MELLOZZAN

1. Denominazione del medicinale

Mellozzan 0,5 mg compresse Mellozzan 1 mg compresse Mellozzan 2 mg compresse Mellozzan 3 mg compresse Mellozzan 4 mg compresse Mellozzan 5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 5 mg di melatonina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Tutte le concentrazioni: compressa di colore da bianco a giallastro, rotonda, biconvessa. Mellozzan 0,5 mg: compressa con “0” inciso su un lato; dimensioni della compressa: diametro di 7,5 mm. Mellozzan 1 mg: compressa con “1” inciso su un lato; dimensioni della compressa: diametro di 9,5 mm. Mellozzan 2 mg: compressa con “2” inciso su un lato; dimensioni della compressa: diametro di 7,0 mm. Mellozzan 3 mg: compressa con “3” inciso su un lato; dimensioni della compressa: diametro di 8,0 mm. Mellozzan 4 mg: compressa con “4” inciso su un lato; dimensioni della compressa: diametro di 9,0 mm. Mellozzan 5 mg: compressa con “5” inciso su un lato; dimensioni della compressa: diametro di 10,0 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Mellozzan è indicato per: - il trattamento a breve termine del jet lag negli adulti; - l’insonnia con difficoltà di addormentamento nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), laddove le misure di igiene del sonno siano state insufficienti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti con jet lag La dose raccomandata è 0,5-5 mg per un massimo di 5 giorni. La dose giornaliera massima è 5 mg una volta al giorno. La dose che allevia adeguatamente i sintomi deve essere assunta per il minor tempo possibile. La dose deve essere assunta prima dell’orario del riposo notturno secondo l’ora locale di destinazione in caso di viaggi che comportano l’attraversamento di 5 o più fusi orari, soprattutto se diretti a est. Poiché l'assunzione di melatonina a un orario errato può potenzialmente essere inefficace o causare un effetto indesiderato sulla risincronizzazione in seguito al jet lag, Mellozzan compresse non deve essere assunto prima delle ore 20:00 o dopo le ore 04:00 secondo l’orario di destinazione.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della melatonina per il trattamento del jet lag nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Insonnia con difficoltà di addormentamento nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da ADHD Il trattamento deve essere avviato da medici esperti nella gestione dell’ADHD e/o nel trattamento dei disturbi del sonno in età pediatrica. Dose iniziale raccomandata di Mellozzan compresse: 0,5-2 mg 30-60 minuti prima di coricarsi. La dose di melatonina può essere gradualmente aumentata di 1 mg ogni settimana fino al raggiungimento dell’effetto, senza superare i 5 mg al giorno, a prescindere dall’età. Va individuata la dose minima efficace. Sono disponibili dati limitati sul trattamento fino a 3 mesi e dati molto limitati oltre tale durata. In ogni caso, il medico deve valutare l’effetto terapeutico su base regolare e prendere in considerazione l’interruzione del trattamento se non viene raggiunto un effetto terapeutico clinicamente rilevante. Il paziente deve essere sottoposto a controlli periodici per verificare che Mellozzan continui a essere il trattamento più appropriato. Nel corso del trattamento, soprattutto se l’effetto terapeutico è incerto, è necessario compiere tentativi di interruzione dell’assunzione con cadenza regolare, almeno una volta all’anno. Se il disturbo del sonno è insorto durante il trattamento con medicinali per l’ADHD, si deve considerare di modificare la dose o di sostituire il medicinale assunto per l’ADHD. Bambini sotto i 6 anni di età Mellozzan è sconsigliato nei bambini sotto i 6 anni di età con ADHD. La sicurezza e l’efficacia della melatonina nei bambini sotto i 6 anni di età non sono state stabilite. Popolazioni speciali Anziani Poiché in generale la farmacocinetica della melatonina (a rilascio immediato) è simile nei giovani adulti e negli anziani, non sono previste raccomandazioni posologiche particolari per le persone anziane (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non sono stati condotti studi relativi all’effetto della compromissione renale (in qualunque stadio) sulla farmacocinetica della melatonina. È necessario usare cautela durante la somministrazione di melatonina a pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non vi sono esperienze sull’uso di Mellozzan in pazienti con compromissione epatica. Alcuni dati indicano una riduzione significativa della clearance plasmatica della melatonina in pazienti con cirrosi epatica. Mellozzan non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse possono essere frantumate e sospese in acqua per la somministrazione. La sospensione ottenuta deve essere consumata immediatamente. Il cibo può aumentare la concentrazione plasmatica di melatonina (vedere paragrafo 5.2). L’assunzione di melatonina insieme a pasti ricchi in carboidrati può alterare il controllo glicemico per diverse ore (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di evitare il consumo di cibo nelle 2 ore precedenti e nelle 2 ore successive all’assunzione di Mellozzan.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il trattamento con melatonina può causare sonnolenza. Le compresse a base di melatonina devono essere usate con cautela qualora gli effetti di sonnolenza possano essere associati a rischi per la sicurezza. Per il trattamento dell’insonnia nei bambini e negli adolescenti, la melatonina deve essere somministrata solo dopo aver escluso mediante un’indagine specialistica appropriata altre cause trattabili di insonnia e dopo che le misure non farmacologiche adottate si siano rivelate insufficienti. Malattie immunologiche Segnalazioni occasionali hanno descritto una riacutizzazione di malattie autoimmuni in pazienti che assumevano melatonina. Non sono disponibili dati sull’uso di melatonina in pazienti con malattie autoimmuni. Le compresse a base di melatonina non sono raccomandate nei pazienti con malattie autoimmuni. Epilessia È stato riportato che la melatonina può aumentare, ridurre o non avere alcun effetto sulla frequenza di crisi convulsive. Data l’incertezza circa l’effetto della melatonina sulle crisi convulsive epilettiche, si deve prestare cautela nel suo utilizzo in persone con epilessia e/o con deficit neurologici multipli e/o in terapia concomitante con medicinali potenzialmente in grado di aumentare la frequenza di crisi convulsive. Diabete Alcuni dati suggeriscono che l’assunzione di melatonina a breve distanza dal consumo di pasti ricchi in carboidrati può alterare il controllo glicemico per diverse ore. Le compresse a base di melatonina devono essere assunte almeno 2 ore prima di un pasto o almeno 2 ore dopo, idealmente almeno 3 ore dopo in caso di significativa compromissione della tolleranza al glucosio significativamente alterata o diabete. Se non necessario, l’uso a lungo termine di melatonina va evitato a causa dei suoi effetti sul metabolismo del glucosio e del maggiore rischio di diabete di tipo 2. Rischio di sanguinamento Si consiglia cautela nell’uso di melatonina insieme a farmaci anticoagulanti, compresi warfarin e i nuovi anticoagulanti ad azione diretta, in quanto la melatonina può potenziare l’effetto di tali medicinali aumentando il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche Il metabolismo della melatonina è mediato principalmente dagli enzimi CYP1A. Esiste quindi la possibilità di interazioni tra la melatonina e altri principi attivi che influiscono sull’attività degli enzimi CYP1A. Inibitori di CYP1A2 L’inibitore di CYP1A2 fluvoxamina causa un aumento significativo della concentrazione plasmatica di melatonina (AUC pari a 17 volte e Cmax pari a 12 volte). Il trattamento concomitante con melatonina e l’inibitore di CYP1A2 fluvoxamina (inibitore anche di CYP2C19) deve essere evitato. Occorre prestare cautela nell’uso di melatonina in concomitanza con inibitori di CYP1A2, come la ciprofloxacina. Ѐ stato riscontrato che gli estrogeni, inibendo l’attività di CYP1A1 e CYP1A2, aumentano le concentrazioni di melatonina (aumento di 4-5 volte della concentrazione della sostanza durante l’uso in concomitanza con contraccettivi ormonali combinati). Si raccomanda cautela in pazienti in trattamento con estrogeni (per es. contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva). La caffeina, substrato di CYP1A2, è risultata aumentare le concentrazioni sieriche di melatonina somministrata per via orale (AUC pari a 2,2 volte e Cmax pari a 2,4 volte). Si deve usare cautela nei pazienti in trattamento con 5o 8-metossipsoralene (5o 8-MOP), in quanto questa sostanza inibisce il metabolismo della melatonina, aumentandone i livelli. Ѐ necessario usare cautela nei pazienti che assumono cimetidina; tale prodotto aumenta infatti i livell

plasmatici di melatonina attraverso l’inibizione del suo metabolismo da parte di CYP1A. Induttori di CYP1A2 Gli induttori di CYP1A2 possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di melatonina. Ѐ possibile che la dose di melatonina debba essere modificata in caso di assunzione concomitante dei seguenti induttori di CYP1A2: carbamazepina, fenitoina, rifampicina, omeprazolo e fumo di sigaretta (esposizione dimezzata rispetto a 7 giorni di astensione dal fumo). Interazioni farmacodinamiche Gli agonisti/antagonisti adrenergici, gli agonisti/antagonisti degli oppioidi, gli antidepressivi, gli inibitori delle prostaglandine, il triptofano e l’alcol influenzano la secrezione endogena di melatonina a livello epifisario, pur non avendo effetti sul metabolismo della sostanza. Non è noto se tali interazioni siano clinicamente rilevanti. Alcol Durante l’uso di melatonina, l’alcol non deve essere assunto in concomitanza, in quanto tale associazione può ridurre l’effetto della melatonina sul sonno. L’alcol può influire negativamente sul sonno ed eventualmente peggiorare alcuni sintomi del jet lag (per es. cefalea, stanchezza mattutina, concentrazione compromessa). Nifedipina Il trattamento con melatonina può ridurre l’effetto ipotensivo della nifedipina. Si deve prestare cautela durante l’uso concomitante con melatonina. Può rendersi necessario modificare la dose di nifedipina. Poiché non è noto se si tratti di un effetto di classe, occorre fare attenzione quando si associa la melatonina ad altri calcio-antagonisti. Anticoagulanti È stato riportato che l’uso concomitante di melatonina e antagonisti della vitamina K come il warfarin può causare un aumento o una diminuzione dei livelli di protrombina; inoltre, uno studio ha evidenziato una riduzione dei livelli di fattore VIII e fibrinogeno. L’associazione di warfarin e di anticoagulanti ad azione diretta (per es. dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) con melatonina può comportare la necessità di una modifica della dose degli anticoagulanti e deve essere evitata. Ipnotici simil-benzodiazepinici La melatonina può potenziare l’effetto sedativo delle benzodiazepine (per es. midazolam, temazepam) e degli ipnotici non benzodiazepinici (per es. zaleplon, zolpidem, zopiclone). In uno studio sulla terapia del jet lag, l’associazione di melatonina e zolpidem ha prodotto un aumento dell’incidenza di sonnolenza mattutina, nausea e confusione, una compromissione aumentata del livello di attenzione, memoria e coordinazione e una riduzione dell’attività nella prima ora dopo il risveglio rispetto a zolpidem da solo. L’uso di melatonina in associazione con questi farmaci non è raccomandato. Tioridazina e imipramina In alcuni studi, la melatonina è stata somministrata in associazione con tioridazina e imipramina, principi attivi che agiscono sul sistema nervoso centrale. In entrambi i casi non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Tuttavia, la co-somministrazione di melatonina ha determinato un maggior senso di tranquillità e una maggior difficoltà nello svolgimento di compiti rispetto a imipramina da sola, nonché una maggior sensazione di stordimento rispetto a tioridazina da sola. FANS Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine (farmaci antinfiammatori non steroidei, FANS) come l’acido acetilsalicilico e l’ibuprofene possono sopprimere i livelli endogeni di melatonina se assunti la sera. Se possibile, la somministrazione serale di FANS deve essere evitata. Beta-bloccanti I beta-bloccanti possono sopprimere il rilascio di melatonina endogena e, pertanto, devono essere somministrati al mattino.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati relativi al trattamento con melatonina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sono incompleti per quanto riguarda gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, travaglio e sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). La melatonina esogena attraversa facilmente la placenta umana. Data la mancanza di dati clinici, il trattamento con Mellozzan non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento I dati di studi sugli animali indicano il passaggio di melatonina dalla madre al feto attraverso la placenta o il latte. Inoltre, poiché è stata riscontrata la presenza di melatonina endogena nel latte di donne in allattamento, è molto probabile che anche quella esogena venga escreta nel latte materno. Pertanto, l’uso di melatonina non è raccomandato nelle donne in allattamento. Fertilità Negli studi sugli animali, alte dosi di melatonina hanno compromesso la fertilità maschile e femminile. Non si conosce la rilevanza di questi dati per la fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La melatonina altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare sonnolenza e, pertanto, deve essere usata con cautela qualora tale effetto possa essere associato a un rischio per la sicurezza.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Nel breve termine, fino a un massimo di tre mesi, il trattamento con melatonina causa poche reazioni avverse, nessuna delle quali seria. Gli effetti a lungo termine sono poco studiati. Le reazioni avverse segnalate includono principalmente cefalea, nausea e stanchezza, sia negli adulti sia nei bambini. Non sono stati descritti effetti indesiderati molto comuni. Le reazioni avverse negli adulti sono riportate in base alla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e vengono presentate all’interno di ogni raggruppamento di frequenza in ordine di gravità decrescente, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Herpes zoster Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Reazione da ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipertrigliceridemia, ipocalcemia, iponatremia Iperglicemia Disturbi psichiatrici Irritabilità, nervosismo, irrequietezza, Alterazione dell’umore, aggressione,

insonnia, sogni anormali, incubi, ansia agitazione, pianto, sintomi di stress, disorientamento, risveglio mattutino precoce, libido aumentata, umore depresso, depressione Patologie del sistema nervoso Cefalea, sonnolenza Emicrania, letargia, iperattività psicomotoria, capogiro Sincope, compromissione della memoria, disturbo dell’attenzione, stato onirico, sindrome delle gambe senza riposo, sonno di cattiva qualità, parestesia Patologie dell’occhio Acuità visiva ridotta, visione offuscata, lacrimazione aumentata Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine posizionale, vertigine Patologie cardiache Angina pectoris, palpitazioni Patologie vascolari Ipertensione Vampate di calore Patologie gastrointestinali Dolore addominale superiore, dispepsia, ulcerazione della bocca, bocca secca, nausea Malattia da reflusso gastroesofageo, disturbo gastrointestinale, eruzione vescicolare della mucosa orale, ulcerazione della lingua, indisposizione gastrointestinale, vomito, rumori addominali anormali, flatulenza, ipersecrezione salivare, alitosi, fastidio addominale, patologia gastrica, gastrite Patologie epatobiliari Iperbilirubinemia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite, sudorazioni notturne, prurito, eruzione cutanea, Eczema, eritema, dermatite della mano, psoriasi, eruzione cutanea Angioedema, edema orale, edema della lingu

prurito generalizzato, cute secca generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa, patologie delle unghie Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Dolore agli arti Artrite, spasmi muscolari, dolore al collo, crampi notturni Patologie renali e urinarie Glicosuria, proteinuria Poliuria, ematuria, nicturia Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sintomi di menopausa Priapismo, prostatiteGalattorrea Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, dolore toracico Stanchezza, dolore, sete Esami diagnostici Prove della funzionalità epatica anormali, aumento ponderale Enzimi epatici aumentati, elettroliti ematici anormali, analisi di laboratorio anormale Popolazione pediatrica Nella popolazione pediatrica sono state segnalate con bassa frequenza reazioni avverse generalmente lievi. Il numero di reazioni avverse non è risultato significativamente diverso nei bambini trattati con placebo rispetto a melatonina. Le reazioni avverse più comuni sono state cefalea, iperattività, capogiro e dolore addominale. Non sono state osservate reazioni avverse serie. Vi sono pochi studi sugli effetti a lungo termine (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sonnolenza, cefalea, capogiro e nausea sono i segni e sintomi più frequentemente segnalati di sovradosaggio con la somministrazione di melatonina per via orale. In letteratura sono state descritte dosi giornaliere fino a 300 mg per un massimo di 2 anni, non associate ad alcuna reazione avversa clinicamente significativa. È stato riportato che l’assunzione di una dose di 250 mg 4 volte al giorno per 25-30 giorni ha causato sonnolenza. Inoltre, in diversi casi di sovradosaggio descritti, una sonnolenza di intensità da lieve a moderata è stata la reazione avversa segnalata con maggior frequenza. Dopo l’assunzione di dosi di 3,0-6,6 grammi per 15-36 giorni, 6 pazienti su 11 hanno riferito sonnolenza diurna, mentre 4 su 11 hanno riportato crampi allo stomaco, diarrea o cefalea emicranica. L’eliminazione del principio attivo avviene di norma entro 12 ore dall’ingestione. L’opportunità d

adottare misure convenzionali per la gestione dei sovradosaggi deve essere valutata da un medico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sedativi e tranquillanti, agonisti del recettore della melatonina, codice ATC: N05CH01 La melatonina è un ormone naturale prodotto a livello epifisario e strutturalmente legato alla serotonina. La secrezione di melatonina aumenta subito dopo il tramonto, raggiungendo un picco tra le 2 e le 4 del mattino e diminuendo durante la seconda metà della notte. La melatonina è coinvolta nel controllo del ritmo circadiano e nell’adattamento al ciclo luce-buio. Ѐ inoltre associata a un effetto sedativo e a un’aumentata propensione al sonno. Meccanismo d’azione Si ritiene che l’attività della melatonina sui recettori MT1, MT2 e MT3 contribuisca alle sue proprietà di promozione del sonno, in quanto tali recettori (soprattutto MT1 e MT2) sono coinvolti nella regolazione del ritmo circadiano e del sonno. Effetti farmacodinamici La melatonina ha un effetto ipnotico/sedativo e aumenta la propensione al sonno. La somministrazione di melatonina prima o dopo il picco notturno nella secrezione della sostanza può rispettivamente anticipare o ritardare il ritmo circadiano della sua secrezione. L’assunzione di melatonina al momento di coricarsi secondo l’ora locale di destinazione (tra le 10 di sera e la mezzanotte) dopo viaggi transmeridiani rapidi (voli aerei) accelera la risincronizzazione del ritmo circadiano con l’orario del luogo di arrivo rispetto a quello del luogo di partenza e migliora quell’insieme di sintomi noto come jet lag che consegue alla perturbazione del ritmo circadiano prodotta dal viaggio. Efficacia e sicurezza clinica I sintomi caratteristici del jet lag sono disturbi del sonno e stanchezza diurna, sebbene possano manifestarsi anche disturbo cognitivo lieve, irritabilità e alterazioni gastrointestinali. Il jet lag peggiora all’aumentare del numero di fusi orari attraversati e risulta generalmente più grave dopo viaggi verso est. Otto studi clinici su dieci hanno evidenziato che l’assunzione di melatonina in prossimità del momento previsto per il riposo notturno secondo l’ora locale di destinazione (tra le 10 di sera e la mezzanotte) riduceva il jet lag prodotto da voli con attraversamento di cinque o più fusi orari. Il beneficio è verosimilmente maggiore quanti più fusi orari si attraversano e meno accentuato nel caso di voli verso ovest. Dosi giornaliere di melatonina comprese tra 0,5 mg e 5 mg presentano un’efficacia simile, eccetto che per un addormentamento più rapido e un sonno di qualità migliore con la dose di 5 mg rispetto a 0,5 mg. In alcuni studi clinici, la melatonina ha ridotto del 44% circa i sintomi complessivi di jet lag secondo la valutazione dei pazienti, abbreviando inoltre la durata del disturbo. In 2 studi su voli attraverso 12 fusi orari, la melatonina ha ridotto efficacemente la durata del jet lag del 33% circa. L’assunzione di melatonina a un orario errato può comportare una perdita di efficacia o influire negativamente sulla risincronizzazione del ritmo circadiano/jet lag. Pertanto, l’assunzione non deve avvenire prima delle 10 di sera o dopo le 4 del mattino secondo l’ora locale. Gli effetti indesiderati segnalati negli studi sul jet lag con dosi di melatonina da 0,5 mg a 8 mg sono stati generalmente lievi ed è spesso difficile distinguere tali effetti dai sintomi del jet lag. Sono stati descritti sonnolenza/sedazione transitoria, cefalea e capogiro/disorientamento. Tali effetti indesiderati, con l’aggiunta della nausea, corrispondono a quelli solitamente associati all’uso a breve termine di melatonina negli studi di sicurezza della sostanza nell’uomo. Popolazione pediatrica Il trattamento con melatonina è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 settimane condotto in 105 bambini di età compresa tra 6 e 12 anni co

diagnosi di ADHD e insonnia con difficoltà di addormentamento in forma cronica (van der Heijden KB et al 2007). I partecipanti hanno ricevuto melatonina compresse a rilascio rapido (da 3 mg in caso di peso corporeo < 40 kg [n = 44] o 6 mg in caso di peso corporeo > 40 kg [n = 9]) oppure un placebo. In media, la valutazione actigrafica ha evidenziato un miglioramento del tempo di addormentamento di 26,9 ± 47,8 minuti con melatonina, a fronte di un ritardo di 10,5 ± 37,4 minuti con placebo (p < 0,0001). Il 48,8% dei bambini trattati con melatonina ha mostrato un anticipo dell’inizio del sonno > 30 minuti rispetto al 12,8% con placebo (p = 0,001). Ѐ stato osservato un aumento del tempo totale di sonno medio di 19,8 ± 61,9 minuti con melatonina, rispetto a una riduzione di 13,6 ± 50,6 minuti con placebo (p = 0,01). Rispetto a placebo, il gruppo di trattamento con melatonina ha presentato una riduzione della latenza del sonno (p = 0,001) e un aumento dell’efficienza del sonno (p = 0,01). Su una scala di valutazione del sonno, il punteggio medio relativo alla difficoltà di addormentamento è diminuito di 1,2 ± 1,2 punti (35,3% rispetto al basale) con melatonina e di 0,1 ± 0,8 punti (4,3% rispetto al basale) con placebo (p < 0,0001). Non sono stati osservati effetti significativi su comportamento, capacità cognitive o qualità della vita. Non vi sono stati casi di sospensione o interruzione del trattamento dovuta all’insorgenza di effetti avversi. Vi sono pochissimi dati sulla sicurezza a lungo termine dei prodotti a base di melatonina a rilascio immediato che riguardino specificamente i bambini e gli adolescenti con ADHD.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La biodisponibilità assoluta della melatonina è stata stimata in due studi pari in media al 13% della dose somministrata con formulazione in soluzione e al 14-16% della dose somministrata con formulazione in compresse. La concentrazione massima di melatonina somministrata per via orale viene raggiunta dopo 15-90 minuti (Tmax mediano = 52 minuti). I dati relativi all’effetto farmacocinetico del consumo di cibo intorno all’orario di assunzione della melatonina, per quanto limitati, suggeriscono che il consumo concomitante di cibo possa quasi raddoppiare l’assorbimento. Il cibo sembra avere scarso effetto sul Tmax di melatonina a rilascio immediato. In generale, un’influenza del cibo sull’efficacia o sulla sicurezza della sostanza non è attesa.. Distribuzione In vitro, il legame della melatonina alle proteine plasmatiche è all’incirca del 60%. Il volume di distribuzione durante la fase di eliminazione terminale è proporzionale al peso corporeo, con valori medi di poco superiori a 1 L/kg. La melatonina si lega principalmente all’albumina, pur legandosi anche all’alfa-1 glicoproteina acida; si lega invece scarsamente alle altre proteine plasmatiche. La melatonina si distribuisce rapidamente dal plasma nella maggior parte degli organi e tessuti e attraversa facilmente la barriera emato-encefalica. Biotrasformazione L’eliminazione della melatonina avviene perlopiù per idrossilazione a 6-idrossimelatonina nel fegato; la reazione è mediata principalmente da CYP1A2 (in misura minore da CYP1A1). Quantitativamente meno importante è la O-demetilazione a N-acetil-5-idrossitriptamina mediata da CYP2C19. I metaboliti della melatonina vengono eliminati prevalentemente per via urinaria, per il 90% circa sotto forma di solfati e glucuronidi coniugati di 6-idrossimelatonina. Meno dell’1% della dose di melatonina somministrata viene escreta nelle urine in forma immodificata. Eliminazione Negli adulti sani, l’emivita di eliminazione plasmatica (T½) è di circa 45 minuti (intervallo normale intorno ai 30-60 minuti). In media, l’emivita è simile o leggermente inferiore nei bambini rispetto agli adulti. Linearità La Cmax e l’AUC della melatonina nel plasma aumentano in modo lineare e proporzionale per dosi orali di melatonina a rilascio immediato nell’intervallo 0,25-10 mg. Sesso Sono state descritte esposizioni e concentrazioni plasmatiche massime più elevate nelle donne rispett

agli uomini dopo trattamento con melatonina per via orale, con riscontro comunque di una variabilità significativa nella farmacocinetica. L’emivita plasmatica della melatonina non sembra differire in maniera importante tra uomini e donne. Non è necessaria alcuna modifica della dose nelle donne. Gruppi speciali di pazienti Anziani In uno studio comparativo che ha valutato i livelli sierici di melatonina in presenza o meno di integrazione esogena, sono state riscontrate concentrazioni inferiori in soggetti adulti di età moderatamente avanzata non sottoposti a trattamento, a fronte di una tendenza verso concentrazioni più elevate rispetto ad adulti sani più giovani dopo trattamento. La differenza durante il trattamento non è stata statisticamente significativa; è possibile raccomandare la stessa posologia in entrambe le fasce di età. Compromissione epatica Una limitata quantità di dati indica che la concentrazione ematica di melatonina endogena durante le ore diurne è significativamente aumentata nei pazienti con cirrosi epatica, effetto presumibilmente legato alla riduzione della clearance (metabolismo) della melatonina. In un piccolo studio, il T½ nel siero della melatonina esogena è risultato doppio nei pazienti con cirrosi rispetto ai controlli. Il fegato rappresenta la sede principale del metabolismo della melatonina; di conseguenza, è possibile prevedere un aumento dell’esposizione alla melatonina esogena in presenza di compromissione epatica. Vedere anche il paragrafo 4.2 Popolazioni speciali. Compromissione renale Non sono stati condotti studi relativi all’effetto della compromissione renale di qualunque stadio sulla farmacocinetica della melatonina, vedere il paragrafo 4.2 Popolazioni speciali.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole e ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Vi sono pochi dati relativi alla tossicità riproduttiva. Studi di sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli non hanno evidenziato effetti nocivi diretti o indiretti in relazione a gravidanza, sopravvivenza fetale, peso corporeo fetale o incidenza di malformazioni/anomalie fetali. In base ai risultati di studi di sviluppo prenatale e postnatale condotti nei ratti, la somministrazione di melatonina influisce sui livelli ormonali e sulla maturazione sessuale della prole. I dati di studi sugli animali indicano il passaggio di melatonina al feto attraverso la placenta. Non sono disponibili studi di sicurezza condotti in animali giovani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido pregelatinizzato (E 1404); cellulosa microcristallina (E 460); silice colloidale anidra (E 551); magnesio stearato (E 470b).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Compresse da 0,5 mg e 1 mg: Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polietilene (anti-manomissione) contenente 100 compresse. Compresse da 2 mg, 3 mg, 4 mg e 5 mg: Flacone in HDPE con tappo in polietilene (anti-manomissione) contenente 30 o 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Italfarmaco S.p.A. Viale Fulvio Testi 330, 20126 – Milano, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051388015 - "0,5 mg compresse" 100 compresse in flacone HDPE 051388027 - "1 mg compresse" 100 compresse in flacone HDPE 051388039 - "2 mg compresse" 30 compresse in flacone HDPE 051388041 - "2 mg compresse" 100 compresse in flacone HDPE 051388054 - "3 mg compresse" 30 compresse in flacone HDPE 051388066 - "3 mg compresse" 100 compresse in flacone HDPE 051388078 - "4 mg compresse" 30 compresse in flacone HDPE 051388080 - "4 mg compresse" 100 compresse in flacone HDPE 051388092 - "5 mg compresse" 30 compresse in flacone HDPE 051388104 - "5 mg compresse" 100 compresse in flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

10. Data di revisione del testo