PHELINUN

1. Denominazione del medicinale

PHELINUN 50 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione PHELINUN 200 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

PHELINUN 50 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di melfalan (sotto forma di melfalan cloridrato). Dopo la ricostituzione con 10 ml di solvente, la concentrazione finale della soluzione è di 5 mg/ml. Eccipienti con effetti noti Una volta ricostituito, ogni flaconcino contiene 0,68 mmol (15,63 mg) di sodio, 400 mg di etanolo e 6,2 g di glicole propilenico. PHELINUN 200 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 200 mg di melfalan (sotto forma di melfalan cloridrato). Dopo la ricostituzione con 40 ml di solvente, la concentrazione finale della soluzione è di 5 mg/ml. Eccipienti con effetti noti Una volta ricostituito, ogni flaconcino contiene 2,72 mmol (62,52 mg) di sodio, 1,6 g di etanolo e 24,9 g di glicole propilenico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Polvere: polvere o agglomerato liofilizzati di colore da bianco a giallo chiaro. Solvente: soluzione liquida limpida e incolore. Il pH della soluzione ricostituita è compreso tra 6,0 e 7,0 e l’osmolalità è di 75 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Una dose elevata di PHELINUN in monoterapia o in associazione ad altri medicinali citotossici e/o a irradiazione corporea totale è indicata nel trattamento di: - mieloma multiplo, - linfoma maligno (linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin), - leucemia linfoblastica e mieloblastica acuta, - neuroblastoma infantile,

3 - cancro dell’ovaio, - adenocarcinoma mammario. PHELINUN in associazione ad altri medicinali citotossici è indicato come regime di condizionamento a intensità ridotta (RIC) prima di un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (alloHSCT) in presenza di malattie ematologiche maligne negli adulti. PHELINUN in associazione ad altri medicinali citotossici è indicato come regime di condizionamento prima di un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche in presenza di malattie ematologiche nella popolazione pediatrica come: - regime di condizionamento mieloablativo (MAC) in caso di malattie ematologiche maligne, - regime di condizionamento a intensità ridotta in caso di malattie ematologiche non maligne.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La somministrazione di PHELINUN deve essere supervisionata da un medico esperto nell’uso di medicinali chemioterapici e nei regimi di condizionamento prima di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Posologia Adulti Mieloma multiplo, linfoma maligno (linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin), leucemia linfoblastica acuta e mieloblastica acuta (LLA e LMA), cancro dell’ovaio e adenocarcinoma mammario a dosi elevate Il regime posologico è il seguente: una dose compresa tra 100 e 200 mg/m2 di superficie corporea totale (approssimativamente 2,5-5,0 mg/kg di peso corporeo). La dose può essere suddivisa equamente su 2 o 3 giorni consecutivi. È necessario un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche in seguito a dosi superiori a 140 mg/m2 di superficie corporea totale. Malattie ematologiche maligne antecedenti a un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche La dose raccomandata è di 140 mg/m2 in un’unica infusione giornaliera oppure 70 mg/m2 una volta al giorno per due giorni consecutivi. Popolazione pediatrica Leucemia linfoblastica e mieloblastica acuta a dosi elevate Il regime posologico è il seguente: una dose compresa tra 100 e 200 mg/m2 di superficie corporea totale (approssimativamente 2,5-5,0 mg/kg di peso corporeo). La dose può essere suddivisa equamente su 2 o 3 giorni consecutivi. È necessario un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche in seguito a dosi superiori a 140 mg/m2 di superficie corporea totale. Neuroblastoma infantile La dose raccomandata per consolidare una risposta ottenuta con un trattamento convenzionale è una dose singola compresa tra 100 mg/m2 e 240 mg/m2 di superficie corporea totale (talvolta suddivisa equamente su 3 giorni consecutivi) insieme a un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche. L’infusione viene utilizzata da sola o in associazione alla radioterapia e/o ad altri medicinali citotossici. Malattie ematologiche antecedenti a un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche La dose raccomandata è la seguente: - malattie ematologiche maligne: 140 mg/m2 in un’unica infusione giornaliera; - malattie ematologiche non maligne: 140 mg/m2 in un’unica infusione giornaliera oppure 70 mg/m2 una volta al giorno per due giorni consecutivi. Complicazioni tromboembolich

Occorre somministrare una profilassi antitrombotica almeno durante i primi 5 mesi di trattamento, in particolare ai pazienti che presentano un rischio maggiore di trombosi. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo un’approfondita valutazione dei rischi sottostanti per il singolo paziente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Popolazioni speciali Anziani Non esistono raccomandazioni posologiche per la somministrazione di PHELINUN agli anziani. Tuttavia, dosi convenzionali di melfalan sono spesso somministrate agli anziani. L’esperienza nell’uso di melfalan a dosi elevate nei pazienti anziani è limitata. Occorre pertanto prendere in considerazione la possibilità di garantire un performance status e una funzionalità degli organi adeguati prima di utilizzare melfalan a dosi elevate nei pazienti anziani. Compromissione renale Nei pazienti affetti da compromissione renale è necessario modificare la posologia (vedere paragrafo 4.4). La clearance di melfalan, sebbene variabile, può risultare ridotta in caso di funzionalità renale compromessa. Melfalan a dosi elevate insieme a una terapia di salvataggio con cellule staminali ematopoietiche è stato utilizzato con successo anche in pazienti dipendenti da dialisi con insufficienza renale allo stadio terminale. Indicativamente, per il trattamento con Melfalan a dosi elevate senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30-50 ml/min) è usuale una riduzione della dose del 50%. Melfalan a dosi elevate (a dosi superiori a 140 mg/m2) senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche non deve essere usato in pazienti con compromissione renale più grave. Per dosi elevate endovenose di melfalan (100-240 mg/m2 di superficie corporea totale), la necessità di ridurre la dose dipende dal grado di compromissione renale, dal fatto che le cellule staminali ematopoietiche vengano reinfuse e dalla necessità terapeutica. L’iniezione di melfalan deve essere somministrata con un salvataggio con cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m2 . Compromissione epatica Non è richiesta una modifica al dosaggio per pazienti con lieve compromissione epatica e non ci sono sufficienti dati per i pazienti con moderata o severa compromissione epatica. Modo di somministrazione Si raccomanda di garantire ai pazienti un’adeguata idratazione e una diuresi forzata nonché la somministrazione profilattica di agenti antinfettivi (contro batteri, funghi o virus) (vedere paragrafo 4.4.). Un pretrattamento a base di ciclofosfamide sembra ridurre la severità dei danni gastrointestinali indotti da PHELINUN a dosi elevate; è opportuno consultare la letteratura per i dettagli (vedere paragrafo 4.8.). L’adozione di misure profilattiche, come la somministrazione di agenti antinfettivi, può rivelarsi utile (vedere paragrafo 4.8.). È possibile prevenire la comparsa della GvHD utilizzando una terapia immunosoppressiva come profilassi dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (vedere paragrafo 4.8.). PHELINUN è esclusivamente per uso endovenoso.

Qualora PHELINUN venga somministrato per via endovenosa periferica, è possibile osservare un rischio di stravaso. In caso di stravaso, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta e deve essere utilizzato un catetere venoso centrale. Nel caso venga somministrato a dosi elevate in presenza o meno di trapianto, si raccomanda la somministrazione sotto forma di diluizione mediante un catetere venoso centrale al fine di evitare uno stravaso. Si raccomanda di iniettare PHELINUN sotto forma di concentrato (5 mg/ml) lentamente nella porta di una soluzione per infusione rapida. Se l’iniezione del concentrato (5 mg/ml) eseguita in modo lento in una soluzione per infusione rapida non è opportuna, PHELINUN può essere somministrato ulteriormente diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) come soluzione “lenta” in una sacca per infusione. Il tempo totale dalla preparazione della soluzione al completamento dell’infusione non deve superare 1 ora e 30 minuti. Quando ulteriormente diluito in una soluzione per infusione, la stabilità di PHELINUN si riduce e la velocità di degradazione aumenta rapidamente con l’aumento della temperatura. Si raccomanda di lasciare che l’infusione fluisca a una temperatura inferiore ai 25 °C. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale La preparazione di soluzioni citotossiche iniettabili deve essere effettuata da operatori sanitari qualificati con conoscenza della manipolazione degli agenti alchilanti, in condizioni che garantiscano la protezione dell’ambiente e la sicurezza degli operatori sanitari. Gli escrementi e il vomito devono essere trattati con cura. Il personale in gravidanza deve essere informato ed evitare di maneggiare PHELINUN. Se PHELINUN dovesse venire accidentalmente a contatto con la pelle, è necessario lavare le parti interessate immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto accidentale con gli occhi o le mucose, sciacquare con abbondante acqua. Evitare l’inalazione del prodotto. I residui del medicinale e tutti i materiali utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione devono essere smaltiti secondo le procedure standard applicabili ai prodotti citotossici, nel dovuto rispetto della normativa locale vigente relativa allo smaltimento dei rifiuti pericolosi. Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Gravidanza (solo per quanto riguarda il trattamento prima del trapianto autogeno di cellule staminali ematopoietiche) e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Melfalan può causare danni ai tessuti locali. In caso di stravaso, non deve essere somministrato per iniezione diretta in una vena periferica (vedere paragrafo 4.2). La malattia veno-occlusiva epatica è una complicazione importante che può manifestarsi durante il trattamento con melfalan. Monitoraggio Dal momento che melfalan è un potente agente mielosoppressivo, è essenziale che si presti particolare attenzione al monitoraggio dei valori dell’emocromo per evitare la possibilità di un’eccessiv

6 mielosoppressione e il rischio di un’aplasia midollare irreversibile o di un’insufficienza midollare irreversibile. È possibile che la citopenia si aggravi dopo l’interruzione del trattamento. Quindi, al primo segno di un notevole calo anomalo dei leucociti o di una grave trombocitopenia, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto. PHELINUN deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono stati recentemente sottoposti a radioterapia o chemioterapia in considerazione di un’aumentata tossicità del midollo osseo. Si raccomanda di garantire ai pazienti un’adeguata idratazione e una diuresi forzata nonché la somministrazione profilattica di agenti antinfettivi (contro batteri, funghi o virus). Se necessario, deve essere presa in considerazione la somministrazione di prodotti emoderivati. Si raccomanda di monitorare lo stato generale e renale dei pazienti sottoposti a dosi elevate di PHELINUN. L’incidenza di diarrea, vomito e stomatite si tramuta in tossicità dose-limitante nei pazienti sottoposti a dosi elevate di PHELINUN per via endovenosa in associazione a un trapianto autologo di midollo osseo. Un pretrattamento a base di ciclofosfamide sembra ridurre la severità dei danni gastrointestinali indotti da PHELINUN a dosi elevate; è opportuno consultare la letteratura per i dettagli. Mutagenicità Negli animali, melfalan è risultato mutageno e sono state osservate aberrazioni cromosomiche nei pazienti in trattamento con il medicinale. Carcinogenicità Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche. Melfalan è stato descritto come leucemogeno (leucemia acuta e sindromi mielodisplastiche). Vi sono state segnalazioni di casi di leucemia acuta verificatesi in seguito al trattamento con melfalan per malattie quali amiloide, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da agglutinina fredda e cancro dell’ovaio. Il rischio leucemogeno deve essere valutato in rapporto al potenziale beneficio terapeutico quando si prende in considerazione l’uso di melfalan, in particolare se usato in associazione a talidomide o lenalidomide e prednisone, in quanto è stato accertato che queste combinazioni aumentano tale rischio. Prima, durante e dopo il trattamento il medico deve esaminare i pazienti con i consueti controlli per individuare precocemente un cancro e, se necessario, iniziare il trattamento. Tumori solidi L’uso di agenti alchilanti è stato collegato allo sviluppo di una seconda malignità primitiva (second primary malignancy, SPM). In particolare l’uso di melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone, e in misura minore in associazione a talidomide e prednisone, è stato collegato a una maggiore possibilità di SPM solidi per i pazienti anziani affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi. Complicazioni tromboemboliche L’uso di melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o talidomide o desametasone è stato collegato a un aumento del rischio di complicazioni tromboemboliche. In particolare nei pazienti con maggiori fattori di rischio di trombosi, è necessario prendere in considerazione misure profilattiche antitrombotiche (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). In caso di comparsa di complicazioni tromboemboliche nel paziente, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard. Quando il paziente si stabilizza a seguito della terapia anticoagulante e le complicazioni dell’episodio tromboembolico sono sotto controllo, melfalan può essere usato in associazione a lenalidomide e prednisone, o talidomide e prednisone, oppure desametasone può essere riportato alla dose originale in funzione della valutazione dei rischi e dei benefici. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con melfalan.

Compromissione renale I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati dal momento che possono presentare una marcata mielosoppressione. La clearance di melfalan può essere ridotta nei pazienti con compromissione renale che possono anche presentare soppressione del midollo uremico. Può pertanto rendersi necessaria una riduzione della dose e questi pazienti devono essere attentamente controllati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di melfalan seguito da allo-HSCT nei bambini di età inferiore ai 2 anni affetti da LMA non sono state stabilite, in quanto i dati relativi alla sicurezza e alla sopravvivenza globale (OS) non sono riportati separatamente per questa categoria di età (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). La sicurezza e l’efficacia di melfalan nell’ambito del regime di condizionamento antecedente ad alloHSCT nei bambini di età inferiore ai 2 anni affetti da LLA non sono state stabilite. Melfalan non deve essere usato negli adolescenti di età superiore ai 12 anni affetti da LMA come regime di condizionamento seguito da allo-HSCT a causa di un aumento del tasso di mortalità correlato al trapianto (vedere paragrafo 5.1). Eccipienti con effetti noti Etanolo PHELINUN 50 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Questo medicinale contiene 0,4 g di alcol (etanolo) in ogni flaconcino di solvente, che è equivalente a 42 mg/ml (0,42 % peso/volume). La quantità in 10 ml di questo medicinale equivale a 10 ml di birra o 4 ml di vino. PHELINUN 200 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Questo medicinale contiene 1,6 g di alcol (etanolo) in ogni flaconcino di solvente, che è equivalente a 42 mg/ml (0,42 % peso/volume). La quantità in 40 ml di questo medicinale equivale a 40 ml di birra o 17 ml di vino. Per confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, la concentrazione di alcol nel sangue (BAC) è probabile che sia di circa 50 mg/100 ml. La co-somministrazione con medicinali contenenti glicole propilenico o etanolo può portare all’accumulo di etanolo e indurre effetti avversi, in particolare nei bambini con attività metabolica bassa o immatura. Adulti Una dose di 200 mg/m2 di questo medicinale somministrata a un adulto di peso pari a 70 kg comporterebbe un’esposizione a 40 mg/kg di etanolo, che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue di circa 6,67 mg/100 ml. La quantità di alcol contenuta in questo medicinale non è tale da avere effetti negli adulti. Bambini e adolescenti Una dose di 240 mg/m2 di questo medicinale somministrata a un bambino di 8 anni di peso pari a 30 kg comporterebbe un’esposizione a 76,8 mg/kg di etanolo, che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue di circa 12,8 mg/100 ml.

Una dose di 240 mg/m2 di questo medicinale somministrata a un adolescente di 12 anni di peso pari a 40 kg comporterebbe un’esposizione a 110 mg/kg di etanolo, che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue di circa 18,3 mg/100 ml. L’alcol contenuto in questa formulazione può avere effetti su bambini e adolescenti, tra cui sonnolenza e alterazioni comportamentali. Inoltre, può influire sulla capacità di concentrazione e di partecipazione ad attività fisiche. La somministrazione deve essere valutata attentamente nei bambini, negli adolescenti e nei gruppi a rischio elevato, tra cui i pazienti con malattie epatiche o epilessia. Glicole propilenico PHELINUN 50 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Questo medicinale contiene 6,2 g di glicole propilenico per ogni 10 ml di solvente, equivalente a 0,62 g/ml. PHELINUN 200 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Questo medicinale contiene 24,9 g di glicole propilenico per ogni 40 ml di solvente, equivalente a 0,62 g/ml. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi, come etanolo, può provocare gravi effetti avversi nei bambini di età inferiore ai 5 anni. Sebbene glicole propilenico non abbia mostrato effetti tossici sulla riproduzione e sullo sviluppo negli animali o nell’uomo, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Di conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso. Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con compromissione renale o epatica, in quanto sono stati segnalati vari eventi avversi attribuiti al glicole propilenico, quali disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta e disfunzione epatica. Con dosi elevate o un uso prolungato di glicole propilenico sono stati segnalati vari eventi avversi, quali iperosmolarità, acidosi lattica; disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta; cardiotossicità (aritmia, ipotensione); disturbi del sistema nervoso centrale (depressione, coma, crisi convulsive); depressione respiratoria, dispnea; disfunzione epatica; reazione emolitica (emolisi intravascolare) ed emoglobinuria; disfunzione multiorgano. Gli eventi avversi solitamente svaniscono a seguito della sospensione del glicole propilenico e, nei casi più gravi, in seguito a emodialisi. È necessario un monitoraggio clinico. Sodio PHELINUN 50 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”. PHELINUN 200 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Questo medicinale contiene 62,52 mg di sodio per flaconcino, equivalenti al 3 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, pari a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Acido nalidixico Nei bambini, la somministrazione di PHELINUN per via endovenosa a dosi elevate insieme all’acido nalidixico ha provocato enterocolite emorragica con esito fatale. L’uso di melphalan in associazione con acido nalidixico deve essere evitato. Busulfan Nella popolazione pediatrica, in riferimento al regime busulfan-melfalan, è stato segnalato che la somministrazione di melfalan a meno di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan può influire sullo sviluppo di tossicità. Ciclosporina È stata segnalata una funzionalità renale compromessa nei pazienti con trapianto di midollo osseo sottoposti a precondizionamento con melfalan per via endovenosa a dosi elevate e a cui successivamente è stata somministrata ciclosporina per prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite. Vaccini vivi attenuati È stato descritto un rischio di malattia generica che può comportare un esito fatale. Questo rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunosoppressi dalla loro malattia preesistente. È opportuno utilizzare un vaccino inattivato, qualora esista (poliomielite).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione per gli uomini e le donne Come per tutti i trattamenti citotossici, i pazienti di sesso maschile e femminile a cui è somministrato melfalan devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e affidabili fino a sei mesi dopo la cessazione del trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di melfalan in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per l’uomo non è noto, ma a causa delle proprietà mutagene e della somiglianza strutturale di melfalan con i composti teratogeni noti, è possibile che melfalan possa generare malformazioni congenite nella prole dei pazienti trattati. L’uso di melfalan come trattamento antitumorale in gravidanza deve essere evitato ove possibile, in particolare durante il primo trimestre. In ogni caso, occorre valutare se il beneficio del trattamento sia superiore al rischio potenziale per il feto. L’HSCT è controindicato nelle donne in gravidanza. Pertanto, melfalan è controindicato durante la gravidanza per questa indicazione (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se melfalan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa delle relative proprietà mutagene, melfalan è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Nelle donne in premenopausa, melfalan causa una soppressione della funzione ovarica con conseguente amenorrea per un numero significativo di pazienti.

È stato dimostrato da studi su animali che melfalan può avere effetti avversi sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, è possibile che melfalan possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti di sesso maschile. Si consiglia la crioconservazione del liquido seminale prima del trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Melfalan altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. È probabile che determinate reazioni avverse di melfalan, come nausea e vomito, possano alterare questa capacità. Questo medicinale contiene inoltre alcol, che può avere effetti su bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state tossicità ematologiche e gastrointestinali e disturbi del sistema immunitario, considerati come conseguenze previste della mielosoppressione. Le infezioni e la malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) acuta e cronica sono state segnalate come le principali cause di morbilità e mortalità nell’ambito degli allo-HSCT. Inoltre, sono stati segnalati comunemente: insufficienza midollare, stomatite, infiammazione della mucosa, emorragia gastrointestinale, diarrea, nausea, vomito, amenorrea, disturbi ovarici e menopausa precoce. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state individuate mediante le informazioni incluse in altri prodotti contenenti melfalan, la selezione della letteratura pubblicata e la banca dati europea EudraVigilance relativa all’uso di melfalan nel contesto dei regimi di associazione nell’ambito degli allo-HSCT. Ad eccezione della sindrome di Stevens-Johnson e della necrolisi epidermica tossica individuate in un solo paziente, le reazioni avverse segnalate su almeno due pazienti sono state riportate nella tabella sottostante. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro (1/10°000, <1/1°000), molto raro (<1/10°000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Comune Infezione Non comune Shock settico Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) Non comune Seconda malignità primitiva, leucemia mieloide acuta secondaria sindrome mielodisplastica Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Mielosoppressione che determina neutropenia, Trombocitopenia Anemia Non comune Microangiopatia trombotica Raro Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Molto comune Malattia del trapianto contro l’ospite acuta, Malattia del trapianto contro l’ospite cronica Raro Ipersensibilità (orticaria,

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazioni avverse edema, eruzioni cutanee e shock anafilattico) Non nota Linfoistiocitosi emofagocitica Patologie del sistema nervoso Non comune Emorragia intracranica Patologie cardiache Raro Arresto cardiaco Non nota Insufficienza cardiaca, Cardiomiopatia, Versamento pericardico Patologie vascolari Non nota Emorragia, Trombosi venosa profonda ed Embolia polmonare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Malattia polmonare interstiziale, Fibrosi polmonare, Sindrome della polmonite idiopatica, Emorragia polmonare, Insufficienza respiratoria, Sindrome da distress respiratorio acuto, Polmonite Non nota Ipertensione polmonare Patologie gastrointestinali Comune Diarrea, Nausea, Vomito, Stomatite, Emorragia gastrointestinale Patologie epatobiliari Non comune Epatotossicità, Malattia veno-occlusiva epatica Raro Prova di funzionalità epatica anormale, Ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia in seguito a dosi elevate Comune Alopecia in seguito a dosi convenzionali Non comune Eruzione cutanea maculo-papulare, alopecia Raro Prurito Non nota Sindrome di Stevens-Johnson, Necrolisi epidermica tossica Patologie renali e urinarie Non comune Lesione traumatica renale acuta, Insufficienza renale Non nota Cistite emorragica, Sindrome nefrosica Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Amenorrea, Insufficienza ovarica, Disturbo ovarico, Menopausa precoce, Azoospermi

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazioni avverse Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Infiammazione della mucosa, Sindrome da disfunzione multiorgano, Piressia Non comune Sensazione di calore, Parestesia Esami diagnostici Non nota Creatinina ematica aumentata Descrizione delle reazioni avverse selezionate Le infezioni e la GvHD, sebbene non direttamente correlate a melfalan, sono state le principali cause di morbilità e mortalità, soprattutto nell’ambito dei trapianti allogenici. Infezioni ed infestazioni Tutti i pazienti della popolazione bersaglio sono a rischio di infezioni a causa del loro stato di immunodeficienza. Esiste la possibilità che la mielosoppressione e gli effetti immunosoppressivi indotti da melfalan facilitino lo sviluppo di infezioni con eventuale esito fatale nelle manifestazioni più gravi. L’adozione di misure profilattiche, come la somministrazione di agenti antinfettivi, può rivelarsi utile. Malattia del trapianto contro l’ospite La malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) è una complicazione molto comune nell’ambito degli allo-HSCT. Fino al 60 % dei pazienti sviluppa una GvHD acuta e/o cronica. La severità della GvHD può variare da lieve a fatale nelle manifestazioni più severe della malattia. È possibile prevenire la comparsa della GvHD utilizzando una terapia immunosoppressiva come profilassi dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Popolazione pediatrica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sulla base dei rapporti sulla sicurezza individuati nella letteratura, la popolazione pediatrica risulta più suscettibile a sviluppare complicazioni respiratorie rispetto agli adulti. Nello specifico, le complicazioni respiratorie fatali sono state segnalate in maggior numero nei lattanti sotto i 2 anni rispetto ai bambini e agli adolescenti. Patologie gastrointestinali Sulla base dei rapporti sulla sicurezza individuati nella letteratura, la popolazione pediatrica risulta più suscettibile a sviluppare complicazioni gastrointestinali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segn

Gli effetti gastrointestinali, compresi nausea e vomito, sono i segni più probabili di sovradosaggio acuto per via endovenosa. Possono verificarsi anche danni alla mucosa gastrointestinale. In seguito a un sovradosaggio per via endovenosa è stata segnalata diarrea, a volte emorragica. Il principale effetto tossico è la soppressione del midollo osseo, con conseguenti anemia, neutropenia e trombocitopenia. Trattamento Non esiste un antidoto specifico. È opportuno monitorare attentamente l’emogramma per almeno quattro settimane in seguito a un sovradosaggio, fino a quando non vi siano prove di ristabilimento. Il trattamento deve essere sintomatico: trasfusione di sangue, terapia antibiotica e fattori di crescita ematopoietici, se necessario.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, analoghi della mostarda azotata, codice ATC: L01AA03. Meccanismo d’azione Melfalan è un agente alchilante bifunzionale che impedisce la separazione e la replicazione del DNA. La formazione di composti intermedi contenenti carbonio da ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetilici consente l’alchilazione attraverso un legame covalente con l’azoto 7 della guanina nel DNA, formando legami crociati tra i due filamenti di DNA e impedendo quindi la replicazione cellulare. Efficacia e sicurezza clinica La documentazione sull’efficacia e sulla sicurezza di PHELINUN in associazione ad altri medicinali citotossici deriva dalla revisione della letteratura. In totale, gli studi riportano risultati di efficacia per 3 096 pazienti, di cui 607 provenienti dagli studi che riportano risultati esclusivamente nella popolazione pediatrica (di età inferiore ai 18 anni). Gli endpoint di questi studi sono stati la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da malattia (DFS),la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la mortalità non da recidiva (NRM). I risultati degli studi clinici pubblicati a sostegno dell’efficacia di melfalan sono riassunti qui di seguito suddivisi tra popolazione adulta e pediatrica. Adulti Baron et al., 2015 Questo studio retrospettivo, eseguito dal gruppo di lavoro sulla leucemia acuta dello European Group for Blood and Marrow Transplantation, ha confrontato i risultati di una coorte di 394 pazienti affetti da LMA sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche di un fratello dopo fludarabinabusulfan (n = 218) o fludarabina-melfalan (n = 176). La dose di busulfan variava da 7,1 a 8,9 mg/kg [per via orale] o da 6,0 a 6,9 mg/kg [per via endovenosa]; la dose di melfalan variava da 130 a 150 mg/m2 . Entrambe sono considerati RIC. È stata registrata una riduzione statisticamente significativa del rischio di recidiva a 2 anni per fludarabina-melfalan (FM) rispetto a fludarabina-busulfan (FB) nei pazienti affetti da LMA (FM 20 %, FB 30 %; p = 0,007), che è stata confermata nell’analisi multivariata (HR 0,5; IC al 95 % 0,3-0,8; p = 0,01). Kawamura et al., 2017 Questo studio retrospettivo eseguito in Giappone ha confrontato i risultati dei trapianti in pazienti di età pari o superiore ai 50 anni affetti da LMA, LLA o MDS dopo fludarabina con melfalan (140 mg/m2 ev) (FM, n = 423), fludarabina con dosi intermedie di busulfan (6,4 mg/kg ev) (FB2, n = 463) e fludarabina con dosi più elevate di busulfan (12,8 mg/kg ev) (FB4, n = 721). FM e FB2 sono considerati regimi RIC e FB4 è considerato un regime MAC. Si è registrata una riduzion

14 statisticamente significativa del rischio di recidiva a 3 anni per fludarabina-melfalan rispetto alla dose intermedia di fludarabina-busulfan (FB2) nei pazienti affetti da LMA/LLA/MDS (FM 27,4 %, FB2 37,2 %; p = 0,0027), che è stata confermata nell’analisi multivariata (HR 0,56; IC al 95 % 0,42-0,74; p < 0,001). Eom et al., 2013 Questo studio caso-controllo, eseguito in Corea del Sud in pazienti ad alto rischio affetti da LLA in prima o seconda remissione completa, ha confrontato i risultati in seguito a un allo-HSCT con RIC (melfalan 140 mg/m2 e fludarabina 150 mg/m2; n = 60) o con MAC (TBI 13,2 Gy + ciclofosfamide 120 mg/kg; n = 120). Il tasso di OS a 5 anni per fludarabina-melfalan è risultato pari al 54,5 %. Non è stata registrata alcuna differenza statisticamente significativa nel tasso di OS a 5 anni per fludarabinamelfalan rispetto a TBI-ciclofosfamide nei pazienti ad alto rischio affetti da LLA, nonostante i pazienti sottoposti a RIC fossero più anziani o presentassero altre comorbilità e quindi non risultassero idonei al condizionamento mieloablativo. Popolazione pediatrica Malattie ematologiche maligne Tre studi retrospettivi hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia di PHELINUN in associazione ad altri medicinali citotossici prima di un allo-HSCT nella popolazione pediatrica affetta da malattie ematologiche maligne, tra cui LMA e MDS. Lucchini et al. 2017 Questo studio retrospettivo, eseguito dal gruppo di lavoro sulla leucemia acuta dello European Group for Blood and Marrow Transplantation, ha confrontato i risultati di bambini e adolescenti di età compresa tra > 2 e < 18 anni sottoposti a un primo allo-HSCT di un fratello compatibile o di un donatore non familiare per LMA in CR1 in seguito a busulfan-ciclofosfamide-melfalan (140 mg/m2 ) (n = 133), busulfan-ciclofosfamide (n = 389) o TBI-ciclofosfamide (n = 109). Sono tutti considerati MAC. Si è registrata una riduzione statisticamente significativa del tasso di recidiva a 5 anni per busulfanciclofosfamide-melfalan (BuCyMel) rispetto a TBI-ciclofosfamide (TBICy) e a busulfan-ciclofosfamide (BuCy): (BuCyMel 14,7 %, TBICy 30 %, BuCy 31,5 %; p < 0,01) confermata nell’analisi multivariata (OR 0,44; IC al 95 % 0,25-0,80; p < 0,01). Il tasso di OS e il tasso di NRM a 5 anni in riferimento al regime BuCyMel sono stati del 76,6 % e del 10,8 %, senza differenze statisticamente significative tra i gruppi del tasso di OS o di NRM a 5 anni nell’analisi multivariata. Locatelli et al., 2015 Questo studio retrospettivo, eseguito dal gruppo AIEOP, ha analizzato i risultati di 143 bambini, tra cui 39 pazienti di età compresa tra 0 e 1 anno e 17 tra 1 e 2 anni, sottoposti a un allo-HSCT per il consolidamento della remissione dopo il raggiungimento di CR1 nella LMA. Il regime di condizionamento consisteva di busulfan, ciclofosfamide e melfalan (140 mg/m2 ). In un’analisi di sottogruppo di diverse categorie di età (< 1 anno, 1-2 anni, 2-10 anni, > 10 anni) non si è registrata alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza libera da malattia a 8 anni. Non è stata riportata l’analisi dell’associazione dell’età e degli endpoint OS e TRM. Strahm et al., 2011 Questo studio retrospettivo, eseguito dal gruppo di lavoro europeo sulla MDS nell’infanzia, ha analizzato 97 bambini affetti da MDS trattati con un allo-HSCT in seguito a induzione da parte di BuCyMel (dose singola di melfalan 140 mg/m2 ). A 5 anni il tasso di OS è stato del 63 %, il tasso di EFS del 59 % e il tasso di ricaduta del 21 %. Lo studio di Lucchini et al., 2017 non ha incluso i bambini di età inferiore ai due anni e lo studio di Locatelli et al., 2015 non ha riportato l’OS, i dati sulla sicurezza e la TRM separatamente per questa categoria di età. Inoltre, nello studio di Sauer et al., 2019, che valuta il regime BuCyMel nei bambini affetti da LMA, la TRM è correlata all’età con un tasso del 9 % nei bambini di età inferiore ai 12 anni e del 31 % nei bambini più grandi e negli adolescenti. Pertanto, la sicurezza e l’efficacia nei bambin

15 di età superiore a 2 anni affetti da LMA non sono state stabilite e melfalan non deve essere usato nei bambini di età superiore a 12 anni affetti da LMA (vedere paragrafo 4.4). Malattie ematologiche non maligne Dieci studi hanno esaminato la sicurezza e l’efficacia di PHELINUN in associazione ad altri medicinali citotossici prima di un allo-HSCT su un totale di 504 pazienti, compresa la popolazione pediatrica (fascia di età dai 2 mesi ai 18 anni) con malattie ematologiche non maligne, tra cui talassemia, anemia a cellule falciformi, linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) e malattia linfoproliferativa legata all’X, immunodeficienza combinata e immunodeficienza comune variabile, immunodeficienza combinata grave (SCID), disturbi di insufficienza midollare non da anemia di Fanconi e disturbi metabolici. La maggior parte degli studi ha utilizzato un regime RIC di alemtuzumab, fludarabina e melfalan 140 mg/m2 . Lo studio più vasto è stato eseguito da Marsh et al. 2015. Marsh et al. 2015 In questo studio retrospettivo su allo-HSCT in presenza di malattie ematologiche non maligne, a 210 bambini e adolescenti è stato somministrato un regime RIC di alemtuzumab, fludarabina e melfalan 140 mg/m2 . La OS segnalata a 1 anno è stata del 78 % e a 3 anni del 69 %. L’EFS a tre anni è stata pari all’84 % per i pazienti che si sono sottoposti a trapianto da un donatore familiare HLAcompatibile rispetto al 64 %, 57 % e 14 % per i pazienti che si sono sottoposti a trapianto da, rispettivamente, un donatore non familiare compatibile, un donatore non compatibile per 1 allele oppure un donatore non compatibile per 2 alleli (P < .001). Per il 5 % dei pazienti è stato necessario un ulteriore trapianto a causa della perdita dell’innesto.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento di melfalan per via orale è estremamente variabile sia per quanto riguarda il tempo di prima comparsa del medicinale nel plasma per quanto riguarda la concentrazione di picco nel plasma. Negli studi di biodisponibilità assoluta di melfalan, la media della biodisponibilità assoluta variava dal 56 all’85 %. La somministrazione per via endovenosa può essere utilizzata per evitare la variabilità dell’assorbimento associata a un trattamento mieloablativo. Distribuzione Melfalan viene distribuito nella maggior parte dei tessuti dell’organismo. È moderatamente legato alle proteine plasmatiche con un legame riferito che oscilla dal 69 % al 78 %. È dimostrato che il legame con le proteine plasmatiche è lineare nell’intervallo delle concentrazioni plasmatiche solitamente raggiunte nella terapia a dosi standard, ma che tale legame può diventare dipendente dalla concentrazione alle concentrazioni osservate nella terapia a dosi elevate. L’albumina sierica è la principale proteina legante, che rappresenta circa il 55-60 % del legame, mentre il 20 % è legato all’α1-glicoproteina acida. Inoltre, studi sui legami di melfalan hanno rivelato l’esistenza di un componente irreversibile attribuibile alla reazione di alchilazione con le proteine plasmatiche. In 28 pazienti con vari tumori maligni ai quali erano state somministrate dosi comprese tra 70 e 200 mg/m2 di superficie corporea totale sotto forma di infusione della durata di 2-20 minuti, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano, rispettivamente, 40,2 ± 18,3 litri e 18,2 ± 11,7 litri. Melfalan mostra una limitata penetrazione della barriera ematoencefalica. Numerosi ricercatori hanno esaminato campioni del liquido cerebrospinale e non hanno riscontrato medicinale in quantità misurabile. In un unico studio a dosi elevate su bambini sono state osservate basse concentrazioni di liquido cerebrospinale (circa il 10 % di quanto contenuto nel plasma). Biotrasformazion

Nell’uomo la via metabolica più importante è l’idrolisi chimica di melfalan a monoidrossimelfalan e diidrossimelfalan. Questi metaboliti sono inattivi. I dati in vivo e in vitro suggeriscono che l’emivita del medicinale nell’uomo è determinata principalmente dalla degradazione spontanea piuttosto che dal metabolismo enzimatico. Eliminazione In 15 bambini e 11 adulti ai quali sono state somministrate dosi elevate di melfalan per via endovenosa (140 mg/m2 di superficie corporea totale) con diuresi forzata, l’emivita media iniziale e terminale sono risultate rispettivamente di 6,5 ± 3,6 min e 41,4 ± 16,5 min. L’emivita media iniziale e terminale rispettivamente di 8,8 ± 6,6 min e 73,1 ± 45,9 min sono state registrate in 28 pazienti con vari tumori maligni ai quali erano state somministrate dosi comprese tra 70 e 200 mg/m2 di superficie corporea totale sotto forma di infusione della durata di 2-20 min. La clearance media è stata di 564,6 ± 159,1 ml/min. Popolazioni speciali Compromissione renale In presenza di compromissione renale, la clearance di melfalan può risultare ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Anziani Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra l’età e la clearance di melfalan o l’emivita terminale di eliminazione di melfalan (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mutagenicità Melfalan si è rivelato mutageno in Salmonella typhimurium. Melfalan ha provocato aberrazioni cromosomiche in vitro (cellule di mammifero) e in vivo (roditori). Le informazioni cliniche sulla potenziale tossicità di melfalan sono riportate nei paragrafi 4.4 e 4.6. Carcinogenicità È stato segnalato che melfalan, al pari di altri agenti alchilanti, è leucemogeno. Vi sono state segnalazioni di casi di leucemia acuta verificatesi in seguito al trattamento con melfalan per malattie quali amiloide, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da agglutinina fredda e cancro dell’ovaio. Il potenziale beneficio terapeutico quando si prende in considerazione l’uso di melfalan deve essere valutato in rapporto al rischio che può verificarsi. Tossicità riproduttiva e fertilità Negli studi di tossicità riproduttiva sui ratti, melfalan è risultato teratogeno in seguito a esposizione a una dose singola. Negli studi di tossicità riproduttiva a dosi ripetute, melfalan è risultato tossico sulla madre e ha generato malformazioni congenite. Una dose singola di melfalan nei topi maschi ha generato citotossicità e aberrazioni cromosomiche nelle cellule spermatiche. Nei topi femmina è stata osservata una riduzione del numero di piccoli per figliata. Successivamente al miglioramento, nel tempo si è ridotto anche il numero di piccoli per figliata, fatto che è stato correlato a una riduzione del numero di follicoli.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere Acido cloridrico (per la regolazione del pH) (E507) Povidone (E1201) Solvente Acqua per preparazioni iniettabili Glicole propilenico (E1520) Etanolo Citrato di sodio (E331)

6.2 Incompatibilità

PHELINUN non è compatibile con le soluzioni per infusione contenenti glucosio. È raccomandato l’utilizzo esclusivamente di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %). Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

PHELINUN 50 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Flaconcino integro 3 anni. PHELINUN 200 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Flaconcino integro 3 anni. Dopo la ricostituzione e la diluizione Dopo la ricostituzione e la diluizione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 1 ora e 30 minuti a 25 °C. Pertanto, il tempo totale dalla ricostituzione e diluizione al completamento dell’infusione non deve superare 1 ora e 30 minuti. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. In caso contrario, l’utilizzatore è responsabile dei tempi di conservazione in uso e delle condizioni prima dell’uso. La soluzione ricostituita non deve essere tenuta in frigorifero, in quanto ne provoca la precipitazione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non refrigerare. Tenere i flaconcini nella scatola di cartone esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Polvere Flaconcino in vetro di tipo I chiuso con un tappo in gomma rivestito di clorobutile e sigillato da una capsula a scatto in alluminio. Solvente Flaconcino in vetro di tipo I chiuso con un tappo in gomma rivestito di clorobutile e sigillato da una capsula a scatto in alluminio. Confezione: un flaconcino contenente 50 mg o 200 mg di melfalan e un flaconcino contenente 10 ml o 40 ml di solvente.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione della soluzione di PHELINUN La polvere deve essere ricostituita immediatamente dopo l’apertura del flaconcino. PHELINUN deve essere preparato a una temperatura inferiore a 25 °C, ricostituendo la polvere liofilizzata con 10 ml o 40 ml di solvente e agitando immediatamente con forza fino a ottenere una soluzione limpida, priva di particelle visibili. Utilizzare esclusivamente soluzioni limpide e prive di particelle. A meno che il concentrato sia somministrato in una soluzione per infusione rapida tramite porta di iniezione, la soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita prima della somministrazione con un volume adeguato di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) al fine di ottenere una concentrazione finale compresa tra 0,45 e 4,0 mg/ml. Il concentrato e la soluzione di PHELINUN hanno una stabilità limitata e devono essere preparati immediatamente prima dell’uso. Il tempo massimo tra la ricostituzione e la diluizione della soluzione in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) e il termine dell’infusione è pari a 1 ora e 30 minuti. Manipolazione e smaltimento PHELINUN deve essere preparato per l’uso in un’area di preparazione dedicata. Gli operatori sanitari devono disporre di un’attrezzatura adeguata, che comprenda indumenti a maniche lunghe, protezioni per il viso, cappucci di protezione, occhiali di sicurezza, guanti sterili monouso, teli di protezione per i piani di lavoro, contenitori e sacchetti per la raccolta dei rifiuti. Ogni contenitore rotto deve essere trattato con le stesse precauzioni e considerato come rifiuto contaminato. Gli operatori sanitari o il personale medico devono seguire le procedure per la manipolazione sicura e lo smaltimento degli agenti antineoplastici, che devono essere conformi alle attuali raccomandazioni per i medicinali citotossici (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italia tel: + 39 0240700445 e-mail: [email protected]

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1487/001 EU/1/20/1487/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 16 novembre 2020 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti NERPHARMA S.R.L. Viale Pasteur, 10 20014 Nerviano (MI) Italia ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).