MELFALAN SUN

1. Denominazione del medicinale

Melfalan SUN 50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere contiene melfalan cloridrato equivalente a 50 mg di melfalan. Dopo la ricostituzione con 10 ml di solvente, la soluzione ottenuta contiene 5 mg/ml di melfalan. Eccipiente con effetti noti Quando ricostituito, ciascun flaconcino contiene 0,68 mmol (15,63 mg) di sodio, 0,52 ml (0,4 g) di etanolo e 6,0 ml di propilene glicole. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere: polvere liofilizzata o compattata di colore da bianco a biancastro. Solvente: liquido/soluzione limpido e incolore. Il pH della soluzione ricostituita è 6,5.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Melfalan, al dosaggio convenzionale per via endovenosa, è indicato nel trattamento del mieloma multiplo e del carcinoma ovarico avanzato. Melfalan, ad alto dosaggio per via endovenosa, è indicato, con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche, nel trattamento del mieloma multiplo e del neuroblastoma dell’infanzia. Melfalan, somministrato per perfusione arteriosa regionale, è indicato nel trattamento del melanoma maligno localizzato delle estremità e del sarcoma dei tessuti molli localizzato delle estremità. Nelle suddette indicazioni, melfalan può essere usato da solo o in associazione con altri farmaci citotossici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con melfalan deve essere supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali.

Informazioni generali Melfalan è esclusivamente per uso endovenoso e per perfusione arteriosa regionale. Melfalan non deve essere somministrato a dosi superiori a 140 mg/m2 senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Posologia Mieloma multiplo Dose convenzionale Melfalan si somministra esclusivamente su base intermittente, da solo o in associazione con altri farmaci citotossici. Inoltre, in alcuni regimi terapeutici è stata inclusa la somministrazione di prednisone. Lo schema posologico tipico per via endovenosa, quando impiegato da solo, prevede 0,4 mg/kg di peso corporeo (16 mg/m2 di superficie corporea) ripetuti ad intervalli adeguati (ad esempio una volta ogni 4 settimane), a condizione che durante tale periodo vi sia stato il recupero della conta ematica periferica. Dose elevata I regimi a dose elevata generalmente impiegano singole dosi endovenose comprese tra 100 e 200 mg/m2 di superficie corporea (circa 2,5-5,0 mg/kg di peso corporeo), ma diviene essenziale il trapianto di cellule staminali ematopoietiche a seguito di dosi superiori a 140 mg/m2 di superficie corporea. Adenocarcinoma ovarico Se somministrato per via endovenosa da solo, è stata spesso impiegata la dose di 1 mg/kg di peso corporeo (circa 40 mg/m2 di superficie corporea) somministrata a intervalli di 4 settimane. Se somministrato in associazione con altri farmaci citotossici, sono state impiegate dosi endovenose comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo (12-16 mg/m2 di superficie corporea) a intervalli di 4-6 settimane. Neuroblastoma avanzato Dosi comprese tra 100 e 240 mg/m2 di superficie corporea (a volte suddivise in modo omogeneo in 3 giorni consecutivi) in associazione con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sono state impiegate da sole o in associazione con radioterapia e/o altri farmaci citotossici. Melanoma maligno La perfusione regionale ipertermica con melfalan è stata impiegata come adiuvante alla chirurgia per i melanomi maligni allo stadio iniziale e come trattamento palliativo nelle forme avanzate ma localizzate. Per dettagli sulla tecnica di perfusione e sul dosaggio da usare si consulti la letteratura scientifica. L’intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6-1,0 mg/kg di peso corporeo e per la perfusione delle estremità inferiori è di 0,8-1,5 mg/kg di peso corporeo. Sarcoma dei tessuti molli La perfusione regionale ipertermica con melfalan è stata impiegata nella gestione di tutti gli stadi di sarcoma dei tessuti molli localizzato, generalmente in associazione con la chirurgia. L’intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6-1,0 mg/kg di peso corporeo e per la perfusione delle estremità inferiori è di 1-1,4 mg/kg di peso corporeo. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Melfalan, nell’ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nei bambini e non possono essere definite linee guida per il dosaggio.

Melfalan a dose elevata, in associazione con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, è stato impiegato nel neuroblastoma dell’infanzia e possono essere utilizzate le linee guida di dosaggio basate sulla superficie corporea. Anziani Sebbene melfalan sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo sottogruppo di pazienti. L’esperienza nell’impiego di melfalan a dose elevata nei pazienti anziani è limitata. Si deve pertanto assicurare, prima della somministrazione di dosi elevate di melfalan nei pazienti anziani, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi. Pazienti con compromissione della funzionalità renale La clearance di melfalan, sebbene variabile, può essere ridotta in caso di insufficienza renale. I dati di farmacocinetica attualmente disponibili non giustificano una raccomandazione assoluta di riduzione del dosaggio quando si somministra melfalan a pazienti con insufficienza renale, ma può essere prudente utilizzare inizialmente un dosaggio ridotto fino a quando non sia definita la tolleranza. Nel caso in cui melfalan venga impiegato a dosaggi convenzionali per via endovenosa (8-40 mg/m2 di superficie corporea), si raccomanda che la dose iniziale venga ridotta del 50% e la posologia successiva venga determinata in rapporto al grado di soppressione ematologica. Nel caso di dosi elevate di melfalan per via endovenosa (100-240 mg/m2 di superficie corporea), la necessità di riduzione della dose dipende dal grado di insufficienza renale, dalla reinfusione o meno di cellule staminali ematopoietiche e dalla necessità terapeutica. Indicativamente, in caso di trattamento con dosi elevate di melfalan senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche in pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) è usuale una riduzione della dose del 50%. Melfalan a dosi elevate con trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stato impiegato con successo anche in pazienti dipendenti da dialisi con insufficienza renale all’ultimo stadio. Per informazioni dettagliate si consulti la letteratura pertinente. Eventi tromboembolici Pazienti trattati con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone, sono a maggiore rischio di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.8). In particolare, in pazienti con fattori di rischio aggiuntivi devono essere prese in considerazione misure di profilassi antitrombotiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Deve essere somministrata una tromboprofilassi per almeno i primi 5 mesi di trattamento, in particolare nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per la trombosi. La decisione di adottare misure di profilassi antitrombotica deve essere presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio esistenti del singolo paziente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se il paziente manifesta qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard. Una volta stabilizzato il paziente con il trattamento anticoagulante e dopo aver gestito eventuali complicazioni dell’evento tromboembolico, sarà possibile riprendere la somministrazione di melfalan in associazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone, alla dose originale, previa valutazione del rapporto rischio-beneficio. Il paziente dovrà continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con melfalan. Modo di somministrazion

Per la somministrazione per via endovenosa, si raccomanda che melfalan venga iniettato lentamente in una soluzione per infusione rapida tramite un accesso per iniezione disinfettato. Se l’iniezione diretta in infusione rapida non è adeguata, melfalan può essere somministrato diluito in una sacca infusionale. Deve essere prestata attenzione per evitare possibili stravasi di melfalan e, in caso di difficile accesso venoso periferico, deve essere preso in considerazione l’uso di un catetere venoso centrale. Se sono somministrate dosi elevate di melfalan con o senza trapianto di midollo spinale autologo, si raccomanda la somministrazione tramite un catetere venoso centrale. In considerazione dei pericoli esistenti e del livello di cure di supporto necessarie (vedere paragrafo 4.4), la somministrazione di dosi elevate di melfalan deve essere limitata ai centri specializzati, dotati di strutture adeguate, e deve essere eseguita solo da medici esperti. In caso di perfusione regionale arteriosa, si consulti la letteratura per dettagli sulla metodologia di impiego. Proteggere il paziente durante la somministrazione intravenosa dal contatto esterno con la soluzione per iniezione/infusione di melfalan (vedere paragrafo 4.4). Iniezione/infusione Per le istruzioni sulla ricostituzione, e se applicabile sulla diluizione, del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Dopo la ricostituzione, il medicinale deve essere una soluzione limpida, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - allattamento.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Melfalan è un farmaco citotossico che rientra nella classe generale degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medici con esperienza nella gestione delle malattie maligne con tali agenti. Come con tutti i trattamenti chemioterapici a dosi elevate, devono essere prese precauzioni per prevenire la sindrome da lisi tumorale. L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in ospiti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata. Gli occhi, la pelle e le mucose dei pazienti devono essere protette contro il contatto con melfalan soluzione per iniezione/infusione o con la soluzione ricostituita. Poiché melfalan è un agente mielosoppressivo, durante la terapia sono essenziali frequenti monitoraggi della conta delle cellule ematiche e se necessario la somministrazione deve essere ritardata o modificata. Melfalan può causare danni ai tessuti locali qualora si verifichino stravasi e, di conseguenza, non deve essere somministrato mediante iniezione diretta in una vena periferica. Nei pazienti trattati con dosi elevate di melfalan, occorre prendere in considerazione la somministrazione profilattica di agenti antinfettivi e la somministrazione di prodotti emoderivati, se necessario. Si deve assicurare, prima della somministrazione di melfalan a dosi elevate, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi.

Melfalan deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti di recente a radioterapia o chemioterapia in quanto esposti ad un maggiore rischio di tossicità midollare. Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate fino a tre mesi dopo la fine del trattamento, quando ad uno dei partner venga somministrato melfalan. Per il carcinoma ovarico, sono consigliati metodi contraccettivi non ormonali. Monitoraggio Poiché melfalan è un potente agente mielosoppressivo, è essenziale che particolare attenzione sia posta nel monitorare la conta delle cellule ematiche per evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione ed il rischio di un’aplasia midollare irreversibile. I valori emocromocitometrici possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segno di abbassamento anomalo e grave del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta. L’incidenza di diarrea, vomito e stomatite diventa la tossicità dose-limitante in pazienti trattati con alte dosi endovenose di melfalan in associazione con trapianto autologo di midollo osseo. Il pretrattamento con ciclosfosfamide sembra ridurre la gravità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan e si consiglia di consultare la letteratura per ulteriori dettagli. Compromissione renale La clearance di melfalan può essere ridotta nei pazienti con compromissione renale, i quali possono avere anche mielosoppressione uremica. È necessaria pertanto una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Vedere paragrafo 4.8 per gli effetti indesiderati correlati all’aumento dell’urea ematica. I pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati per i segni/segnali di sovradosaggio. Eventi tromboembolici I pazienti trattati con melfalan in associazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone, hanno un maggior rischio di eventi tromboembolici venosi (vedere paragrafo 4.8). Devono essere prese in considerazione misure profilattiche antitrombotiche, in particolare nei pazienti con fattori di rischio trombotici aggiuntivi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Mutagenesi Melfalan è mutageno negli animali e sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con il farmaco. Cancerogenesi È stato segnalato che melfalan è leucemogeno. Sono stati segnalati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da crio-agglutinine e carcinoma ovarico. Un confronto tra pazienti con carcinoma ovarico, che hanno ricevuto o meno agenti alchilanti, ha dimostrato che l’uso di questi agenti, compreso melfalan, aumenta in modo significativo l’incidenza di leucemia acuta. Se viene preso in considerazione l’uso di melfalan, è necessario bilanciare il rischio leucemogeno e i potenziali benefici terapeutici. Etanolo al 5% (alcol)

Questo medicinale contiene etanolo al 5% (alcol), equivalente a 10 ml di birra o 2,4 ml di vino. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, come i pazienti affetti da patologie epatiche o epilessia. Propilene glicole Questo medicinale contiene propilene glicole. Può causare sintomi simili a quelli causati dall’alcol.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4). L’associazione di acido nalidissico con dosi elevate di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica in bambini. Il trattamento di associazione di melfalan e acido nalidissico deve essere evitato. Nella popolazione pediatrica, per il regime busulfan-melfalan, è stato segnalato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan può influenzare lo sviluppo di tossicità. Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto dosi elevate di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione per uomini e donne in età fertile Come nel caso di tutti gli altri trattamenti citotossici, i pazienti di sesso maschile e femminile che usano Melfalan SUN devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e affidabili fino a tre mesi dopo la cessazione del trattamento. L’uso di contraccettivi ormonali deve essere evitato nel carcinoma ovarico. Gravidanza Non esistono dati o esistono dati limitati sull’uso di melfalan nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per l’uomo non è noto, ma in considerazione delle proprietà mutagene e della somiglianza strutturale di melfalan con composti teratogeni noti, è possibile che melfalan induca malformazioni congenite nei bambini nati da pazienti trattate. Melfalan non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente ne richiedano l’utilizzo. Allattamento Non è noto se melfalan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. In considerazione delle sue proprietà mutagene, Melfalan SUN è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Melfalan causa la soppressione delle funzioni ovariche nelle donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti. Studi sugli animali hanno mostrato che melfalan può avere effetti avversi sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto è possibile che melfalan possa causare effetti avversi temporanei o permanenti sulla fertilità maschile. Si raccomanda agli uomini a cui è somministrato melfalan di non avere figli durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo lo stesso. È consigliabile la crioconservazione del seme prima del trattamento.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non esistono dati sull’effetto del trattamento con melfalan sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In base al profilo farmacologico non si prevede un effetto di questo tipo. Quando si consigliano i pazienti trattati per una malattia maligna, si raccomanda di prendere in considerazione il loro stato di salute generale.

4.8 Effetti indesiderati

Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell’indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in associazione con altri agenti terapeutici. È stata usata la seguente convenzione per la classificazione della frequenza: molto comune ≥1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1000, <1/100; raro ≥1/10.000, <1/1000; molto raro <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota Leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mieloplastica (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Depressione midollare che determina leucopenia, trombocitopenia, neutropenia e anemia Raro Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni allergiche1 (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Polmonite interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali) Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea, vomito e diarrea, stomatite a dosi elevate Raro Stomatite a dosi convenzionali Patologie epatobiliari Raro Disturbi epatici che vanno da anomalie nei test di funzionalità epatica a manifestazioni cliniche quali epatite e ittero; malattia veno-occlusiva susseguente a trattamento a dosi elevate Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia a dosi elevate Comune Alopecia a dosi convenzionali Raro Esantema maculo-papulare e prurito (vedere Disturbi del sistema immunitario) Patologie del sistema Molto comune Atrofia muscolare, fibros

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse muscoloscheletrico e del tessuto connettivo2 muscolare, mialgia, aumento della creatininfosfochinasi ematica Comune Sindrome compartimentale Non nota Necrosi muscolare, rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Comune Aumento dell’urea ematica3 Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non nota Azoospermia, amenorrea Patologie vascolari4 Non nota Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Sensazione soggettiva e transitoria di calore e/o formicolio 1 Sono state segnalate, con frequenza non comune, reazioni allergiche a melfalan quali orticaria, edema, eruzioni cutanee e shock anafilattico, a seguito della prima somministrazione o delle successive, particolarmente dopo la somministrazione endovenosa. Raramente, in associazione a tali eventi, è stato anche segnalato arresto cardiaco 2 Solo con l’infusione di melfalan dopo la somministrazione di perfusione regionale negli arti 3 Negli stadi iniziali della terapia con melfalan in pazienti affetti da mieloma con compromissione renale è stato osservato un aumento temporaneo significativo dell’urea ematica 4 Le reazioni avverse clinicamente importanti correlate all’uso di melfalan in associazione con talidomide e prednisone o desametasone e, in misura minore, di melfalan con lenalidomide e prednisone comprendono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni Effetti gastrointestinali, compresi nausea, vomito e diarrea, sono i segni più probabili di sovradosaggio acuto orale. Gli effetti immediati di sovradosaggio acuto per via endovenosa sono nausea e vomito. Può anche seguire danno della mucosa gastro-intestinale, ed è stata anche segnalata diarrea, talvolta emorragica, a seguito di sovradosaggio. Il principale effetto tossico è la depressione midollare, che può condurre a leucopenia, trombocitopenia ed anemia. Trattamento Se necessario, dovranno essere istituite misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e devono essere presi in considerazione l’ospedalizzazione, la copertura antibiotica e l’uso di fattori ematologici di crescita.

Non esistono antidoti specifici. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno 4 settimane dall’avvenuto sovradosaggio fino a che non vi sia evidenza di recupero.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, agenti antineoplastici, agenti alchilanti, analoghi della mostarda azotata. Codice ATC: L01AA03. Meccanismo d’azione Melfalan è un agente alchilante bifunzionale. La formazione di composti intermedi contenenti carbonio da ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetilici consente l’alchilazione attraverso la formazione di un legame covalente con l’azoto in posizione 7 della guanina del DNA, con la formazione di legami crociati tra i due filamenti del DNA e conseguente inibizione della replicazione cellulare.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento di melfalan per via orale è estremamente variabile sia rispetto al tempo di comparsa del farmaco nel plasma sia rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco. Negli studi di biodisponibilità assoluta con melfalan, la biodisponibilità assoluta media era compresa tra 56 e 85%. La somministrazione per via endovenosa può essere utilizzata per evitare la variabilità nell’assorbimento associata al trattamento mieloablativo. Distribuzione Melfalan è moderatamente legato alle proteine plasmatiche, con un legame segnalato che varia in percentuale da 69% a 78%. Vi è evidenza che il legame con le proteine sia lineare nel range delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in genere con la terapia a dosi standard, ma che il legame possa diventare concentrazione-dipendente alle concentrazioni osservate con la terapia a dosi elevate. Il principale legame è con l’albumina sierica, rappresentando circa il 55-60% del legame, e il 20% è legato all’acido α1 glicoproteina. In aggiunta, studi sul legame di melfalan hanno rivelato l’esistenza di un componente irreversibile attribuibile alla reazione di alchilazione con le proteine plasmatiche. A seguito della somministrazione per infusione in 2 minuti a 10 pazienti con carcinoma ovarico o mieloma multiplo di dosi da 5 a 23 mg/m2 di superficie corporea (approssimativamente 0,1-0,6 mg/kg di peso corporeo), i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano rispettivamente 29,1±13,6 litri e 12,2±6,5 litri. In 28 pazienti affetti da diversi tipi di tumore maligno ai quali erano state somministrate dosi tra 70 e 200 mg/m2 di superficie corporea per infusione della durata di 2-20 minuti, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano rispettivamente 40,2±18,3 litri e 18,2±11,7 litri. Melfalan ha dimostrato una limitata penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica. Molti sperimentatori hanno prelevato campioni del liquido cerebrospinale e non hanno trovato farmaco misurabile. Sono stat

10 osservate basse concentrazioni (circa il 10% di quelle del plasma) in un singolo studio a dosi elevate nella popolazione pediatrica. Biotrasformazione Dati in vivo e in vitro suggeriscono che la degradazione spontanea piuttosto che il metabolismo enzimatico sia il maggiore determinante dell’emivita del farmaco nell’uomo. Eliminazione In 13 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan a una dose di 0,6 mg/kg di peso corporeo, l’emivita di eliminazione terminale plasmatica media era di 90±57 minuti con l’11% del farmaco presente nelle urine dopo 24 ore. In 8 pazienti ai quali era stata somministrata una dose singola in bolo di 0,5-0,6 mg/kg di peso corporeo, le emivite composite iniziale e terminale erano rispettivamente di 7,7±3,3 minuti e 108±20,8 minuti. A seguito di una iniezione di melfalan, sono stati ritrovati nel plasma dei pazienti monoidrossimelfalan e diidrossimelfalan, che raggiungevano livelli di picco rispettivamente dopo 60 e 105 minuti circa. Una emivita simile di 126+6 minuti è stata osservata quando melfalan è stato aggiunto in vitro (37°C) al siero di pazienti; questo suggerisce che la degradazione spontanea possa essere il principale determinante dell’emivita del farmaco nell’uomo piuttosto che il metabolismo enzimatico. A seguito della somministrazione per infusione in 2 minuti a 10 pazienti con carcinoma ovarico o mieloma multiplo di dosi da 5 a 23 mg/m2 di superficie corporea (approssimativamente 0,1-0,6 mg/kg di peso corporeo), le emivite combinate iniziale e terminale erano rispettivamente di 8,1±6,6 minuti e 76,9±40,7 minuti. La clearance media riportata era di 342,7±96,8 ml/minuto. In 15 bambini e 11 adulti la somministrazione endovenosa di dosi elevate di melfalan (140 mg/m2 di superficie corporea), con diuresi forzata, le emivite medie iniziale e terminale erano rispettivamente di 6,5±3,6 minuti e 41,4±16,5 minuti. In 28 pazienti con varie patologie maligne ai quali erano state somministrate dosi comprese tra 70 e 200 mg/m2 di superficie corporea con infusioni da 2 a 20 minuti, le emivite medie iniziale e terminale erano rispettivamente di 8,8±6,6 minuti e 73,1±45,9 minuti. La clearance media era di 564,6±159,1 ml/minuto. A seguito di perfusione ipertermica (39°) in arto inferiore di 1,75 mg/kg di peso corporeo in 11 pazienti con melanoma maligno avanzato, le emivite medie iniziale e terminale erano rispettivamente di 3,6±1,5 minuti e 46,5±17,2 minuti. La clearance media riportata era di 55,0±9,4 ml/minuto. Popolazioni speciali Compromissione renale La clearance di melfalan può essere diminuita con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Anziani Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra l’età e la clearance di melfalan o l’emivita terminale di eliminazione di melfalan (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mutagenesi Melfalan è un agente citostatico e la mutagenesi pertanto non è stata accuratamente valutata negli studi preclinici. Melfalan è risultato mutageno in vivo causando aberrazioni cromosomiche. Informazioni cliniche sulla tossicità potenziale di melfalan sono fornite nei paragrafi 4.4 e 4.6.

Tossicità della riproduzione e fertilità Melfalan è risultato teratogeno nei ratti dopo l’esposizione di una dose singola negli studi di tossicità della riproduzione. Negli studi di tossicità della riproduzione a dosi ripetute, melfalan è risultato tossico per la madre e ha indotto malformazioni congenite, morte intrauterina, ritardo della crescita e compromissione dello sviluppo. Una singola dose di melfalan nei topi maschi ha indotto citotossicità e aberrazioni cromosomiche nelle cellule spermatiche. Nei topi femmina si è osservata una riduzione del numero di piccoli per nidiata. Dopo il recupero, il numero di piccoli per nidiata è risultato altresì ridotto nel tempo, il che era correlato a un numero ridotto di follicoli.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere Acido cloridrico Povidone Solvente Acqua per preparazioni iniettabili Sodio citrato Propilene glicole Etanolo

6.2 Incompatibilità

Melfalan SUN non è compatibile con soluzioni per infusione contenenti destrosio e si raccomanda che venga utilizzato SOLO cloruro di sodio per infusione endovenosa allo 0,9% peso/volume.

6.3 Periodo di validità

2 anni. La stabilità chimica e fisica in uso sono state dimostrate per 1 ora a temperatura ambiente. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non è usato immediatamente, è responsabilità dell’utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del medicinale prima del suo impiego. Eventuale parte non utilizzata deve essere eliminata.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Non refrigerare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Polvere Flaconcino di vetro trasparente, con tappo in gomma bromobutilica, chiusura in alluminio e copertura flip-top in plastica.

Confezione: un flaconcino contenente 50 mg di melfalan. Solvente Flaconcino di vetro trasparente, con tappo in gomma bromobutilica, chiusura in alluminio e copertura flip-top in plastica. Confezione: un flaconcino contenente 10 mg di solvente.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione sicura di Melfalan SUN: Melfalan SUN deve essere preparato per la somministrazione da personale addestrato che conosca le sue caratteristiche e le modalità per una manipolazione sicura. Prima di iniziare fare riferimento alle linee guida locali per i farmaci citotossici. Per le istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 4.2. Melfalan SUN deve essere preparato per l’uso in un’unità asettica di una farmacia fornita di una idonea camera a flusso laminare verticale. Ove ciò non sia disponibile, può essere utilizzata un’apposita sala attigua alla corsia ospedaliera o all’ambulatorio. Il personale che prepara o maneggia Melfalan SUN deve indossare i seguenti indumenti protettivi: guanti chirurgici monouso di latex chirurgico o polivinilcloruro di idonea qualità (i guanti di gomma non sono adatti); mascherine chirurgiche di idonea qualità; occhiali di protezione che devono essere lavati accuratamente con acqua dopo l’uso; grembiule monouso. In una struttura asettica, sarà richiesto altro vestiario idoneo. Qualsiasi spargimento della soluzione deve essere trattato immediatamente (da personale che indossi indumenti protettivi adatti), pulendo con salviette di carta monouso che dopo l’uso devono essere smaltite in contenitori ad alto rischio in conformità con la normativa locale in vigore. Le superfici contaminate devono essere lavate con abbondanti quantità di acqua. Se la soluzione di Melfalan SUN dovesse venire a contatto con la cute, lavare immediatamente con sapone ed abbondante acqua fredda. In tali eventualità è prudente richiedere un parere medico. In caso di contatto con gli occhi, lavare IMMEDIATAMENTE gli occhi con un’irrigazione di cloruro di sodio e richiedere subito consiglio medico. Se la soluzione di cloruro di sodio non fosse disponibile, può essere usata un’abbondante quantità di acqua. Il personale in stato di gravidanza o che tenti di concepire non deve maneggiare Melfalan SUN. Preparazione della soluzione di melfalan Melfalan SUN deve essere preparato a 25°C, ricostituendo la polvere liofilizzata/compattata con il solventediluente fornito. Ricostituzione È importante che la polvere liofilizzata/compattata e il solvente siano entrambi a temperatura ambiente prima di iniziare la ricostituzione. Il riscaldamento del diluente con le mani può favorire la ricostituzione. 10 ml di questo vettore devono essere aggiunti rapidamente, in un’unica quantità, nel flaconcino contenente la polvere liofilizzata e il flaconcino deve essere immediatamente agitato vigorosamente (per circa 1 minuto), fino a

13 ottenere una soluzione limpida senza particelle visibili. Ogni flaconcino deve essere ricostituito singolarmente in questo modo. La soluzione ottenuta contiene l’equivalente di 5 mg per ml di melfalan anidro e ha un pH di circa 6,5. Formato del flaconcino Volume del diluente da aggiungere al flaconcino Volume disponibile approssimativo Concentrazione nominale per ml 50 mg 10 ml 10 ml 5 mg/ml La soluzione di melfalan ha una stabilità limitata e deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. La soluzione ricostituita non deve essere refrigerata in quanto ciò causerebbe precipitazione. Miscelazione Aspirare immediatamente la soluzione ricostituita a concentrazione di 5 mg/ml di melfalan anidro dal flaconcino ricostituito e, utilizzando una siringa nuova da 10 ml, aggiungerli alla sacca infusionale contenente cloruro di sodio allo 0,9% per infusione endovenosa. Miscelare accuratamente questa soluzione diluita mediante rotazione manuale ottenendo una concentrazione nominale di 0,45 mg/ml di melfalan anidro. Volume ricostituito da aggiungere alla sacca infusionale Volume di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% Volume disponibile approssimativo Concentrazione nominale per ml 10 ml (50mg) 100 ml 110 ml 0,45 mg/ml Quando ulteriormente diluito in una soluzione per infusione, melfalan ha una stabilità ridotta e la velocità di degradazione aumenta rapidamente con l’aumento della temperatura. Se melfalan è infuso a una temperatura di circa 25°C, il tempo totale compreso fra la preparazione della soluzione iniettabile e il completamento dell’infusione non deve superare 1,5 ore. Melfalan non è compatibile con soluzioni per infusione contenenti destrosio e si raccomanda che venga utilizzato solo cloruro di sodio per infusione endovenosa allo 0,9% peso/volume. Se appare un’eventuale torbidità o cristallizzazione nelle soluzioni ricostituite o diluite, la preparazione deve essere eliminata. Smaltimento Eventuale soluzione inutilizzata dopo un’ora deve essere eliminata in conformità alle linee guida standard per la manipolazione e lo smaltimento dei farmaci citotossici. Lo smaltimento di oggetti appuntiti, quali aghi, siringhe, kit di somministrazione e fiale, deve essere effettuata in contenitori rigidi etichettati con un’adeguata avvertenza di rischio. Il personale che si occupa dello smaltimento deve conoscere le precauzioni da osservare e il materiale deve essere distrutto mediante incenerimento, se opportuno.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Paesi Bass

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione” 1 flaconcino da 50 mg polvere + 1 flaconcino da 10 ml di solvente AIC n. 046421018

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:02 Aprile 2019

10. Data di revisione del testo

Novembre 2020