NASVICAL

1. Denominazione del medicinale

NASVICAL 30 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione quali-quantitativa

NASVICAL 30 mg/ml soluzione iniettabile Ogni fiala contiene 30 mg di ketorolac trometamina Eccipiente con effetti noti: Ogni fiala contiene 100 mg di etanolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Nasvical somministrato per via intramuscolare o endovenosa è indicato nel trattamento a breve termine (massimo due giorni) del dolore acuto post-operatorio di grado moderato-severo. Nei casi di chirurgia maggiore o di dolore molto intenso Nasvical somministrato endovena può essere usato quale complemento ad un analgesico oppiaceo. Nasvical 30 mg/ml soluzione iniettabile è inoltre indicato nel trattamento del dolore dovuto a coliche renali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Attenzione: la soluzione iniettabile contiene etanolo pertanto non deve essere utilizzata per via epidurale o intratecale. Posologia Per via parenterale la durata della terapia non deve superare i 2 giorni in caso di somministrazione in bolo e 1 giorno in caso di infusione continua. La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente. Modo di somministrazione Somministrazione intramuscolare ADULTI Si consiglia negli adulti di iniziare con la dose di 10 mg, seguita da dosi di 10-30 mg da ripetersi ogni 4-6 ore, secondo necessità, fino ad un massimo di 90 mg/die, utilizzando la dose minima efficace. La durata della terapia non deve superare i 2 giorni. Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg. La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso inferiore a 50 kg. ANZIANI (≥ 65 ANNI) Nel paziente anziano la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un'eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die. BAMBINI La sicurezza e l'efficacia nei bambini non è stata stabilita. L'uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni. Modo di somministrazione Somministrazione endovenosa L'USO ENDOVENOSO DEL PREPARATO È RISERVATO AGLI OSPEDALI E ALLE CASE DI CURA. ADULTI In situazioni caratterizzate da dolore acuto intenso (come ad esempio nella terapia d'attacco del dolore post-operatorio) è consigliata una dose iniziale di 10 mg, seguita da dosi di 10-30 mg che possono essere ripetute, in caso di necessità, dopo 4-6 ore, utilizzando la dose minima efficace. Se necessario il trattamento può proseguire ad intervalli maggiori; non deve comunque essere superata la dose giornaliera di 90 mg. ANZIANI (≥ 65 anni) Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die. BAMBINI La sicurezza e l'efficacia nei bambini non è stata stabilita. L'uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni. Coliche renali La posologia consigliata è una fiala da 30 mg per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

4.3 Controindicazioni

Attenzione: il farmaco non è indicato nel dolore lieve o di tipo cronico  Ketorolac è controindicato in pazienti che abbiano precedentemente manifestato ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o all’acido acetilsalicilico e/o ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei o in pazienti nei quali l’aspirina o altri inibitori della sintesi delle prostaglandine abbiano indotto manifestazioni allergiche, per il rischio di insorgenza di reazioni gravi di tipo anafilattico.  Sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema, broncospasmo.  Asma.  Ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale ulcera o perforazione.  Come altri FANS ketorolac è controindicato in pazienti con severa insufficienza cardiaca.  Sanguinamento cerebrovascolare pregresso, in atto o sospetto.  Ipovolemia o disidratazione.  Cirrosi epatica o epatiti gravi.  Diatesi emorragica.  Disordini della coagulazione.  Pazienti in terapia anticoagulante.  Trattamento concomitante con acido acetilsalicilico o altri farmaci antinfiammatori non steroidei e con sali di litio, probenecid o pentossifillina (vedere par. 4.5).  Pazienti in terapia diuretica intensiva.  Ketorolac inibisce la funzione piastrinica ed è inoltre controindicato in pazienti con sospetto o accertato sanguinamento cerebrovascolare.

3  Pazienti che hanno subito interventi chirurgici ad alto rischio emorragico o emostasi incompleta e in quelli ad alto rischio di sanguinamento.  Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni.  L'impiego di Ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza, e durante il travaglio, il parto o durante l'allattamento (vedere Paragrafo 4.6).  Ketorolac è controindicato in pazienti con danno renale da moderato a grave (creatinina sierica >442 µmol/l o >5 mg/dl) o in pazienti a rischio di insufficienza renale a causa di ipovolemia o disidratazione.  La combinazione di Ketorolac e oxpentifilline è controindicata. Attenzione: la soluzione iniettabile contiene etanolo pertanto è controindicato l'uso per via epidurale o intratecale.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Attenzione: Ketorolac non può essere considerato un semplice antidolorifico e richiede di essere impiegato sotto lo stretto controllo del medico. Ketorolac non deve essere utilizzato nel trattamento del dolore lieve o di tipo cronico. Evidenze epidemiologiche suggerisconoche ketorolac può essere associato a un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale rispetto ad altri FANS, soprattutto quando usato al di fuori delle indicazioni autorizzate e/o per prolungati periodi (vedere anche paragrafo 4.1, 4.2 e 4.3). L'uso concomitante di Nasvical con altri FANS deve essere evitato, inclusi gli inibitori selettivi delle ciclossigenasi-2. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l'uso della dose più bassa efficace per la più breve durata di trattamento possibile che occorre per controllare i sintomi. Prima di iniziare la terapia con Nasvical occorre accertarsi che il paziente non abbia avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità verso il ketorolac, acido acetilsalicilico e/o altri farmaci antinfiammatori non steroidei. Precauzioni relative alla fertilità L'uso di ketorolac, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della ciclossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. La somministrazione di ketorolac dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità. Anziani Nei pazienti anziani o debilitati occorre particolare cautela, poiché l’incidenza di alcuni degli effetti indesiderati può essere più alta rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali. Nei soggetti anziani inoltre si può verificare un aumento dell'emivita di eliminazione del farmaco e una contemporanea riduzione della clearance. Pertanto, oltre ad una riduzione della dose complessiva, può essere opportuno un più lungo intervallo tra le dosi (vedere paragrafo 4.2). Effetti gastrointestinali Nasvical può causare irritazione gastrointestinale, ulcera e sanguinamento in pazienti con o senza pregressa storia di patologia gastrointestinale.

Pazienti con affezioni infiammatorie del tratto gastrointestinale, in atto o pregresse, dovrebbero effettuare il trattamento solo sotto stretto controllo medico. L’incidenza di questi effetti aumenta con la dose e la durata del trattamento. I FANS, compreso ketorolac, possono essere associati a un aumento del rischio di perdite dall’anastomosi gastrointestinali. Si raccomandano una stretta sorveglianza medica e cautela quando si utilizza ketorolac a seguito di un intervento chirurgico gastrointestinale. Non usare contemporaneamente Nasvical ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei. Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione Durante il trattamento con tutti i FANS, ketorolac incluso, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie, ulcerazioni e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali. I pazienti debilitati mostrano peggiore tollerabilità a ulcerazione e sanguinamento. La maggior parte degli eventi gastrointestinali fatali associati a farmaci antiinfiammatori non steroidei sono stati segnalati in pazienti anziani o debilitati. Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS, incluso ketorolac. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale clinicamente severo è dose-dipendente. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L'uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.5). I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali di trattamento. Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Ketorolac il trattamento deve essere sospeso. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del re-uptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l'aspirina (vedere paragrafo 4.5). Come per altri FANS, l’incidenza e la gravità delle complicanze gastrointestinali può crescere all’aumentare della dose e della durata del trattamento con Ketorolac. Ciò si verifica particolarmente in pazienti anziani che ricevono una dose giornaliera di Ketorolac maggiore di 60 mg/die. Una storia di ulcera peptica aumenta il rischio di sviluppare complicanze gastrointestinali gravi in corso di terapia con Ketorolac. Effetti ematologici: Nasvical inibisce la funzionalità piastrinica e potrebbe prolungare il tempo di sanguinamento. Nasvical non deve essere somministrato in pazienti con disordini della coagulazione. Sebbene gli studi non indichino una interazione significativa tra Ketorolac, warfarin o eparina, l’uso concomitante di Ketorolac con farmaci che interferiscono con l'emostasi, ivi comprese dos

5 terapeutiche di terapia anticoagulante come warfarin o l'eparina a basse dosi (2500-5000 unità ogni 12 ore) somministrata a scopo profilattico e destrani, può essere associato a un aumentato rischio di sanguinamento. (vedere paragrafo. 4.3). Nell’esperienza successiva alla commercializzazione, sono stati riportati ematomi post-operatori e altri segni di sanguinamento delle ferite in associazione all’uso peri-operatorio della soluzione iniettabile di ketorolac. I medici devono considerare il potenziale rischio di sanguinamento quando l’emostasi è critica, ad esempio nei casi di resezione della prostata, tonsillectomia o chirurgia estetica (vedere par. 4.3). Reazioni cutanee: Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio. Ketorolac deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Ritenzione di sodio e liquidi in patologie cardiovascolari ed edema periferico A causa del potenziale effetto di ritenzione idrica associato a terapia con FANS, è richiesta cautela in pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione e patologie simili. Occorre cautela nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca, ipertensione o patologie simili poiché, in associazione alla terapia con FANS, incluso Ketorolac, sono state riportate ritenzione idrica, ipertensione ed edema periferico. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Poiché sono stati riportati ritenzione idrica ed edema in associazione all’utilizzo di FANS, è necessario monitorare in modo appropriato e allertare i pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata. Gli studi clinici e i dati epidemiologici suggeriscono che l’utilizzo di inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 e alcuni FANS (in particolare ad alte dosi) può essere associato ad un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Sebbene ketorolac non abbia dimostrato di aumentare gli eventi trombotici come l’infarto del miocardio, non sono disponibili dati sufficienti per escludere tale rischio con ketorolac. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica cronica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale devono essere trattati con ketorolac solo dopo attenta valutazione. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare il trattamento di pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (ad esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Effetti renali: Ketorolac, al pari di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inibisce la sintesi delle prostaglandine e deve essere usato con cautela in pazienti con ridotta funzionalità renale. Deve essere usata cautela a causa della nefrotossicità osservata con Ketorolac e altri FANS in condizioni che portano a ipovolemia e/o ipoperfusione renale in cui le prostaglandine renali hanno un ruolo nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, la somministrazione di ketorolac o altri FANS, può causare una riduzione dose-dipendente nella produzione renale di prostaglandine e può portare a scompenso renale conclamato o insufficienza renale. I pazienti ad alto rischio per queste reazioni sono quelli con ridotta funzionalità renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzioni epatiche, in terapia diuretica e anziani. L’interruzione dell

6 terapia con Ketorolac e altri FANS, è solitamente seguita dal recupero di una condizione pretrattamento. Ketorolac può causare nefrotossicità, incluse glomerulonefriti, nefriti interstiziali, necrosi papillare, sindrome nefrosica e insufficienza renale acuta. Ketorolac richiede particolari precauzioni o se ne impone l'esclusione dall'uso allorché nel paziente siano presenti le seguenti condizioni: stati di ipoperfusione del rene, malattie renali, cirrosi epatica o epatiti gravi. Pazienti con funzione renale compromessa Poiché ketorolac e i suoi metaboliti sono escreti principalmente dal rene, durante il trattamento con Nasvical si dovrebbe usare cautela in pazienti con ridotta funzionalità renale. In particolare, è controindicato l’uso di ketorolac in pazienti con valori di creatinina sierica superiori a 442 μmol/l (o 5 mg/dl). Il farmaco è controindicato in terapia diuretica intensiva. Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) (incluse ma non limitate ad anafilassi, broncospasmo, vasodilatazione, rash, ipotensione, edema della laringe ed angioedema) possono manifestarsi in pazienti con o senza storia di ipersensibilità ad acido acetilsalicilico, altri FANS o Ketorolac. Queste possono inoltre manifestarsi in soggetti con storia di angioedema o broncospasmo (per esempio asma) e poliposi nasale. Le reazioni anafilattoidi, quali l'anafilassi, possono avere esito fatale. Perciò Ketorolac deve essere utilizzato con cautela in pazienti con storia di asma e in pazienti con sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema e broncospasmo. Si raccomanda cautela nella somministrazione contemporanea di probenecid, poiché è stata osservata un’alterazione della farmacocinetica di ketorolac con questa associazione. Come per altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, la somministrazione contemporanea di ketorolac con metotressato deve essere attuata con cautela, in quanto può verificarsi una diminuzione della clearance del metotressato, con conseguente aumento della tossicità. Abuso e dipendenza Ketorolac non provoca dipendenza. Non sono stati osservati sintomi da interruzione improvvisa di ketorolac. Effetti respiratori Per l'interazione con il metabolismo dell'acido arachidonico, il farmaco può determinare, negli asmatici e nei soggetti predisposti, crisi di broncospasmo ed eventualmente altri fenomeni pseudo-allergici o shock. Uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa Pazienti con compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi non subiscono alcuna modifica clinicamente importante nella clearance o nell’emivita di ketorolac. Possono verificarsi aumenti borderline di uno o più test di funzionalità epatica. Queste anomalie possono essere transitorie, rimanere invariate, o progredire continuando la terapia. Aumenti sierici significativi (oltre 3 volte superiori al valore normale) di glutammato piruvato transaminasi (SGPT/ALT)

7 glutammato ossalacetato transaminasi (SGOT/AST) si sono verificati in studi clinici controllati in meno dell’1% dei pazienti. Nasvical deve essere interrotto se si sviluppano segni clinici e sintomi consistenti di malattie epatiche o se si verificano manifestazioni sistemiche Nasvical contiene100 mg di alcol (etanolo) in ogni millilitro, corrispondente al 10% p/v, equivalentia 2.5 ml di birra e 1 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. Nasvical contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per fiala, cioè essenzialmente ‘senza sodio’

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Deve essere evitato l'uso contemporaneo di Nasvical ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei. Corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione gastrointestinale o sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). I FANS possono amplificare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedere paragrafo 4.4). Ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce le concentrazioni di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. A differenza dell’aspirina, i cui effetti sono prolungati, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24-48 ore dopo l’interruzione del trattamento con ketorolac. Sussiste un aumento del rischio di emorragia gastrointestinale quando agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRIs) sono somministrati contemporaneamente ai FANS (vedere paragrafo 4.4). I pazienti in trattamento contemporaneo con acido acetilsalicilico o altri FANS potrebbero avere un rischio aumentato di reazioni avverse serie da FANS. Alcuni farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine possono causare una diminuzione della clearance di metotressato, con conseguente aumento della sua tossicità. Con alcuni farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, è stata osservata un’inibizione della clearance renale del litio. Sono stati riportati casi di aumento delle concentrazioni plasmatiche del litio in corso di terapia con ketorolac. Ketorolac soluzione iniettabile ha ridotto la risposta a furosemide, in volontari sani normovolemici approssimativamente del 20% perciò occorre particolare cautela in pazienti con scompenso cardiaco. I FANS possono ridurre l'effetto dei diuretici e di farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani) la cosomministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell'angiotensina II e di FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante e poi periodicamente. L'uso contemporaneo di pentossifillina può aumentare il rischio di sanguinamento. Sono stati riscontrati una riduzione della clearance plasmatica e del volume di distribuzione e, di conseguenza, un aumento della concentrazione plasmatica e dell’emivita di ketorolac, quando quest'ultimo è stato somministrato contemporaneamente a probenecid. Ketorolac trometamina non altera il legame proteico della digossina. Studi in-vitro hanno dimostrato che, a concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 mcg/ml), il legame di ketorolac è ridotto approssimativamente del 99,2-97,5%, rappresentando un potenziale raddoppio nell’aumento delle concentrazioni plasmatiche di ketorolac libero. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non modificano il legame proteico di ketorolac. Sebbene gli studi non indichino una interazione significativa tra Ketorolac, warfarin o eparina, l’uso concomitante di Ketorolac con farmaci che interferiscono con l'emostasi, ivi comprese dosi terapeutiche di terapia anticoagulante come warfarin o l'eparina a basse dosi (2500-5000 unità per 12 ore) somministrata a scopo profilattico e destrani, può essere associato a un aumentato rischio di sanguinamento. Ketorolac ha mostrato di ridurre la necessità di analgesici oppioidi quando somministrato per alleviare il dolore post-operatorio. La somministrazione orale di Ketorolac compresse dopo un pasto ricco di grassi ha determinato una diminuzione e un ritardo della contrazione massima di ketorolac di circa 1 ora. Gli antiacidi non hanno influenzato l'assorbimento. Per le incompatibilità vedere paragrafo 6.2.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L'impiego di Nasvical è controindicato in gravidanza, in prossimità o durante il travaglio e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). L'inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell'1%, fino a circa l'1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pree post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. A partire dalla 20a settimana di gravidanza, l'uso di Nasvical può causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento e di solito è reversibile co

9 l'interruzione dello stesso. Inoltre, sono stati segnalati casi di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali si è risolta dopo la interruzione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, Nasvical deve essere somministrato in caso di stretta necessità. Se Nasvical è somministrato a donne che si preparano al concepimento o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, deve essere utilizzata la dose più bassa possibile e la durata di trattamento più breve possibile. Il monitoraggio prenatale per l'oligoidramnios e per la costrizione del dotto arterioso deve essere preso in considerazione dopo l'esposizione a Nasvical per diversi giorni a partire dalla 20a settimana gestazionale. Nasvical deve essere interrotto se si riscontra oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre - il feto a:  tossicità cardiopolmonare (costrizione/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);  disfunzione renale(vedere sopra); - la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:  possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;  inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Nelle donne in età fertile un'eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un'efficace copertura anticoncezionale. Di conseguenza Nasvical è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Ketorolac deve essere somministrato solo se assolutamente necessario durante i primi due trimestri di gravidanza. Se ketorolac è usato da una donna in fase di concepimento, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose e la durata del trattamento devono essere mantenute le più basse possibili. Ketorolac attraversa la placenta approssimativamente del 10%. Travaglio e parto. Ketorolac è controindicato durante travaglio e parto poiché l’effetto inibitorio sulla sintesi di prostaglandine può danneggiare la circolazione fetale, con gravi conseguenze per la respirazione del nascituro e inibire le contrazioni uterine con eventuale ritardo del parto, aumentando così il rischio di emorragia intrauterina. Allattamento. È stato dimostrato che Ketorolac e i suoi metaboliti sono stati identificati nel feto e nel latte di animali. Ketorolac è stato rilevato nel latte materno a basse concentrazioni, pertanto l'uso è controindicato durante l'allattamento. Fertilità:

L’uso di ketorolac, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della ciclossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. La somministrazione di ketorolac dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Ketorolac pur non avendo effetto narcotico né effetti sul Sistema Nervoso Centrale, può determinare sonnolenza. Alcuni pazienti possono avvertire sonnolenza, capogiri, vertigini, insonnia o depressione con l'uso di Ketorolac. Se i pazienti avvertono questi o altri effetti indesiderati simili, devono usare cautela nello svolgimento di attività che richiedono attenzione.

4.8 Effetti indesiderati

Post Marketing I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi in pazienti trattati con Ketorolac; la frequenza degli eventi delle segnalazioni non è nota, perché sono stati segnalati su base volontaria da una popolazione di incerte caratteristiche. Patologie gastrointestinali: gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcera peptica, ulcere, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4). Dopo somministrazione di Nasvical sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore/disturbo addominale, senso di sazietà, melena, sanguinamento rettale, ematemesi, stomatiti, stomatiti ulcerative, esofagite, eruttazioni, ulcerazione gastrointestinale, pancreatite, secchezza delle fauci, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti. Infezioni ed infestazioni: meningite asettica. Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, porpora, epistassi. Disturbi del sistema immunitario: anafilassi; reazioni anafilattoidi, reazioni anafilattoidi quali l’anafilassi, possono avere esito fatale; reazioni da ipersensibilità (broncospasmo, vasodilatazione, vampate, rash, ipotensione, edema laringeo). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, iperkaliemia, iponatriemia. Disturbi psichiatrici: alterazioni del pensiero, depressione, insonnia, ansia, irritabilità, nervosismo, reazioni psicotiche, anomala attività onirica, allucinazioni, euforia, difficoltà nella concentrazione, stati di torpore, confusione. Patologie del sistema nervoso: cefalea, capogiri, convulsioni, parestesia, ipercinesia, alterazioni del gusto. Patologie dell’occhio: disturbi della visione, visione anormale. Patologie dell’orecchio e del labirinto: tinnito, perdita dell’udito, vertigini.

Patologie renale e urinarie: poliuria, aumento nella frequenza della diuresi, oliguria, insufficienza renale acuta, sindrome uremico-emolitica, nefrite interstiziale, ritenzione urinaria, sindrome nefrosica, dolore al fianco (con o senza ematuria e/o azotemia). Come per altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine renali, dopo una dose di ketorolac si possono osservare segni di compromissione della funzionalità renale come, ma non soltanto, elevazione della creatininemia e della potassiemia. Patologie cardiache: palpitazioni, bradicardia, insufficienza cardiaca Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono state riportate in associazione al trattamento con FANS. Patologie vascolari: ipertensione, vasodilatazione, ipotensione, ematomi, vampate, pallore, sanguinamento post-operatorio delle ferite. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di inibitori della ciclo ossigenasi e di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere par. 4.4). Sebbene Ketorolac non abbia mostrato di aumentare il rischio di eventi trombotici, come l’infarto del miocardio, non esistono dati sufficienti per escludere un rischio simile per Ketorolac. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: infertilità femminile. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, dispnea, asma. Patologie epatobiliari: epatite, ittero colestatico, insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema, dermatite esfoliativa, aumentata sudorazione, rash maculo-papulare, orticaria, prurito, porpora, reazioni bollose, comprese sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica (molto raramente). Patologie del sistema muscolo scheletrico del tessuto connettivo: mialgia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia, febbre, reazioni al sito di iniezione, edema, dolore toracico, sete eccessiva. Esami diagnostici: aumento del tempo di sanguinamento, aumento urea sierica, aumento della creatinina, alterazione dei test di funzionalità epatica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4. 9 Sovradosaggio Segni e sintom

Overdose singole di Ketorolac sono state associate in differenti circostanze a dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcera peptica e / o gastrite erosiva e disfunzione renale che si sono risolte con l’interruzione della terapia. Può verificarsi sanguinamento gastrointestinale. Dopo l'assunzione di FANS, raramente possono verificarsi ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. Sono state riportate reazioni anafilattoidi con l’assunzione terapeutica di FANS; ciò può accadere in seguito a sovradosaggio. Trattamento: Non esistono antidoti specifici. Va eventualmente adottata terapia sintomatica e di supporto aggiungendo le normali misure di sicurezza (induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo). La dialisi non elimina ketorolac in modo significativo dal flusso sanguigno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antinfiammatorio/antireumatico non steroideo Codice ATC: M01AB15 Il principio attivo di NASVICAL è Ketorolac trometamina, farmaco appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La sua attività si esplica principalmente mediante l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, in particolare le PGE 2 e PGF 2 alfa . Negli studi farmacologici preclinici ha mostrato un'attività analgesica 350 volte più potente rispetto all'aspirina nel topo nel test d'inibizione del dolore indotto da fenilchinone e 800 volte più potente dell'aspirina nel ratto nell'inibire la risposta al dolore causato da flessione tarso-tibiale della zampa di ratto con artrite indotta. Ketorolac ha inoltre mostrato attività antinfiammatoria (superiore al fenilbutazone) ed antipiretica (superiore all'aspirina). Ketorolac è risultato 37 volte più attivo rispetto all'aspirina nell'inibire l'aggregazione di piastrine umane indotta da collageno. Ketorolac non esplica effetti sul Sistema Nervoso Centrale; gli effetti sul sistema cardiovascolare e respiratorio sono minimi. Dagli studi clinici è emerso che l'attività analgesica di ketorolac alla dose di 10 mg è risultata pari se non superiore all'aspirina 650 mg, al paracetamolo 600 e 1000 mg, all'associazione paracetamolo 600 mg e 1000 mg + codeina 60 mg; alla glafenina 400 mg, all'ibuprofene 400 mg, al diclofenac 50 mg. Ketorolac somministrato i.m. alla dose di 30 mg è risultato in numerosi studi clinici paragonabile alla morfina 12 mg e alla meperidina 100 mg e superiore a morfina 6 mg e meperidina 50 mg. Ketorolac somministrato i.m. alla dose di 30 mg ha evidenziato una durata di azione più prolungata rispetto a morfina e meperidina. L'effetto analgesico si manifesta entro 1 ora dopo somministrazione orale, dopo 30 minuti dalla somministrazione i.m. e il massimo effetto analgesico compare rispettivamente entro 2-3 ore e 1-2 ore. Per entrambe le formulazioni la durata media dell'effetto analgesico è di 4-6 ore. Ketorolac è privo di effetti morfino-simili, non determina depressione respiratoria e, rispetto alla morfina, l'incidenza degli effetti indesiderati a carico del Sistema Nervoso Centrale (sonnolenza) è significativamente inferiore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Ketorolac è rapidamente e completamente assorbito per via orale con un picco di concentrazione plasmatica di 0,87 mcg/ml entro 35 minuti dalla somministrazione di 10 mg in compresse ed un picco di 1,11 mcg/ml entro 26 minuti dalla somministrazione di 10 mg in soluzione. Compresse e soluzione orale al 2% sono risultati essere bioequivalenti in termini di AUC ed emivita. Parimenti, dopo somministrazione intramuscolare di 30 mg, ketorolac viene rapidamente e completamente assorbito con una concentrazione plasmatica media al picco di 2,2 mcg/ml. Dopo somministrazione endovenosa di 30 mg, la concentrazione plasmatica di picco è pari a 5 mcg/ml. La farmacocinetica di ketorolac nell'uomo, sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazioni ripetute, è lineare; lo steady state plasmatico viene raggiunto dopo un giorno per somministrazioni ogni 6 ore. L'emivita è risultata di 5,4 ore dopo somministrazione orale e di 5,3 ore dopo somministrazione i.m. e di 5,1 ore dopo somministrazione e.v.. Nell'anziano questi valori sono leggermente più alti: ad esempio 6,2 e 7. L'assunzione di antiacidi non influenza l'assorbimento di ketorolac. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche del ketorolac è del 99%. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non modificano il legame proteico di ketorolac. Il volume di distribuzione è 0,11 L/kg. Biotrasformazione Ketorolac è metabolizzato a livello epatico, i principali metabolici sono derivati para-idrossilati (12%) e glucoronati (75%), tutti inattivi. Eliminazione La principale via di eliminazione di ketorolac e dei suoi metaboliti è quella urinaria e il rimanente è eliminato con le feci. La clearance renale di ketorolac è 0.35 – 0.55 ml/min/kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta DL 50 per via orale nel topo 529 mg/kg (M e F); nel ratto da 100 a 400 mg/kg (M e F) e nella scimmia superiore a 200 mg/kg (M e F); per via i.p. nel topo 473 mg/kg (M e F), nel ratto da 100 a 400 mg/kg (M e F). Tossicità per somministrazioni ripetute Somministrazioni quotidiane ad alti dosaggi per via orale nel topo (30 mg/kg per 6 mesi) e nella scimmia (9 mg/kg per 12 mesi) hanno evidenziato gastroenteropatia (nel topo) e lieve nefrotossicità. Somministrazioni i.m. nel coniglio (15 mg/kg per 1 mese) e nella scimmia (13,5 mg/kg per 3 mesi) hanno evidenziato lieve reazione infiammatoria nel sito di iniezione. Somministrazioni e.v. nel coniglio e nella scimmia (2,5 mg/kg per 2 settimane) sono risultate ben tollerate. Tossicità fetale Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6). Mutagenesi, cancerogenesi, tollerabilità Ketorolac è risultato non mutageno, non cancerogeno, non ha indotto sensibilizzazione nella cavia ed è sprovvisto di attività immunogenica.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Etanolo, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Ketorolac è compatibile con aminofillina, xilocaina, morfina, meperidina, dopamina, insulina ed eparina somministrati contemporaneamente in soluzione contenuta in una sacca per fleboclisi per somministrazione e.v., ma non può essere miscelato a morfina, meperidina, prometazina o idrossizina in una siringa.

6.3 Periodo di validità

36 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per riparare il prodotto dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale di vetro ambrato di tipo I; confezione da 3 fiale da 1 ml

6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

I.B.N. SAVIO S.r.l. – Via del Mare, 36 – 00071 Pomezia (RM)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

NASVICAL – 30 mg/ml soluzione iniettabile - 3 fiale 1 ml AIC n. 038275018

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo