METOCLOPRAMIDE CLORIDRATO NORIDEM

1. Denominazione delmedicinale

Metoclopramide cloridrato Noridem 5 mg / ml Soluzione per iniezione

2. Composizionequalitativa equantitativa

Ogni ml contiene 5,27 mg di metoclopramide cloridrato monoidrato equivalenti a 5 mg di metoclopramide cloridrato anidro. Una fiala da 2 ml contiene 10,54 mg di metoclopramide cloridrato monoidrato equivalenti a 10 ml di metoclopramide cloridrato anidro. Eccipiente con effetti noti Ogni ml contiene 3,35 mg o 0,1455 mmol di sodio. Ciascuna fiala da 2 ml contiene 6,7 mg o 0,291 mmol di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere la paragrafo 6.1.

3. Formafarmaceutica

Soluzione per iniezione. Soluzione iniettabile limpida, incolore. pH: 3,0 – 5,0

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Popolazione adulta Metoclopramide cloridrato Noridem è indicato negli adulti per: - Prevenzione della nausea e del vomito postoperatori (PONV) - Trattamento sintomatico di nausea e vomito, compresi nausea e vomito acuti indotti da emicrania - Prevenzione della nausea e del vomito indotti dalla radioterapia (RINV). Popolazione pediatrica Metoclopramide cloridrato Noridem è indicato nei bambini (di età compresa tra 1 e 18 anni) per: - Prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia ritardata (CINV) come opzione di seconda linea - Trattamento della nausea e del vomito postoperatori accertati (PONV) come opzione di seconda linea.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La soluzione può essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare. Le dosi endovenose devono essere somministrate come bolo lento (nell'arco di almeno 3 minuti). Tutte le indicazioni (pazienti adulti) Per la prevenzione del PONV si raccomanda una dose singola da 10 mg. Per il trattamento sintomatico della nausea e del vomito, compresi nausea e vomito acuti indotti da emicrania e per la prevenzione della nausea e del vomito indotti dalla radioterapia (RINV): la dose singola raccomandata è di 10 mg, ripetuta fino a tre volte al giorno. La dose massima giornaliera raccomandata è 30 mg o 0,5 mg/kg di peso corporeo. La durata del trattamento iniettabile deve essere la più breve possibile e il passaggio al trattamento orale o rettale deve essere effettuato il prima possibile.

Tutte le indicazioni (pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 18 anni) La dose raccomandata è compresa tra 0,1 e 0,15 mg/kg di peso corporeo, ripetuta fino a tre volte al giorno per via endovenosa. La dose massima in 24 ore è 0,5 mg/kg di peso corporeo. Tabella di dosaggio La durata massima del trattamento è di 48 ore per il trattamento della nausea e del vomito postoperatori accertati (PONV). La durata massima del trattamento è di 5 giorni per la prevenzione della nausea e del vomito ritardati indotti dalla chemioterapia (CINV). Frequenza di somministrazione: Deve essere rispettato un intervallo minimo di 6 ore tra due somministrazioni, anche in caso di vomito o rigetto della dose (vedere paragrafo 4.4). Popolazione speciale Anziani: Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione una riduzione della dose, in base alla funzionalità renale ed epatica e alla fragilità generale. Insufficienza renale: Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min), la dose giornaliera deve essere ridotta del 75%. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina 15 – 60 ml/min), la dose deve essere ridotta del 50% (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica: Nei pazienti con grave insufficienza epatica la dose deve essere ridotta del 50% (vedere paragrafo 5.2). Altre forme farmaceutiche potrebbero essere più appropriate per la somministrazione a questa popolazione. Popolazione pediatrica: La metoclopramide è controindicata nei bambini di età inferiore a 1 anno (vedere paragrafo 4.3). Modalità e via di somministrazione La soluzione può essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare. Le dosi endovenose devono essere somministrate come bolo lento (nell'arco di almeno 3 minuti). Ogni fiala (2 ml) contiene 10 mg di metoclopramide (anidro). A causa del potenziale rischio di gravi reazioni cardiovascolari compreso l’arresto cardiaco, l’uso delle soluzioni iniettabili è limitato solo quando è disponibile un’adeguata attrezzatura per la rianimazione (vedere paragrafo 4.8).

4.3 Controindicazioni

Questo medicinale NON DEVE ESSERE UTILIZZATO nei seguenti casi: Età Peso corporeo Dose Frequenza 1 – 3 anni 10 – 14 kg 1 mg Fino a 3 volte al giorno 3 – 5 anni 15 – 19 kg 2 mg Fino a 3 volte al giorno 5 – 9 anni 20 – 29 kg 2,5 mg Fino a 3 volte al giorno 9 – 15 anni 30 – 60 kg 5 mg Fino a 3 volte al giorno 15 – 18 anni Oltre 60 kg 10 mg Fino a 3 volte al giorn

4 - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati alla paragrafo 6.1 - Emorragia gastrointestinale, ostruzione meccanica o perforazione gastrointestinale per la quale la stimolazione della motilità gastrointestinale costituisce un rischio - Feocromocitoma confermato o sospetto, a causa del rischio di episodi di ipertensione grave - Anamnesi di discinesia tardiva indotta da neurolettici o metoclopramide - Epilessia (aumento della frequenza e dell’intensità delle crisi) - Morbo di Parkinson - Combinazione con levodopa o agonisti dopaminergici (vedere paragrafo 4.5) - Anamnesi nota di metaemoglobinemia con metoclopramide o di deficit di NADH citocromo-b5. - Uso nei bambini di età inferiore a 1 anno a causa di un aumento del rischio di disturbi extrapiramidali (vedere paragrafo 4.4). Questo medicinale NON DEVE ESSERE UTILIZZATO in combinazione con alcol (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione”).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze Non aumentare le dosi oltre la dose raccomandata. Disordini neurologici Possono verificarsi disturbi extrapiramidali, in particolare nei bambini e nei giovani adulti e/o quando vengono utilizzate dosi elevate. Queste reazioni si verificano solitamente all'inizio del trattamento e possono verificarsi dopo una singola somministrazione. La metoclopramide deve essere interrotta immediatamente in caso di sintomi extrapiramidali. Questi effetti sono generalmente completamente reversibili dopo la sospensione del trattamento, ma possono richiedere un trattamento sintomatico (benzodiazepine nei bambini e/o medicinali anticolinergici antiparkinsoniani negli adulti). L'intervallo di tempo di almeno 6 ore specificato nella paragrafo 4.2 deve essere rispettato tra ogni somministrazione di metoclopramide, anche in caso di vomito e rigetto della dose, al fine di evitare il sovradosaggio. Il trattamento prolungato con metoclopramide può causare discinesia tardiva, potenzialmente irreversibile, soprattutto negli anziani. Il trattamento non deve superare i 3 mesi a causa del rischio di discinesia tardiva (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento deve essere interrotto se compaiono segni clinici di discinesia tardiva. È stata segnalata sindrome maligna da neurolettici con metoclopramide in associazione con neurolettici così come con metoclopramide in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). La metoclopramide deve essere interrotta immediatamente in caso di sintomi di sindrome neurolettica maligna e deve essere iniziato un trattamento appropriato. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con patologie neurologiche sottostanti e ai pazienti in trattamento con altri farmaci ad azione centrale (vedere paragrafo 4.3). I sintomi della malattia di Parkinson possono anche essere esacerbati dalla metoclopramide. Metaemoglobinemia È stata segnalata metaemoglobinemia che potrebbe essere correlata al deficit di NADH citocromo b5 reduttasi. In tali casi, la metoclopramide deve essere interrotta immediatamente e permanentemente e devono essere avviate misure appropriate (come il trattamento con blu di metilene). Disturbi cardiaci Sono stati segnalati effetti indesiderati cardiovascolari gravi, inclusi casi di collasso circolatorio, bradicardia grave, arresto cardiaco e prolungamento dell'intervallo QT in seguito alla somministrazione di metoclopramide per iniezione, in particolare per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8).

È necessario prestare particolare attenzione quando si somministra metoclopramide, in particolare per via endovenosa, alla popolazione anziana, a pazienti con disturbi della conduzione cardiaca (incluso prolungamento dell'intervallo QT), pazienti con squilibrio elettrolitico non corretto, bradicardia e quelli che assumono altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT. Le dosi endovenose devono essere somministrate come bolo lento (almeno nell'arco di 3 minuti) per ridurre il rischio di effetti avversi (ad esempio ipotensione, acatisia). Insufficienza renale ed epatica Nei pazienti con insufficienza renale o con grave insufficienza epatica si raccomanda una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Precauzioni Le iniezioni EV devono essere effettuate lentamente, nell'arco di almeno 3 minuti. Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Combinazione controindicata La levodopa o gli agonisti dopaminergici e la metoclopramide hanno un antagonismo reciproco (vedere paragrafo 4.3). Combinazione da evitare L'alcol potenzia l'effetto sedativo della metoclopramide. Combinazione da tenere in considerazione A causa dell’effetto procinetico della metoclopramide, l’assorbimento di alcuni farmaci può essere modificato. Anticolinergici e derivati della morfina Gli anticolinergici e i derivati della morfina possono avere entrambi un antagonismo reciproco con la metoclopramide sulla motilità del tratto digestivo. Depressori del sistema nervoso centrale (derivati della morfina, ansiolitici, antistaminici sedativi H1, antidepressivi sedativi, barbiturici, clonidina e correlati) Gli effetti sedativi dei depressori del sistema nervoso centrale e della metoclopramide sono potenziati. Neurolettici La metoclopramide può avere un effetto additivo con altri neurolettici sulla comparsa di disturbi extrapiramidali. Farmaci serotoninergici L'uso di metoclopramide con farmaci serotoninergici come gli SSRI può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica. Digossina La metoclopramide può ridurre la biodisponibilità della digossina. È necessario un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica di digossina. Ciclosporina La metoclopramide aumenta la biodisponibilità della ciclosporina (Cmax del 46% ed esposizione del 22%). È necessario un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica di ciclosporina. La conseguenza clinica è incerta.

Mivacurium e suxametonio L'iniezione di metoclopramide può prolungare la durata del blocco neuromuscolare (attraverso l'inibizione della colinesterasi plasmatica). Forti inibitori del CYP2D6 I livelli di esposizione alla metoclopramide aumentano quando co-somministrata con potenti inibitori del CYP2D6 come fluoxetina e paroxetina. Sebbene il significato clinico sia incerto, i pazienti devono essere monitorati per le reazioni avverse.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 risultati esposti) non indica alcuna tossicità malformativa né fetotossicità. La metoclopramide può essere utilizzata durante la gravidanza se clinicamente necessario. A causa delle proprietà farmacologiche (come altri neurolettici), in caso di somministrazione di metoclopramide alla fine della gravidanza, non può essere esclusa la sindrome extrapiramidale nel neonato. La metoclopramide deve essere evitata alla fine della gravidanza. Se si utilizza la metoclopramide, deve essere effettuato il monitoraggio neonatale. Allattamento La metoclopramide viene escreta in piccole quantità nel latte materno. Non si possono escludere reazioni avverse nel bambino allattato al seno. Pertanto la metoclopramide non è raccomandata durante l'allattamento. Si deve prendere in considerazione la sospensione della metoclopramide nelle donne che allattano.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La metoclopramide può causare sonnolenza, vertigini, discinesia e distonie che potrebbero alterare la vista e interferire anche con la capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Reazioni avverse elencate secondo la Classificazione per organi e sistemi. Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10), comuni (da≥1/100 a <1/10), non comuni (da≥1/1.000 a <1/100), rari (da≥1/10.000 a <1/1.000), molto rari (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per organi e sistemi Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Metaemoglobinemia, che potrebbe essere correlata al deficit della NADH citocromo b5 reduttasi, in particolare nei neonati (vedere paragrafo 4.4) Sulfaemoglobinemia, principalmente con la somministrazione concomitante di dosi elevate di medicinali che rilasciano zolfo Disturbi cardiaci Non comuni Bradicardia, in particolare con formulazione endovenos

Non nota Arresto cardiaco, che si verifica subito dopo l’uso della soluzione iniettabile e che può essere conseguente a bradicardia (vedere paragrafo 4.4); Blocco atrioventricolare, arresto sinusale in particolare con formulazione endovenosa; Elettrocardiogramma QT prolungato; Torsione di punta; Aumento della pressione arteriosa in pazienti con o senza feocromocitoma (vedere paragrafo 4.3). Patologie endocrine* Non comuni Amenorrea, iperprolattinemia, Rari Galattorrea Non nota Ginecomastia Disordini gastrointestinali Comuni Diarrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni Astenia Disturbi del sistema immunitario Non comuni Ipersensibilità Non nota Reazione anafilattica (incluso shock anafilattico) in particolare con la formulazione endovenosa Disturbi del sistema nervoso Molto comuni Sonnolenza Comuni Disturbi extrapiramidali (in particolare nei bambini e nei giovani) adulti e/o quando viene superata la dose raccomandata, anche dopo la somministrazione di una singola dose del farmaco) (vedere paragrafo 4.4), Parkinsonismo, Acatisia Non comuni Distonia (inclusi disturbi visivi e crisi oculogira), Discinesia, livello di coscienza depresso Rari Convulsioni soprattutto nei pazienti epilettici Non nota Discinesia tardiva che può essere persistente, durante o dopo trattamento prolungato, in particolare nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4), Sindrome neurolettica maligna (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici Comuni Depressione con sintomi leggeri o gravi inclusi pensieri suicidi Non comuni Allucinazioni Rari Stato confusionale Non nota Ideazione suicidaria Disturbo vascolare Comuni Ipotensione, in particolare con la formulazione endovenosa Non nota Shock, sincope dopo l'uso di soluzioni iniettabili, aumento transitorio della pressione sanguigna. * Disturbi endocrini durante il trattamento prolungato in relazione a iperprolattinemia (amenorrea, galattorrea, ginecomastia). Le seguenti reazioni, talvolta associate, si verificano più frequentemente quando vengono utilizzate dosi elevate: - Sintomi extrapiramidali: distonia e discinesia acute, sindrome parkinsoniana, acatisia, anche dopo la somministrazione di una singola dose del medicinale, in particolare nei bambini e nei giovani adult

8 (vedere paragrafo 4.4). - Sonnolenza, diminuzione del livello di coscienza, confusione, allucinazioni. Segnalazione di sospette reazioni avverse È importante segnalare sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale. Consente il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Possono verificarsi disturbi extrapiramidali, sonnolenza, ridotto livello di coscienza, confusione, allucinazioni e arresto cardio-respiratorio. Gestione In caso di sintomi extrapiramidali correlati o meno al sovradosaggio, il trattamento è solo sintomatico (benzodiazepine nei bambini e/o medicinali anticolinergici antiparkinsoniani negli adulti). A seconda dello stato clinico deve essere effettuato un trattamento sintomatico e un monitoraggio continuo delle funzioni cardiovascolari e respiratorie.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Farmaci per disturbi funzionali gastrointestinali, Propulsivi. Codice ATC: A03FA01 La metoclopramide è un antagonista neurolettico della dopamina. Previene il vomito bloccando i siti dopaminergici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione La metoclopramide è ampiamente distribuita nei tessuti. Il volume di distribuzione è compreso tra 2,2 e 3,4 L/kg. La metoclopramide mostra uno scarso legame con le proteine plasmatiche. Passa attraverso la placenta e nel latte materno. Biotrasformazione La metoclopramide è scarsamente metabolizzata. Eliminazione Eliminato principalmente nelle urine, in forma libera o come solfato coniugato. L'emivita di eliminazione è compresa tra 5 e 6 ore. Ciò aumenta in caso di insufficienza renale o epatica. Insufficienza renale La clearance della metoclopramide è ridotta fino al 70% nei pazienti con grave insufficienza renale, mentre l'emivita di eliminazione plasmatica è aumentata (circa 10 ore per una clearance della creatinina pari a 10 – 50 ml/min e 15 ore per una clearance della creatinina < 10ml/min). Insufficienza epatica Nei pazienti affetti da cirrosi epatica è stato osservato un accumulo di metoclopramide, associato ad una riduzione del 50% della clearance plasmatica.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Questi dati non indicano la necessità di ulteriori precauzioni d'uso oltre a quelle già descritte sopra.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cloruro di sodio Idrossido di sodio (per la regolazione del pH) Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

36 mesi Dopo la miscelazione/diluizione: Stabilità chimica e fisica durante l'uso delle miscele con cloruro di sodio allo 0,9%, destrosio al 5%, lattato di Ringer e destrosio al 4% in cloruro di sodio allo 0,18% sono stabili per 48 ore a 15-25°C sotto luce artificiale e per 48 ore a 5 (± 3)o C, ad una concentrazione di Metoclopramide cloridrato Noridem 0,1 mg/ml. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione del prodotto. Dopo la prima apertura: Utilizzare entro 2 mesi se le fiale vengono conservate senza il sacchetto.

6.4 Precauzioni speciali per la conservazione

Conservare le fiale nella busta e nella scatola esterna per proteggerle dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura e/o la miscelazione/diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale di polipropilene contenenti 2 ml di soluzione, confezionate in scatole di cartone da 5, 10 (2x5), 20 (4x5), 50 (10x5) o 60 (12x5) fiale. Ogni 5 fiale sono avvolte in una busta protettiva.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le normative locali. Compatibilità Metoclopramide cloridrato Noridem può essere miscelato/diluito in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, destrosio al 5%, soluzione di lattato di Ringer e destrosio al 4% in cloruro di sodio allo 0,18%,

10 ad una concentrazione finale di Metoclopramide cloridrato Noridem di 0,1 mg/ml.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, 1065 Nicosia, Cipro

8. Numero(i) di autorizzazione all'immissione in commercio

051566014 - "5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE" 5 FIALE IN PP DA 2 ML 051566026 - "5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE" 10(2X5) FIALE IN PP DA 2 ML 051566038 - "5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE" 20(4X5) FIALE IN PP DA 2 ML 051566040 - "5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE" 50(10X5) FIALE IN PP DA 2 ML 051566053 - "5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE" 60(12X5) FIALE IN PP DA 2 ML

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo