmaci inibitori o induttori del CYP3A4 sulla farmacocinetica della manidipina, Manidipina Pharmacare non deve essere somministrata in concomitanza ad inibitori del citocromo CYP3A4 (es: antiproteasi, cimetidina, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina) e induttori del citocromo CYP3A4 (es: fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale e rifampicina) (vedere paragrafo 4.5). Particolare cautela deve essere posta nel prescrivere manidipina in concomitanza con altri substrati del CYP3A4, quali ad esempio terfenadina, astemizolo, chinidina ed antiaritmici di classe III come l’amiodarone (vedere paragrafo 4.5). Dialisi peritoneale Manidipina è stata associata allo sviluppo di effluente peritoneale torbido in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta ad un aumento della concentrazione dei trigliceridi nell’effluente peritoneale e tende a risolversi dopo l’interruzione del trattamento con manidipina. È importante riconoscere tale associazione in quanto l’effluente peritoneale torbido può essere confuso con una peritonite infettiva, con conseguente non necessaria ospedalizzazione e somministrazione di terapia antibiotica empirica. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L'effetto antiipertensivo di manidipina può essere potenziato dall'associazione con diuretici, β-bloccanti e con altri farmaci antiipertensivi. Studi in vitro hanno dimostrato che il potenziale effetto inibitorio della manidipina sul citocromo P450 può essere considerato clinicamente irrilevante. Come per gli altri calcio-antagonisti diidropiridinici, è probabile che il metabolismo della manidipina sia catalizzato dal citocromo P450 3A4. Poiché non sono disponibili studi di interazione in vivo sugli effetti di farmaci inibitori od induttori del citocromo CYP3A4 sulla farmacocinetica di manidipina, Manidipina Pharmacare non dovrebbe essere somministrata assieme a farmaci che inibiscono l’enzima CYP 3A4, come antiproteasi, cimetidina, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina e claritromicina o con farmaci che inducono il CYP 3A4, come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e rifampicina (vedere paragrafo 4.4). È richiesta cautela nella prescrizione concomitante di manidipina ed altri substrati del CYP3A4, quali terfenadina, astemizolo, chinidina e farmaci antiaritmici di classe III come amiodarone (vedere paragrafo 4.4). Digossina La somministrazione concomitante di calcio antagonisti in associazione a digossina può determinare un aumento dei livelli del glucoside. Alcol Analogamente agli altri antipertensivi vasodilatatori, l’assunzione concomitante di alcol richiede estrema cautela in quanto potrebbe potenziarne l’effetto. Succo di pompelmo Il metabolismo delle diidropiridine sembra essere inibito dal succo di pompelmo, con conseguente aumento della loro biodisponibilità sistemica ed aumento del loro effetto ipotensivo. Pertanto la manidipina non deve essere somministrata contemporaneamente al succo di pompelmo. Ipoglicemizzanti orali Non sono stati identificati fenomeni di interazione con gli ipoglicemizzanti orali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non risultano disponibili dati clinici sull’uso di questo medicinale in donne in gravidanza. Gli studi effettuati con la manidipina cloridrata nell’animale non hanno fornito informazioni sufficienti sullo sviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Poiché altri medicinali diidropiridinici sono risultati teratogeni nell’animale ed il rischio clinico potenziale non è noto, la manidipina cloridrata non deve essere somministrata in gravidanza. Allattamento La manidipina ed i suoi metaboliti sono escreti in elevate quantità nel latte di femmina di ratto. Poiché non è noto se la manidipina è escreta nel latte umano, l’uso della manidipina deve essere evitato durante l’allattamento. Se il trattamento con la manidipina fosse necessario, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Poiché potrebbero verificarsi capogiri conseguenti alla riduzione della pressione, i pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione durante la guida di autoveicoli e nell'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni (≥1% e <10%) sono: palpitazioni, vampate di calore, mal di testa, edema, vertigini e capogiri. Tutte queste reazioni avverse sono attribuibili alle proprietà vasodilatatrici della manidipina. Queste sono reazioni dose-dipendenti e solitamente si risolvono spontaneamente con la prosecuzione del trattamento. Numerosi effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con Manidipina Pharmacare ed altre diidropiridine, con le seguenti frequenze: Molto comune 1/10 Comune 1/100 e <1/10 Non comune 1/1000 e <1/100 Raro 1/10.000 e <1/1000 Molto raro <1/10.000, inclusi casi isolati Non noto Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Vertigini, capogiri, mal di testa Comune Parestesia Non Comune Sonnolenza Raro Patologie Cardiache Palpitazioni Comune Tachicardia Non Comune Dolore al torace, angina pectoris Raro Infarto del miocardio. In pazienti con angina pectoris pre-esistente, può verificarsi un aumento della frequenza o della durata o dell’intensità Molto raro Patologie vascolari Vampate di calore Comune Ipotensione Non comune Ipertensione Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Non Comune Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, costipazione, bocca secca, disordini gastrointestinali Non Comune Gastralgia, dolori addominali, diarrea, anoressia Raro Gengiviti ed iperplasia gengivale, che generalmente cessano all’interruzione della terapia ma richiedono attente cure odontoiatriche Molto Raro Effluente peritoneale torbido Non Nota Patologie epatobiliari Itterizia Raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash cutanei, eczema Non comune Eritema, prurito Raro Eritema multiforme, dermatite esfoliativa Non noto Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Non nota Patologie dell’apparato Ginecomastia Non not

riproduttivo e della mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Comune Astenia Non comune Irritabilità Raro Esami diagnostici Aumenti reversibili nei livelli di SGOT, SGPT, LDH, gamma-GT, fosfatasi alcalina, azotemia e creatinina sierica Non comune Aumento di bilirubina Raro Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa

4.9 Sovradosaggio

Non sono noti casi di sovradosaggio. Analogamente alle altre diidropiridine, si presume che un sovradosaggio possa provocare una eccessiva vasodilatazione periferica accompagnata da grave ipotensione e tachicardia riflessa. In tal caso si deve instaurare tempestivamente un trattamento sintomatico e si devono adottare opportune misure di supporto alla funzione cardiocircolatoria. A causa della durata prolungata degli effetti farmacologici della manidipina, la funzione cardiocircolatoria deve essere monitorata per almeno 24 ore.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: calcio-antagonisti selettivi con prevalente effetto vascolare. Codice ATC: C08CA11. La manidipina è un calcio-antagonista diidropiridinico ad attività antipertensiva e con favorevoli attività farmacodinamiche sulla funzione renale. Caratteristica fondamentale è la sua lunga durata d'azione, evidenziata in vitro e in vivo ed attribuibile sia alle caratteristiche farmacocinetiche che alla elevata affinità per il sito recettoriale. In numerosi modelli di ipertensione sperimentale, la manidipina si è dimostrata più efficace e con attività più protratta rispetto a nicardipina e nifedipina. Inoltre, la manidipina ha manifestato selettività vascolare, specialmente sul distretto renale, con aumento del flusso ematico renale, riduzione delle resistenze vascolari delle arteriole afferenti ed efferenti glomerulari e conseguente diminuzione della pressione intraglomerulare. Questa caratteristica si integra con la sua proprietà diuretica, dovuta ad inibizione del riassorbimento idrico e di sodio a livello tubulare. In prove di patologia sperimentale, la manidipina ha esercitato, a dosi solo moderatamente antipertensive, un effetto protettivo nei confronti dello sviluppo del danno glomerulare da ipertensione. Studi in vitro hanno dimostrato che concentrazioni terapeutiche di manidipina sono in grado di inibire efficacemente le risposte proliferative cellulari a fattori mitogeni vascolari (PDGF, Endotelina-1) che possono rappresentare la base fisiopatologica per l'instaurarsi di danno renale e vascolare nel soggetto iperteso.

Nei pazienti ipertesi riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa permangono per 24 ore dopo una singola dose giornaliera. La diminuzione della pressione arteriosa, determinata dalla riduzione delle resistenze totali periferiche, non induce un aumento clinicamente rilevante della frequenza e della gittata cardiaca sia durante la somministrazione a breve che a lungo termine. La manidipina non influenza il metabolismo glucidico ed il profilo lipidico nei pazienti ipertesi con diabete concomitante.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale la manidipina presenta un picco di concentrazione plasmatica a 23,5 ore, ed è soggetta ad un effetto di primo passaggio. Il legame con le proteine plasmatiche è del 99%. Il medicinale si distribuisce ampiamente nei tessuti ed è estesamente metabolizzato, principalmente a livello epatico. L'eliminazione avviene prevalentemente per via fecale (63%) ed in minor misura per via urinaria (31%). Dopo somministrazioni ripetute non si verifica accumulo. La farmacocinetica nel paziente con insufficienza renale non subisce modifiche. L'assorbimento della manidipina è aumentato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I risultati degli studi di tossicità per somministrazioni ripetute hanno evidenziato soltanto manifestazioni tossiche attribuibili ad esacerbazione degli effetti farmacologici. Negli studi sull’animale il profilo di tossicologia riproduttiva della manidipina non ha fornito informazioni sufficienti, sebbene gli studi effettuati non indichino un aumentato rischio di effetti teratogeni. Negli studi di riproduzione peri-postnatale nel ratto sono stati osservati a dosi elevate i seguenti effetti avversi (prolungamento della gravidanza, distocia, incremento delle morti fetali, mortalità neonatale). Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti dannosi in termini di mutagenesi, cancerogenesi, antigenicità, né effetti indesiderati sulla fertilità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Amido di mais Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato Riboflavina.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità.

36 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC sigillati con Al/PVDC 10 e 20 mg: 28, 30, 90 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

PHARMACARE S.r.l. Via Marghera, 29 20149 Milano Italia

8. Numero(i) delle autorizzazioni all'immissione in commercio

“10 mg compresse” 28 compresse in blister PVC/PVDC -AL/PVDC - AIC 039856012 “10 mg compresse” 30 compresse in blister PVC/PVDC -AL/PVDC - AIC 039856036 “10 mg compresse” 90 compresse in blister PVC/PVDC -AL/PVDC - AIC 039856048 “20 mg compresse” 28 compresse in blister PVC/PVDC -AL/PVDC - AIC 039856024 “20 mg compresse” 30 compresse in blister PVC/PVDC -AL/PVDC - AIC 039856051 “20 mg compresse” 90 compresse in blister PVC/PVDC -AL/PVDC - AIC 039856063

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 ottobre 2010 Data del Rinnovo più recente: 20 novembre 2018

10. Data di revisione del testo

Settembre 2024