NAVELBINE

1. Denominazione del medicinale

NAVELBINE 20 mg capsule molli NAVELBINE 30 mg capsule molli

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula molle contiene 20 mg di vinorelbine come tartrato Ogni capsula molle contiene 30 mg di vinorelbine come tartrato Eccipienti con effetti noti: ogni capsula molle di 20 mg, 30 mg contiene etanolo, sorbitolo (E420). Navelbine 20 mg capsula molle: - etanolo (alcol) 5 mg - sorbito (E420) 5,36 mg Navelbine 30 mg capsula molle: - etanolo (alcol) 7,5 mg - sorbitolo (E420) 8,11 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Capsule molli. 20 mg: capsule molli di colore marrone chiaro, contrassegnate N20 30 mg: capsule molli di colore rosa, contrassegnate N30

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Vinorelbine è indicato in pazienti adulti per il trattamento di: - carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato in monoterapia o in combinazione con un’altra chemioterapia; - carcinoma polmonare non a piccole cellule come trattamento adiuvante in combinazione con chemioterapia a base di platino; - carcinoma mammario avanzato in monoterapia o in combinazione con altri agenti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Pazienti adulti • In monoterapia, la dose raccomandata è la seguente: Prime tre somministrazioni 60 mg/m2 di superficie corporea, in un’unica somministrazione settimanale. Somministrazioni successive Dopo la terza somministrazione, si raccomanda di incrementare la dose di NAVELBINE capsule molli a 80 mg/m2 in un’unica somministrazione settimanale, tranne in quei pazienti nei quali, la conta dei neutrofili risulti inferiore a 500/mm3 in un controllo o sia compresa tra 500 e 1.000/mm3 in più di un controllo durante le prime tre somministrazioni a 60 mg/m2 .

Conta dei neutrofili durante le prime 3 somministrazioni a 60 mg/m2 /settimana Neutrofili > 1.000 Neutrofili >500 e < 1.000 (1 episodio) Neutrofili >500 e < 1.000 (2 episodi) Neutrofili < 500 Dose raccomandata per la 4a somministrazione 80 80 60 60 Cambiamento della dose Se, prima di ogni somministrazione alla dose di 80 mg/m2 , la conta dei neutrofili fosse inferiore a 500/mm3 o in più di un controllo fosse compresa fra 500 e 1.000/mm3 , la somministrazione deve essere ritardata fino al ritorno alla normalità ematologica e la dose deve essere ridotta da 80 a 60 mg/m2 alla settimana durante le 3 somministrazioni successive. Conta dei neutrofili dopo la 4a somministrazione a 80 mg/m2 /settimana Neutrofili > 1.000 Neutrofili >500 e < 1.000 (1 episodio) Neutrofili >500 e < 1.000 (2 episodi) Neutrofili < 500 Dose raccomandata per la somministrazione successiva 80 60 È possibile incrementare nuovamente la dose da 60 a 80 mg/ m2 alla settimana se non si riscontra una conta dei neutrofili inferiore a 500/mm3 , o compresa tra 500 e 1.000/mm3 in più di un controllo, nel corso delle 3 somministrazioni a 60 mg/m2 , secondo quanto definito per le prime 3 somministrazioni. • Per i regimi combinati, la dose e lo schema posologico dovranno essere adattati al protocollo di trattamento. Sulla base degli studi clinici effettuati, la dose orale di 80 mg/m2 è risultata corrispondente a 30 mg/m2 della formulazione per via endovenosa e quella di 60 mg/m2 /os a 25 mg/m2 /ev. Questi dati hanno rappresentato la base per i regimi combinati che alternavano la forma iniettabile alla forma orale, migliorando i vantaggi per il paziente. Per i regimi combinati la dose e lo schema posologico dovranno essere adattati al protocollo di trattamento. Anche per pazienti con una superficie corporea  2 m2 la dose totale non deve mai superare i 120 mg per settimana a 60 mg/m2 e 160 mg per settimana a 80 mg/m2 . Somministrazione NAVELBINE deve essere assunta rigorosamente per via orale. Le capsule di NAVELBINE vanno assunte con un po’ d’acqua, e non devono essere né masticate, né succhiate, né dissolte. Si raccomanda l’assunzione con un po’ di cibo. Somministrazione a pazienti anziani Nell’esperienza clinica non si sono osservate differenze significative nella risposta di pazienti anziani, sebbene non si possa escludere una maggiore sensibilità in alcuni di questi pazienti. L’età non modifica la farmacocinetica di vinorelbine (vedere paragrafo 5.2). Somministrazione a bambini Poiché la sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state definite, l’utilizzo nei bambini non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1). Somministrazione a pazienti con insufficienza epatica NAVELBINE può essere somministrata ad una dose standard di 60 mg/m2 /settimana in pazienti con patologia epatica lieve (bilirubina < 1,5 x ULN, e ALT e/o AST tra 1,5 e 2,5 x ULN). Nei pazienti con patologia epatica moderata (bilirubina da 1,5 a 3 x ULN, indipendentemente da ALT e AST), NAVELBINE deve essere somministrata alla dose di 50 mg/m2 /settimana. La somministrazione di NAVELBINE a pazienti con grave patologia epatica non è raccomandata poiché in questa popolazion

3 non ci sono dati sufficienti per determinare la farmacocinetica, l’efficacia e la sicurezza del prodotto medicinale (vedere paragrafi 4.4, 5.2). Somministrazione a pazienti con insufficienza renale Dal punto di vista farmacocinetico, non esiste razionale per la riduzione della dose di NAVELBINE in pazienti con insufficienza renale grave, dato il basso livello di escrezione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per la somministrazione di NAVELBINE si devono rispettare istruzioni specifiche (vedere paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità nota al principio attivo (vinorelbine), altri alcaloidi della vinca o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Patologie che influenzino l’assorbimento in maniera significativa. - Pregressa resezione chirurgica significativa a livello dello stomaco e/o dell’intestino tenue. -Conta dei neutrofili < 1.500/mm3 o presenza di gravi infezioni in corso o recenti (nelle ultime 2 settimane). - Conta piastrinica < 100.000/mm3 . - Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Pazienti che richiedono ossigenoterapia per lungo tempo. - In combinazione con il vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.

Avvertenze speciali NAVELBINE deve essere prescritta da medici esperti nell’uso di chemioterapia con attrezzature per il monitoraggio dei farmaci citotossici. Se il paziente dovesse per errore masticare o succhiare la capsula, il liquido è un irritante. Procedere al risciacquo della bocca con acqua o preferibilmente con una normale soluzione salina. Se la capsula risultasse tagliata o danneggiata il liquido contenuto è un irritante e pertanto può determinare lesioni in caso di contatto con la pelle, con le mucose o con gli occhi. Le capsule danneggiate non devono essere ingerite e devono essere riportate in farmacia o al medico per poter essere distrutte in modo appropriato. In caso di contatto, lavarsi immediatamente con acqua o preferibilmente con una normale soluzione salina. In caso di vomito entro poche ore dall’assunzione del farmaco, non ripetere mai la somministrazione di questa dose. Una terapia di supporto con antagonisti 5HT3 (es. ondansetron, granisetron) può ridurre la comparsa di questo (vedere paragrafo 4.5). NAVELBINE capsule molli è associata ad una maggiore incidenza di nausea/vomito rispetto alla formulazione endovenosa. È raccomandata una profilassi primaria con antiemetici. Durante il trattamento si deve effettuare un rigoroso monitoraggio ematologico (determinazione dei livelli di emoglobina e conta di leucociti, neutrofili e piastrine il giorno di ogni nuova somministrazione). Il dosaggio deve essere stabilito sulla base del quadro ematologico. • In presenza di una conta di neutrofili inferiore a 1.500/mm3 e/o di una conta piastrinica inferiore a 100.000/mm3 , il trattamento deve essere ritardato fino a normalizzazione del quadro ematologico. • Per incrementare la dose da 60 a 80 mg/m2 alla settimana, dopo la terza somministrazione fare riferimento a quanto descritto nel paragrafo 4.2. • Se durante la terapia alla dose di 80 mg/m2 , si dovesse riscontrare ad un controllo ematologico una conta dei neutrofili inferiore a 500/mm3 , o compresa tra 500 e 1.000/mm3 in più di un controllo, non solo la somministrazione deve essere ritardata, ma anche ridotta a 60 mg/m2 alla settimana. È possibile incrementare nuovamente la dose da 60 mg/m2 a 80 mg/m2 alla settimana, facendo riferimento al paragrafo 4.2. Durante studi clinici in cui il trattamento era iniziato con 80 mg/m2 , alcuni pazienti hanno sviluppato complicanze legate ad una eccessiva neutropenia incluse quelle con uno scarso performance status. Si raccomanda pertanto di iniziare la terapia con 60 mg/m2 e di aumentare ad 80 mg/m2 se la dose è tollerat

4 secondo quanto indicato nel paragrafo 4.2. In presenza di segni o sintomi di infezione, si deve effettuare un accurato controllo del paziente. Questo medicinale contiene rispettivamente 5,36 mg o 8,11 mg di sorbitolo in ogni capsula. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati. Questo medicinale contiene rispettivamente 5 mg o 7,5 mg di alcol (etanolo) in ogni capsula. La quantità in ogni capsula di questo medicinale è equivalente a meno di 1 ml di birra o 1 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”. Precauzioni d’impiego Si richiede particolare attenzione in caso di prescrizione a pazienti: • con anamnesi positiva per cardiopatie ischemiche (vedere paragrafo 4.8) • con uno scarso performance status. NAVELBINE non deve essere somministrata in concomitanza con trattamenti radioterapici nel caso in cui il fegato sia uno degli obiettivi della radioterapia. La somministrazione di questo prodotto è controindicata specificatamente in concomitanza con il vaccino per la febbre gialla e non ne è raccomandato l’uso in concomitanza con altri vaccini vivi attenuati. Si deve porre particolare attenzione quando si associa NAVELBINE con farmaci forti inibitori o induttori del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5) e l’associazione con fenitoina (come per tutti i citotossici) e con itraconazolo (come per tutti gli alcaloidi della vinca) non è raccomandata. NAVELBINE orale è stata studiata in pazienti con patologia epatica alle seguenti dosi: - 60 mg/m2 in pazienti con patologia epatica lieve (bilirubina < 1,5 x ULN, e ALT e/o AST da 1,5 a 2,5 x ULN) - 50 mg/m2 in pazienti con patologia epatica moderata (bilirubina tra 1,5 e 3 x ULN, indipendentemente dai livelli di ALT e AST). La sicurezza e la farmacocinetica della vinorelbine non cambiano in questi pazienti ai dosaggi testati. NAVELBINE orale non è stata studiata in pazienti con patologia epatica grave, pertanto l’uso in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2, 5.2). Dal punto di vista farmacocinetico, non esiste razionale per la riduzione della dose di NAVELBINE in pazienti con insufficienza renale, dato il basso livello di escrezione renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni comuni a tutti i citotossici: A causa dell’aumento di rischio di trombosi in caso di patologia tumorale, è frequente l’impiego di un trattamento anticoagulante. La grande variabilità intra-individuale della coagulazione durante la malattia e l’eventualità di interazioni fra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono, qualora si decidesse di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un aumento della frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalized Ratio). • Uso concomitante controindicato: Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale. • Uso concomitante non raccomandato:

Vaccini vivi attenuati (per il vaccino per la febbre gialla, vedere l’uso concomitante controindicato): rischio di malattia da vaccino generalizzata, che può essere fatale. Questo rischio è aumentato in pazienti già immunodepressi per la loro malattia. Si raccomanda l’uso di un vaccino inattivato, se esiste (poliomielite). Fenitoina: rischio di aggravamento delle convulsioni derivanti dalla riduzione dell’assorbimento intestinale di fenitoina causata dai farmaci citotossici o perdita di efficacia dei farmaci citotossici per l’aumentato metabolismo epatico causato dalla fenitoina. • Uso concomitante da prendere in considerazione: Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunodepressione con rischio di linfoproliferazione. Interazioni specifiche degli alcaloidi della vinca: • Uso concomitante non raccomandato: Itraconazolo: aumento della neurotossicità degli alcaloidi della vinca, a causa della diminuzione del loro metabolismo epatico. • Uso concomitante da considerare con attenzione: Mitomicina C: aumento del rischio di broncospasmo e dispnea, in rari casi è stata osservata una polmonite interstiziale. Poiché gli alcaloidi della vinca sono noti come substrati per la glicoproteina-P, e dal momento che non esistono studi specifici, si deve usare cautela quando si associa NAVELBINE con forti modulatori di questo trasportatore di membrana. Interazioni specifiche della vinorelbine: La combinazione di NAVELBINE con altri farmaci con tossicità nota a livello del midollo osseo può aggravare gli effetti avversi mielodepressivi. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica quando NAVELBINE viene somministrata insieme al cisplatino. Comunque, nel corso di terapia con NAVELBINE in combinazione con cisplatino, è stata riscontrata un’incidenza di granulocitopenia più alta di quella osservata con NAVELBINE in monoterapia. Non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando si associa NAVELBINE con diversi altri agenti chemioterapici (paclitaxel, docetaxel, capecitabina e ciclofosfamide somministrata per via orale). Poiché il citocromo CYP3A4 è principalmente coinvolto nel metabolismo di vinorelbine, l'associazione con potenti inibitori di questo isoenzima (es. ketoconazolo, itraconazolo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di vinorelbine mentre la combinazione con potenti induttori di questo isoenzima (es. rifampicina, fenitoina) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di vinorelbine. Farmaci antiemetici come gli antagonisti 5HT3 (ondansetron, granisetron) non modificano la farmacocinetica di NAVELBINE capsule molli (vedere paragrafo 4.4). Un aumento dell’incidenza della neutropenia di grado 3/4 è stato suggerito da uno studio clinico di fase I in cui vinorelbine somministrata per via endovenosa era stata associata a lapatinib. In questo studio la dose raccomandata di vinorelbine al giorno 1 e al giorno 8 era di 22,5 mg/m2 in uno schema posologico di 3 settimane in associazione con una somministrazione giornaliera di 1.000 mg di lapatinib. Questo tipo di associazione deve essere somministrato con cautela. Il cibo non modifica la farmacocinetica della vinorelbine.

6

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono sufficienti dati relativi all’uso di vinorelbine in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’azione farmacologica del medicinale vi è un potenziale rischio di anomalie embrionali e fetali. Pertanto, NAVELBINE non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il beneficio individuale atteso superi chiaramente il rischio potenziale. In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica. Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne A causa del potenziale genotossico di vinorelbine (vedere paragrafo 5.3), le donne potenzialmente fertili devono usare un efficace metodo contraccettivo durante la terapia con vinorelbine e per 7 mesi dopo il trattamento. Gli uomini devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con vinorelbine e per 4 mesi dopo il trattamento. Poiché vinorelbine è genotossica, si raccomanda anche una consulenza genetica a coloro che desiderano concepire dopo la terapia. Allattamento: Non è noto se vinorelbine viene escreta nel latte materno. L’escrezione di vinorelbine nel latte non è stata studiata negli animali da laboratorio. Non si può escludere un rischio per il neonato e pertanto l’allattamento con latte materno deve essere interrotto prima di iniziare la terapia con NAVELBINE (vedere paragrafo 4.3). Fertilità: Si consiglia agli uomini trattati con NAVELBINE di non procreare durante il trattamento e per 4 mesi dopo la fine del trattamento. Prima del trattamento si deve consigliare la conservazione dello sperma, a causa della possibilità di infertilità irreversibile come conseguenza del trattamento con vinorelbine.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, ma sulla base del profilo farmacodinamico vinorelbine non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Comunque, è necessario prestare cautela nei pazienti trattati con vinorelbine, tenendo in considerazione alcuni effetti indesiderati del farmaco (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

La frequenza globale degli effetti indesiderati è stata determinata dagli studi clinici effettuati su 316 pazienti (132 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e 184 pazienti con carcinoma mammario) che sono stati trattati con NAVELBINE secondo il regime posologico raccomandato (prime 3 somministrazioni a 60 mg/m2 /settimana seguite da 80 mg/m2 /settimana). Le reazioni avverse segnalate sono riportate di seguito, in base alla Classificazione per Sistemi e Organi e alla frequenza. Ulteriori reazioni avverse raccolte durante l’esperienza dopo la commercializzazione e dagli studi clinici sono state aggiunte, in accordo alla Classificazione MedDRA, con frequenza Non nota. Le reazioni sono state descritte utilizzando i criteri comuni di tossicità NCI. Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota La frequenza non può essere stimata sull

7 base dei dati disponibili Effetti indesiderati riportati con NAVELBINE capsule molli: Esperienza pre-marketing: Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: depressione del midollo osseo con neutropenia, anemia e trombocitopenia, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, diarrea, stomatite e stipsi. Stanchezza e febbre sono inoltre state segnalate molto comunemente. Esperienza post-marketing: NAVELBINE capsule molli è utilizzata in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici quali cisplatino o capecitabina. Le classi per sistemi e organi coinvolte più frequentemente durante l’esperienza post-marketing sono: “Patologie del sistema emolinfopoietico”, “Patologie gastrointestinali” e “Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione”. Queste informazioni sono coerenti con l’esperienza pre-marketing. • Infezioni ed infestazioni Molto comuni: Infezioni batteriche, virali o micotiche senza neutropenia a diversa localizzazione G14: 12,7%; G3-4: 4,4% Comuni: Infezioni batteriche, virali o micotiche derivanti da depressione del midollo osseo e/o compromissione del sistema immunitario (infezioni da neutropenia) sono generalmente reversibili con un trattamento appropriato. Infezione da neutropenia: G3-4: 3,5% Non nota: Sepsi neutropenica Setticemia complicata e a volte fatale Grave sepsi talvolta con altre insufficienze organiche Setticemia • Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni: Depressione midollare che si manifesta principalmente in neutropenia G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%, reversibile, e la tossicità è dose-limitante. Leucopenia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%, Anemia G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%, Trombocitopenia G1-2:10,8%, Comuni: Neutropenia G4 associata a febbre oltre i 38 °C, compresa neutropenia febbrile: 2,8% Non nota: Trombocitopenia G3-4 Pancitopenia • Patologie endocrine Non nota: Secrezione inadeguata di ormone antidiuretico (SIADH) • Disordini del metabolismo e della nutrizione: Molto comuni: Anoressia G 1-2: 34,5%; G 3-4: 4,1%. Non nota: Grave iponatriemia • Disturbi psichiatrici Comuni: Insonnia G1-2: 2,8% • Patologie del sistema nervoso: Molto comuni: Disturbi neurosensoriali G1-2: 11,1% in genere limitati alla perdita dei riflessi tendinei e non frequentemente gravi. Comuni: Disturbi neuromotori G1-4: 9,2%, G3-4: 1,3% Cefalea: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6% Capogiri: G1-4: 6%; G3-4: 0,6% Disturbi del gusto: G1-2: 3,8%

Non comuni: Atassia grado 3: 0,3% Non nota: Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile • Patologie dell’occhio Comuni: Compromissione della visione G1-2: 1,3% • Patologie cardiache Non comuni: Insufficienza cardiaca e disritmia cardiaca Non nota: Infarto miocardico in pazienti con anamnesi di malattie cardiache o fattori di rischio cardiaco. • Patologie vascolari Comuni: Ipertensione arteriosa G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3% Ipotensione arteriosa G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6% • Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: Dispnea G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3% Tosse G1-2: 2,8% Non nota: Embolia polmonare • Patologie gastrointestinali Molto comuni: Nausea G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3% Vomito G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; un trattamento di supporto (come setroni orali) può ridurre l’insorgenza di nausea e vomito. Diarrea: G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7% Stomatite: G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9% Dolore addominale: G1-4: 14,2% Stipsi: G1-4: 19%; G3-4: 0,9%. La prescrizione di lassativi può essere indicata in pazienti con anamnesi di stipsi e/o che hanno ricevuto un concomitante trattamento con morfina o morfinomimetici. Patologie gastriche: G1-4: 11,7% Comuni: Esofagite: G1-3: 3,8%; G3: 0,3% Disfagia: G1-2: 2,3% Non comuni: Ileo paralitico G3-4: 0,9% (fatale eccezionalmente). Il trattamento può essere ripreso dopo il recupero della normale motilità intestinale. Non nota: Sanguinamento gastrointestinale • Patologie epatobiliari Comuni: Patologie epatiche G1-2: 1,3% Non nota: Aumento transitorio dei test di funzionalità epatica • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto comuni: Alopecia generalmente di natura lieve G1-2: 29,4% Comuni: Reazioni cutanee G1-2: 5,7% Non nota: Iperpigmentazione cutanea (iperpigmentazione striata del tessuto sovrastante le vene) • Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: Artralgia, compreso il dolore della mascella. Mialgia G1-4: 7%, G3-4: 0,3% • Patologie renali e urinarie Comuni: Disuria G1-2: 1,6% Altri sintomi genito-urinari: G1-2: 1,9% • Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni: Affaticamento/malessere G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%

Febbre: G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Comuni: Dolore, compreso quello in sede tumorale G1-4: 3,8%, G3-4: 0,6% Brividi: G1-2: 3,8% • Esami diagnostici Molto comuni: Calo ponderale G1-4: 25%, G3-4: 0,3% Comuni: Guadagno ponderale G1-2: 1,3% Per la formulazione endovena di Navelbine sono stati riportati i seguenti eventi avversi aggiuntivi: reazioni allergiche sistemiche, parestesia grave, debolezza agli arti inferiori, alterazioni del battito cardiaco, arrossamento, estremità fredde, collasso, angina pectoris, broncospasmo, pneumopatia interstiziale, pancreatite, sindrome da eritrodisestesia palmoplantare, sindrome da distress respiratorio acuto a volte fatale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio con capsule molli potrebbe dar luogo a ipoplasia midollare, che può essere a volte associata a infezione, febbre, ileo paralitico e disturbi epatici. Procedura di emergenza Se il medico lo ritiene necessario, andrebbe instaurato un trattamento di supporto con trasfusioni di sangue, fattori di crescita e terapia antibiotica ad ampio spettro. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione epatica. Antidoto Non si conosce alcun antidoto per il sovradosaggio di NAVELBINE.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: alcaloidi della vinca ed analoghi. Codice ATC: L01CA04 Meccanismo d’azione Navelbine è un farmaco antineoplastico della famiglia degli alcaloidi della vinca, ma diversamente da tutti gli altri alcaloidi della vinca, il nucleo catarantinico di vinorelbine è stato strutturalmente modificato. A livello molecolare essa agisce sull’equilibrio dinamico della tubulina nell’apparato microtubulare della cellula. Inibisce la polimerizzazione della tubulina e si lega di preferenza ai microtubuli mitotici e solo ad alte concentrazioni altera i microtubuli assonali. Il suo potere spiralizzante sulla tubulina è inferiore a quello della vincristina. NAVELBINE blocca la mitosi in fase G2 + M e provoca la morte cellulare in interfase o durante la successiva mitosi. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Navelbine nei pazienti pediatrici non sono state definite. I dati clinici di due studi di Fase II a braccio singolo condotti utilizzando vinorelbine per via endovenosa a dosi da 30 a 33,75 mg/m2 al D1 e al D8, somministrata ogni 3 settimane o una volta alla settimana per 6 settimane ogni 8 settimane, in 33 e 46 pazienti pediatrici, rispettivamente, affetti da tumori solidi ricorrenti, tra cu

10 rabdomiosarcoma, altri sarcomi dei tessuti molli, sarcoma di Ewing, liposarcoma, sarcoma sinoviale, fibrosarcoma, tumore del sistema nervoso centrale, osteosarcoma, neuroblastoma, non hanno mostrato una significativa attività clinica. Il profilo di tossicità è stato simile a quello riportato nei pazienti adulti ( vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici di vinorelbine sono stati valutati nel sangue. Assorbimento Dopo somministrazione orale, NAVELBINE è rapidamente assorbita e il Tmax viene raggiunto fra 1,5 e 3 ore con una concentrazione ematica massima (Cmax) di circa 130 ng/ml alla dose di 80 mg/m2 . La biodisponibilità assoluta è di circa il 40% senza alcuna modifica in seguito ad assunzione concomitante di cibo. La somministrazione orale di vinorelbine alla dose di 60 e 80 mg/m2 produce un’esposizione ematica paragonabile a quella ottenuta con la somministrazione endovenosa rispettivamente di 25 e 30 mg/m2 . L’esposizione ematica alla vinorelbine aumenta proporzionalmente con la dose fino a 100 mg/m2 . La variabilità interindividuale dell’esposizione è simile dopo somministrazione per via orale e endovenosa. Distribuzione Il volume di distribuzione allo stato stazionario è ampio, in media 21,2 L.kg-1 (range: 7,5 – 39,7 L.kg-1 ) e indica un’ampia distribuzione nei tessuti . Il legame con le proteine plasmatiche è debole (13,5%), mentre vinorelbine ha un alto legame con le cellule del sangue, specialmente con le piastrine (78%). Si è osservata una significativa captazione di vinorelbine nel polmone, come risulta da biopsie polmonari che mostrano concentrazioni fino a 300 volte superiori a quelle sieriche. Non è stata evidenziata vinorelbine nel sistema nervoso centrale. Metabolismo Tutti i metaboliti di vinorelbine vengono formati dall’isoforma CYP3A4 del citocromo P450, ad eccezione del 4-O-deacetilvinorelbine probabilmente trasformata da carbossilesterasi. Il 4-O-deacetilvinorelbine è il principale e l’unico metabolita attivo osservato nel sangue. Non è stato evidenziato nessun composto sulfo o glucurono-coniugato. Eliminazione L’emivita terminale media di vinorelbine è di circa 40 ore. La clearance ematica è alta, simile al flusso ematico epatico, ed è 0,72 L/h/Kg (range: 0,32-1,26 L/h/kg). L’eliminazione renale è bassa (< 5% della dose somministrata) e consiste principalmente in prodotto immodificato. L’escrezione biliare è la principale via di eliminazione sia di vinorelbine immodificata, che è il principale composto di recupero, sia dei suoi metaboliti. Speciali gruppi di pazienti Insufficienza renale ed epatica Gli effetti di alterazioni renali sulla farmacocinetica di vinorelbine non sono stati studiati. Tuttavia, non è indicata una riduzione della dose in presenza di insufficienza renale, a causa della modesta eliminazione renale di vinorelbine. La farmacocinetica di vinorelbine somministrata per via orale non è modificata in seguito alla somministrazione di 60 mg/m2 in pazienti con patologia epatica lieve (bilirubina < 1,5xULN, e ALT e/o AST da 1,5 a 2,5 x ULN) e di 50 mg/m2 in pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina da 1,5 a 3 x ULN, qualunque siano i livelli di ALT e AST). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con patologia epatica grave, pertanto il trattamento con NAVELBINE non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4). Pazienti anziani Uno studio con vinorelbine per via orale in pazienti anziani (≥ 70 anni) con carcinoma polmonare non a piccole cellule ha dimostrato che la farmacocinetica di vinorelbine non è influenzata dall’età. Comunque, poiché i pazienti anziani sono deboli, si deve usare cautela quando si aumenta la dose di NAVELBIN

11 capsule molli (vedere paragrafo 4.2). Correlazione farmacocinetica /farmacodinamica È stata osservata una correlazione diretta tra esposizione ematica e diminuzione dei valori di leucociti o di polimorfonucleati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Vinorelbine induce danni ai cromosomi, ma non è mutagena al Test di Ames. Si presume che vinorelbine possa causare effetti mutageni nell’uomo (induzione di aneuploidia e poliploidia). Nell’animale, in studi di tossicità riproduttiva, vinorelbine è risultata embrio-feto-letale e teratogena. Alle dosi massime tollerate nel cane non si sono evidenziati effetti emodinamici imputabili a vinorelbine, mentre si sono osservati alcuni disturbi minori e non significativi della ripolarizzazione, come con altri alcaloidi della vinca. In primati trattati con dosi ripetute di vinorelbine per più di 39 settimane, non si sono osservati effetti sul sistema cardiovascolare.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Soluzione di riempimento: - Etanolo anidro - Acqua depurata - Glicerolo - Macrogol 400 Capsula: - Gelatina - Glicerolo 85% - Anidrisorb 85/70 (contiene sorbitolo (E420) e 1,4-sorbitano, mannitolo (E421), polioli superiori) - Ossido di titanio (E171): ossido di ferro rosso (E172) (dipende dal dosaggio) ossido di ferro giallo (E172) (dipende dal dosaggio) - Trigliceridi a catena media - PHOSAL 53 MCT (fosfatidilcolina, gliceridi, etanolo) Inchiostro commestibile: - Acido carminico (E120) - Idrossido di sodio - Cloruro di alluminio esaidrato - Ipromellosa - Glicole propilenico (E1520)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità.

Il periodo di validità del prodotto a confezionamento integro è di 3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione.

Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero). Conservare nell'imballo originale sigillato.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister “peel-push” in PVC/PVDC/ alluminio. Contenuto dell’astuccio: 1 capsula.

12

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Istruzioni per l’uso e la manipolazione Per aprire il contenitore: 1. Tagliare il blister lungo la linea nera tratteggiata. 2. Staccare il sottile foglio di plastica. 3. Spingere la capsula attraverso il foglio di alluminio.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PIERRE FABRE PHARMA S.R.L. - Via G. Washington, 70 - 20146 Milano – ITALIA

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

NAVELBINE 20 mg capsule molli, 1 capsula: A.I.C. n. 027865106 NAVELBINE 30 mg capsule molli, 1 capsula: A.I.C. n. 027865118

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Agosto 2001 / Giugno 2008

10. Data di revisione del testo

Aprile 2026