VINORELBINA AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Vinorelbina Aurobindo 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di vinorelbina base equivalente a 13,85 mg di vinorelbina tartrato. Ogni flaconcino da 1 ml contiene 10 mg di vinorelbina (come tartrato). Ogni flaconcino da 5 ml contiene 50 mg di vinorelbina (come tartrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione. Trasparente, da incolore a giallino pallido con un pH da 3,3 a 3,8 e una osmolarità di circa 330 mOsm/l.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Vinorelbina è indicato negli adulti nel trattamento di: - Carcinoma polmonare non a piccole cellule (stadio 3 o 4) - In monoterapia per pazienti con carcinoma mammario metastatico (stadio 4), dove il trattamento con chemioterapia contenente antraciclina e taxano ha fallito o non è appropriato.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Esclusivamente per via endovenosa dopo opportuna diluizione. La somministrazione intratecale è controindicata è può essere fatale. Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6. Vinorelbina Aurobindo deve essere usata sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia con citostatici. Posologia Carcinoma polmonare non a piccole cellule In monoterapia la dose normale è 25-30 mg/m2 , somministrato una volta a settimana. In polichemioterapia il regime posologico dipende dal protocollo. Può essere usata la dose normale (25-30 mg/m2 ), ma la frequenza della somministrazione può essere ridotta per esempio al giorno 1 e 5 ogni terza settimana o al giorno 1 e 8 ogni terza settimana in accordo con il regime. Carcinoma mammario avanzato o metastatico La dose normale è 25-30 mg/m2 , somministrato una volta a settimana.

Dose massima tollerata per somministrazione: 35,4 mg/m2 di superficie corporea. Dose massima totale per somministrazione: 60 mg. Popolazioni speciali Somministrazione negli anziani L’esperienza clinica non ha identificato differenze rilevanti tra i pazienti anziani per quanto riguarda la velocità di risposta, anche se una maggiore sensibilità in alcuni di questi pazienti non può essere esclusa. L’età non modifica la farmacocinetica della vinorelbina (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione epatica La farmacocinetica della vinorelbina non è modificata in pazienti che presentano insufficienza epatica moderata o grave (bilirubina > 2 x ULN e/o transaminasi > 5 x ULN). Tuttavia, come misura precauzionale una dose ridotta di 20 mg/m2 e l’attento controllo dei parametri ematologici è raccomandata nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con danno renale Data la minore escrezione renale, non vi è alcuna giustificazione farmacocinetica per ridurre la dose di vinorelbina in pazienti con insufficienza renale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state determinate e pertanto la somministrazione non è raccomandata. Modo di somministrazione Solo per uso endovenoso. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Vinorelbina Aurobindo può essere somministrata attraverso un lento bolo (6-10 minuti) dopo diluizione in 20-50 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione iniettabile glucosata 50 mg/ml (5%) o attraverso una breve infusione (20-30 minuti) dopo diluizione in 125 ml di una soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) o di una soluzione iniettabile glucosata da 50 mg/ml (5%). La somministrazione deve essere sempre seguita da un lavaggio della vena con almeno 250ml di una soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0.9%).

4.3 Controindicazioni

- È controindicato l’uso per via intratecale. - Ipersensibilità al principio attivo o verso altri alcaloidi della vinca o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Granulociti neutrofili < 1,500/mm3 o infezioni gravi, correnti o recenti (entro 2 settimane). - Conta delle piastrine al di sotto di 100,000/mm3 . - L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con vinorelbina (vedere paragrafo 4.6). - Donne potenzialmente in gravidanza che non stanno usando una contraccezione efficace (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - In combinazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere sezione 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rigorosamente solo per uso endovenoso. Vinorelbina Aurobindo deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia.

Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante il trattamento (determinazione dei livelli di emoglobina e numero di leucociti, neutrofili e piastrine prima di ogni nuova infusione), da quando l’inibizione del sistema ematopoietico è il maggior rischio durante il trattamento con vinorelbina. Neutropenia, che è non cumulativa e raggiunge il suo nadir tra i 7 e i 14 giorni dopo la somministrazione, ed è rapidamente reversibile in 5-7 giorni, è la principale reazione avversa dose limitante. Se il numero di granulociti neutrofili è al di sotto di 1,500/mm3 e/o il conteggio delle piastrine è al di sotto di 100,000/mm3 , il trattamento deve essere posticipato fino alla ripresa. È prevedibile un aumento della mielotossicità se vinorelbina viene somministrata contemporaneamente a radiazioni a livello di pelvi, colonna vertebrale o ossa lunghe. Lo stesso si applica in caso di precedente trattamento con radiazioni (< 3 settimane) delle regioni menzionate. Se il paziente presenta segni o sintomi indicativi di infezione, deve essere eseguita una indagine immediata. La malattia polmonare interstiziale si è riscontrata più frequentemente nella popolazione giapponese. Per questa popolazione si deve porre particolare attenzione. È raccomandata speciale cautela in pazienti con una anamnesi di malattia cardiaca ischemica (vedere paragrafo 4.8). La farmacocinetica della vinorelbina non è modificata nei pazienti che presentano compromissione epatica moderata o grave. Per l’aggiustamento della dose in questo specifico gruppo di pazienti, vedere paragrafo 4.2. La rilevanza clinica della compromissione della capacità di eliminazione del farmaco dal fegato non è stata caratterizzata. Perciò devono essere date raccomandazioni sulla dose non esatta. Comunque nello studio della farmacocinetica la più alta dose somministrata a pazienti con grave disfunzione epatica è stata 20 mg/m2 (vedere paragrafo 5.2). Per pazienti con grave compromissione epatica è raccomandata cautela ed è richiesto un monitoraggio accurato dei parametri ematologici. Può essere anche richiesta una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Vinorelbina Aurobindo non deve essere data in concomitanza con la radioterapia se il campo di trattamento include il fegato. Vinorelbina Aurobindo non deve entrare in contatto con gli occhi; ci sono rischi di gravi irritazioni ed anche di ulcere alla cornea se il farmaco è spruzzato sotto pressione. Se ciò si verifica, sciacquare immediatamente l’occhio con una soluzione fisiologica e contattare un oculista. In caso di trattamento in corso con vinorelbina, o in pazienti a maggior rischio, devono essere effettuati esami neurologici (eventualmente anche controlli EMG). Una volta ottenuta la normalizzazione dell’attività intestinale dopo la comparsa dell’ileo paralitico, il trattamento può essere continuato. La terapia antiemetica è consigliata a causa della comparsa molto frequente di nausea e vomito. Questo prodotto è specificatamente controindicato con il vaccino contro la febbre gialla e il suo uso concomitante con altri vaccini vivi attenuati, non è raccomandato. Forti inibitori o induttori del CYP3A4 possono influenzare la concentrazione di vinorelbina e perciò deve essere esercitata cautela e non è raccomandato la sua combinazione con fenitoina, fosfenitoina (come tutti i farmaci citotossici) e con itraconazolo, ketoconazolo o posaconazolo (come tutti gli alcaloidi della vinca). (vedere paragrafo 4.5 Interazioni specifiche con la vinorelbina) Per informazioni su gravidanza, allattamento e fertilità, si riferisca al paragrafo 4.6.

Per evitare i rischi di broncospasmo, specialmente in combinazione con la terapia con mitomicina C, può essere considerata una profilassi appropriata. I pazienti ambulatoriali devono sapere che in caso di dispnea deve essere informato un medico. È stata segnalata tossicità polmonare, incluso broncospasmo acuto grave, polmonite interstiziale, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che si verifica con l’uso della forma farmaceutica endovenosa di vinorelbina. Il tempo medio di insorgenza dell’ARDS dopo la somministrazione di vinorelbina è stato di una settimana (intervallo da 3 a 8 giorni). L’infusione deve essere immediatamente interrotta nei pazienti che sviluppano dispnea inspiegabile o presentano segni di tossicità polmonare. A causa del basso livello di escrezione renale, non c’è alcun razionale farmacocinetico per la riduzione della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni comuni a tutti i citotossici A causa dell’incremento del rischio trombotico nel caso di patologie tumorali, è frequente l’uso del trattamento anticoagulante. L’alta variabilità della coagulabilità intraindividuale nel corso delle patologie, e l’eventualità delle interazioni tra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono monitoraggio, se è stato deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, per aumentare la frequenza dell’INR (Rapporto Internazionale Normalizzato). Uso concomitante controindicato Vaccino per la febbre gialla: rischio di disturbi generalizzati fatali dovuti alla vaccinazione (vedere paragrafo 4.3). Uso concomitante non raccomandato Vaccini vivi attenuati (per il vaccino per la febbre gialla, vedere uso concomitante controindicato): rischio di disturbi generalizzati al vaccino, possibilmente fatali. Questo rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunosoppressi dalla loro patologia preesistente. Si consiglia di utilizzarne un inattivato se esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4). Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni causato dalla diminuzione dell’assorbimento digestivo della fenitoina da farmaco citotossico o perdita di efficacia del farmaco citotossico a causa di un aumento del metabolismo epatico di fenitoina. Combinazioni soggette ad un uso precauzionale Antivitamina K: Aumento del rischio trombotico ed emorragico durante malattie tumorali. Inoltre, possibile interazione tra AVK e chemioterapia. E’ necessario un monitoraggio più frequente dell’INR. Macrolidi (claritromicina, eritromicina, telitromicina): Rischio di aumentata tossicità dell’antimitotico dovuto alla riduzione del suo metabolismo epatico da parte di claritromicina, eritromicina o telitromicina. E’ necessario un attento monitoraggio clinico e biologico. Se necessario, utilizzare un altro antibiotico. Cobicistat: Aumento della neurotossicità dell’antimitotico a causa della riduzione del suo metabolismo epatico da parte di cobicistat. E’ necessario un attento monitoraggio clinico ed eventuale adattamento del dosaggio dell’antimitotico. Uso concomitante da prendere in considerazion

Immunosoppressori (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus): Immunodepressione eccessiva con rischio di sindrome linfoproliferativa. Interazioni specifiche da alcaloidi della vinca Uso concomitante non raccomandato Itraconazolo, posaconazolo, ketoconazolo: Aumento della neurotossicità degli alcaloidi della vinca a causa della diminuzione del loro metabolismo epatico da parte di itraconazolo, ketoconazolo o posaconazolo. Combinazioni soggette ad un uso precauzionale Inibitori della proteasi: Aumento della tossicità dell’antimitotico, a causa della riduzione del suo metabolismo epatico da parte dell’inibitore della proteasi. E’ necessario un attento monitoraggio clinico ed eventuale adattamento del dosaggio dell'antimitotico. Uso concomitante da prendere in considerazione Mitomicina C: Aumentato rischio di tossicità polmonare, broncospasmo e dispnea, in rari casi è stata osservata una polmonite interstiziale. Poiché gli alcaloidi della vinca sono noti essere substrati per la glicoproteina-P, in assenza di studi specifici, deve essere usata cautela quando si associa Vinorelbina Aurobindo con forti modulatori di questo trasportatore di membrana. Interazioni specifiche con la vinorelbina La combinazione di vinorelbina e altri farmaci con nota tossicità per il midollo osseo è probabile che incrementi le reazioni avverse mielosoppressive. CYP3A4 è il principale enzima coinvolto nel metabolismo della vinorelbina, e la combinazione con un farmaco induttore (per esempio fenitoina, fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, Hipericum perforatum) o inibitore (per esempio itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dell’HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone), di questo isoenzima può influenzare la concentrazione di vinorelbina (vedere sezione 4.4). La combinazione di vinorelbina-cisplatino (una combinazione molto comune) non mostra interazioni nei confronti dei parametri farmacologici della vinorelbina. Comunque è stata riportata una più alta incidenza di granulocitopenia in pazienti che stavano ricevendo una terapia con vinorelbina e cisplatino in combinazione rispetto a quei pazienti che stavano ricevendo vinorelbina da sola. Un aumento dell’icidenza di neutropenia grado 3/4 è stato suggerito quando vinorelbina per via endovensa e lapatininb sono stati associati in uno studio clinico di I. In questo studio, la dose raccomandata di forma intravenosa di vinorelbina, per 3 settimane, al giorno 1 e al giorno 8 sono stati di 22,5 mg/m2 quando combinato con 1000 mg giornalieri di lapatininb. Questo tipo si associazione deve essere somministrata con cautela. Esistono prove che la tossicità della mucosa indotta dal 5-fluorouracile può essere aumentata dalla vinorelbina; in particolare, quando il 5-fluorouracile viene utilizzato ad alte dosi e come infusione continua in combinazione con acido folinico. La combinazione di vinorelbina ad alte dosi con mitomicina C sembra portare a segni di maggiore tossicità polmonare (broncospasmo, dispnea) in singoli casi, per i quali viene discussa un’origine allergica. Poiché la mitomicina C aumenta occasionalmente anche la potenziale tossicità polmonare di altri alcaloidi della vinca, è richiesta particolare cautela quando vinorelbina e mitomicina C vengono usate contemporaneamente in pazienti con predisposizione allergica (asma bronchiale, allergie note).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili sufficienti dati sull’uso di vinorelbina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi nell’animale e dell’azione farmacologica del medicinale, è presente un rischio potenziale di anomalie genetiche e fetali. Pertanto vinorelbina non deve essere usata in gravidanza, a meno che il beneficio individuale atteso non superi chiaramente il rischio potenziale. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei rischi per il bambino non ancora nato e deve essere monitorata attentamente. Deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica. Donne potenzialemente fertili Donne potenzialmente fertili devono usare una efficace contraccezione durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo il trattamento. Poiché la vinorelbina è genotossica, si raccomanda una consulenza genetica anche se la paziente desidera avere figli dopo la terapia. Allattamento Non è noto se vinorelbina è escreta nel latte materno umano. L’escrezione di vinorelbina nel latte non è stata studiata negli studi sugli animali. Un rischio per il lattante non si può escludere quindi l’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con vinorelbina (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Agli uomini in trattamento con vinorelbina è consigliato di non procreare durante e fino a sei mesi (minimo 3 mesi) dopo la sospensione del trattamento. Consigli terapeutici devono essere ricercati per la conservazione degli spermatozoi a causa della possibilità di infertilità irreversibile a seguito di trattamento con vinorelbina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sulla base del profilo farmacodinamico la vinorelbina non influisce sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, la cautela è necessaria in pazienti trattati con vinorelbina considerando alcuni effetti negativi del farmaco.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati che sono stati riportati in più di un caso isolato sono elencati sotto dopo classificazione organica e frequenza. Le frequenze sono definite usando la convenzione seguente: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1,000 e <1/100); raro (≥1/10,000 e <1/1,000); molto raro (<1/10,000). Ulteriori reazioni avverse da esperienza post-marketing devono essere aggiunte, secondo la classificazione MedDRA con frequenza Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate sono depressione midollare con neutropenia, anemia, disturbi neurologici, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, stomatite e stipsi, aumenti transitori dei test di funzionalità epatica, alopecia e flebiti locali. Informazioni dettagliate sulle reazioni avverse: Le reazioni sono state descritte utilizzando la classificazione WHO (grado 1 = G1; grado 2 = G2; grado 3 = G3; grado 4 = G4; grado 1-4 = G1-4); grado 1-2 = G1-2; di grado 3-4 = G3-4). Infezioni ed infestazioni Comune: Infezioni batteriche, virali o micotiche a diversa localizzazione (respiratoria, urinaria, del tratto GI) da lieve a moderata e di solito reversibile con un trattamento appropriato.

Non comune: Sepsi grave con altra insufficienza viscerale. Setticemia. Molto raro: Setticemia complicata e talvolta fatale. Non nota: Sepsi neutropenici con potenziale esito fatale. Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: Depressione midollare legata principalmente alla neutropenia (G3: 24,3%; G4: 27,8%), reversibile entro 5-7 giorni e non cumulativa nel tempo. Anemia (G3-4; 7,4%). Comune: Trombocitopenia (G3-4: 24,5%) può verificarsi ma raramente sono gravi. Non nota: Neutropenia febbrile, pancitopenia, leucopenia. Disturbi del sistema immunitario Raro: Angioedema. Non nota: Reazioni allergiche sistemiche come anafilassi, shock anafilattico o reazioni di tipo anafilattoide. Patologie endocrine Non nota: Inappropriata secrezione ormonale antidiuretica (SIADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: Iponatriemia grave. Non nota: Anoressia. Patologie del sistema nervoso Molto comune: Malattie neurologiche (G3-4: 2,7%), compresa la perdita dei riflessi tendinei profondi, debolezza degli arti inferiori è stata riportata dopo una chemioterapia prolungata. Non comune: Parestesie gravi con sintomi sensoriali e motori sono poco frequenti. Questi effetti generalmente sono reversibili. Non nota: Cefalea, capogiri, atassia. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Patologie cardiache Raro: Disturbi cardiaci ischemici (angina pectoris e/o transitori cambiamenti nell’elettrocardiogramma, infarto del miocardio, talvolta fatale). Molto raro: Tachicardia, palpitazione e disturbi del ritmo cardiaco. Patologie vascolari Non comune: Ipotensione, ipertensione, rossore e sensazione di freddo alle estremità. Raro: Ipotensione grave; collasso. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Dispnea e broncospasmo possono verificarsi in associazione al trattamento con vinorelbina come con altri alcaloidi della vinca. Raro: Pneumopatia interstiziale, talvolta fatale, è stata riportata. Non nota: Tosse G1‑2, sindrome da distress respiratorio acuto talvolta fatale, insufficienza respiratoria con esito mortale a causa di una precedente radioterapia. Embolia polmonare. Patologie gastrointestinali Molto comune: Stomatite (G1-4: 15% con vinorelbina come agente singolo). Nausea e vomito (G1-2: 30.4% e G3-4: 2,2%). La terapia antiemetica può ridurre la loro presenza. La stipsi è il sintomo principale (G3-4: 2,7%), che raramente progredisce a ileo paralitico con vinorelbina come agente singolo e (G3-4: 4,1%) con la combinazione di vinorelbina e di altri agenti chemioterapici.

Esofagite. Comune: Può manifestarsi diarrea solitamente da lieve a moderata. Raro: Ileo paralitico il trattamento può essere ripreso dopo il recupero normale della motilità intestinale. Pancreatite. Non nota: Sanguinamento gastrointestinale, dolore addominale. Patologie epatobiliari Molto comune: Sono stati riportati aumenti transitori dei test di funzionalità epatica (G1-2) senza sintomi clinici (SGOT e nel 27,6% e 29,3% in SGPT). Non nota: Disfunzione epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Si può verificare alopecia, solitamente di natura lieve (G3-4: 4,1% con vinorelbina come singolo agente chemioterapico). Raro: Reazioni cutanee generalizzate sono state segnalate con vinorelbina (come rash, prurito, orticaria). Non nota: Eritrodisestesia palmo-plantare, iperpigmentazione cutanea (iperpigmentazione striata del tessuto sovrastante le vene). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Mialgia. Artralgia compreso il dolore della mascella. Patologie renali e urinarie Comune: Aumento della creatinina. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Reazioni al sito di iniezione possono includere eritema, dolore e bruciore, decolorazione della vena e flebiti locali (G3-4: 3,7% con vinorelbina come singolo agente chemioterapico). Comune: Astenia. Affaticamento. Febbre. Dolore in diverse località tra cui dolore toracico e dolore al sito del tumore sono stati manifestati da pazienti sottoposti a terapia con vinorelbina. Raro: È stata osservata necrosi locale. Il corretto posizionamento dell’ago per via endovenosa o catetere ed iniezione in bolo seguito da vampate di calore liberale della vena può limitare questi effetti. Non nota: Brividi G1-2. Esami diagnostici Non nota: Calo ponderale. Come con altri vinorelbina vinca-alcaloidi ha un potere vescicante moderato. Per la formulazione orale di vinorelbina sono stati riportati i seguenti eventi avversi aggiuntivi: disordini neuromotori, disturbo del gusto, compromissione della visione, insonnia, disfagia, aumento di peso, disuria, altri sintomi urogenitali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Sovradosaggi possono produrre una grave depressione del midollo con febbre e infezione, è stato riportato anche ileo paralitico. È raccomandato un trattamento sintomatico con trasfusioni di sangue e terapia antibiotica ad ampio spettro, ileo paralitico con decompressione tramite terapia con sondino. Non è noto un antidoto specifico. Procedure di emergenza Benché non ci sia nessun antidoto specifico per il sovradosaggio di vinorelbina somministrata per endovena, sono necessarie misure sintomatiche, nel caso di sovradosaggio, per esempio: - Controllo continuo dei segni vitali e un attento monitoraggio del paziente. - Controllo giornaliero della conta del sangue per osservare il bisogno delle trasfusioni del sangue, dei fattori di crescita e per rivelare il bisogno di una cura intensiva e per minimizzare il rischio di infezioni. - Misure per la prevenzione o per la terapia dell’ileo paralitico. - Controllo del sistema circolatorio e della funzionalità epatica. - Può essere necessaria una terapia antibiotica ad ampio spettro nel caso di complicazioni dovute ad infezioni. Antidoto Non è noto alcun antidoto in caso di uso eccessivo di vinorelbina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: alcaloidi della Vinca ed analoghi, codice ATC: L01CA04 (L - Antineoplastici e immunomodulatori) Vinorelbina bis[(R,R)-tartrato], o vinorelbina, è un farmaco citostatico della famiglia degli alcaloidi della Vinca ma, al contrario di tutti gli altri alcaloidi della vinca, la porzione catarantina della vinorelbina è stata modificata strutturalmente. A livello molecolare, agisce sull’equilibrio dinamico della tubulina nell’apparato dei microtubuli della cellula. La vinorelbina inibisce la polimerizzazione della tubulina e si lega di preferenza ai microtubuli mitotici, solo ad alte concentrazioni altera i microtubuli assonali. L’induzione della spiralizzazione della tubulina è inferiore a quello prodotto dalla vincristina. La vinorelbina blocca le mitosi in fase G2-M, causando la morte cellulare in interfase o durante la successiva mitosi. Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici. Dati clinici di due studi clinici di fase II a braccio singolo, che utilizzavano vinorelbina per via endovenosa in 33 e 46 pazienti con tumori solidi ricorrenti, incluso rabdomiosarcoma, altri sarcoma dei tessuti molli, sarcoma di Ewing, liposarcoma, sarcoma sinoviale, fibrosarcoma, cancro al sistema nervoso centrale, osteosarcoma, neuroblastoma a dosi da 30 a 33,75 mg/m2 al giorno 1 e al giorno 8 ogni 3 settimane o una volta settimana per 6 settimane ogni 8 settimane, non hanno mostrato alcuna attività clinica significativa. Il profilo di tossicità era simile a quello descritto per gli adulti (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici di vinorelbina sono stati valutati nel sangue. Dopo la somministrazione endovenosa. Il profilo concentrazione-tempo del sangue è caratterizzato da 3 curve di eliminazione esponenziali. L’emivita terminale è in media di 40 ore. La clearance ematica è alta, simile al flusso epatico ed è in media di 0,72 l/h/kg (intervallo: 0,32 – 1,26 l/h/kg), mentre il volume di distribuzione allo stadio stazionario è ampio, in media 21,2 l/kg, che mostra segni di una estesa distribuzione nei tessuti. Si ha un legame debole con le proteine del plasma (13,5%), ma un legame forte con le cellule del sangue, specialmente con le piastrine (78%). La farmacocinetica di vinorelbina somministrate per vi

endovenosa è risultata lineare fino alla dose di 45 mg/m2 . Esiste un assorbimento significativo di vinorelbina nei polmoni, come valutato mediante biopsie polmonari chirurgiche, che hanno mostrato concentrazioni fino a 300 volte superiori a quelle sieriche. La vinorelbina non si trova nel sistema nervoso centrale. Tutti i metaboliti della vinorelbina sono formati dall’isoforma CYP 3A4 del citocromo P450, ad eccezione della 4-O-deacetilvinorelbina che è probabilmente formata dalle carbossilesterasi. La 4-Odeacetilvinorelbina è l’unico metabolita attivo e il principale osservato nel sangue. Non si trovano coniugati solfonici o glucuronici. L’escrezione renale è bassa (< 20% della dose) e consiste principalmente nel composto precursore. L’escrezione biliare è la principale via di eliminazione sia di vinorelbina immodificata sia dei suoi metaboliti. Non sono stati valutati gli effetti della ridotta funzionalità renale sulla distribuzione della vinorelbina, tuttavia non è necessaria una riduzione della dose a causa della bassa escrezione renale. Un primo studio ha riportato gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica della vinorelbina. Nei pazienti con metastasi epatiche i cambiamenti si sono verificati solo nella clearance media della vinorelbina quando è affetto più del 75% del fegato. È stato condotto uno studio di farmacocinetica di fase I con aggiustamento della dose in pazienti oncologici con disfunzione epatica. In 6 pazienti malati di cancro con moderata disfunzione epatica (bilirubina ≤ 2 x ULN e aminotransferasi ≤ 5 x ULN) trattati con dosi fino a 25 mg/m2 e 8 pazienti malati di cancro con disfunzione epatica grave (bilirubina > 2 x ULN e/o aminotransferasi > 5 x ULN) trattati con dosi fino a 20 mg/m2 , la clearance totale media nei due gruppi è risultata simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica. Pertanto, la farmacocinetica della vinorelbina non risulta modificata nei pazienti che presentano compromissione epatica moderata o grave. Tuttavia, come misura precauzionale, si raccomanda una dose ridotta di 20 mg/m² e un attento monitoraggio dei parametri ematici nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Pazienti anziani Uno studio con vinorelbina in pazienti anziani (≥ 70 anni) con carcinoma polmonare non a piccole cellule ha dimostrato che la farmacocinetica di vinorelbina non è influenzata dall’età. Tuttavia, poiché i pazienti anziani sono fragili, si deve usare cautela quando si aumenta la dose di vinorelbina (vedere paragrafo 4.2). È stata dimostrata una forte relazione tra l’esposizione ematica e la riduzione dei leucociti o dei leucociti polinucleati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta e cronica Segni di sovradosaggio negli animali da esperimento sono stati perdita di pelo, anomalie comportamentali (esaurimento, sonnolenza), danni polmonari, perdita di peso e ipoplasia più o meno grave del midollo osseo. Negli studi di tossicità acuta e cronica, in diverse specie animali è stata osservata una mielotossicità dosedipendente, estesa a tutte le cellule del midollo osseo. Occasionalmente si è verificata anche atrofia dei follicoli linfatici e splenici. Negli esperimenti sugli animali, dosi elevate hanno portato ad un aumento degli enzimi epatici come segno di epatotossicità. Non sono stati osservati effetti emodinamici nei cani trattati con la dose massima tollerabile. Come con altri alcaloidi della vinca, gli studi ECG nei cani hanno mostrato solo disturbi lievi e insignificanti nella regressione dell’eccitazione con vinorelbina. In uno studio sui primati, la somministrazione ripetuta di vinorelbina per 39 settimane non ha mostrato effetti sul sistema cardiovascolare. In letteratura sono stati riportati casi isolati di eventi cardiovascolari quali angina pectoris e infarto del miocardio durante il trattamento con alcaloidi della vinca. Potenziale mutageno e cancerogeno La vinorelbina induce danno cromosomico ma non mostra alcun potenziale mutageno nel test AMES.

Negli esperimenti sugli animali, la vinorelbina induce aneuploidia e poliploidia. Si può presumere che la vinorelbina possa causare effetti mutageni (aneuploidi e poliploidi) anche nell’uomo. I risultati degli studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti sono stati negativi, ma sono state testate solo dosi basse. Tossicologia riproduttiva Negli studi sulla riproduzione animale sono stati osservati effetti anche al di sotto delle dosi terapeutiche. Sono state osservate sia tossicità embrionale che fetotossica, ad es. ritardo della crescita intrauterina e ossificazione ritardata. A dosi tossiche per la madre è stata osservata teratogenicità (fusione dei corpi vertebrali, assenza di costole). Inoltre, la spermatogenesi e la secrezione della prostata e delle vescicole seminali erano ridotte, ma la fertilità nei ratti non era ridotta. Sicurezza farmacologica Studi di sicurezza farmacologica condotti su cani e scimmie non hanno rivelato alcun effetto avverso sul sistema cardiovascolare.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua per iniezioni.

6.2 Incompatibilità

Vinorelbina Aurobindo non deve essere diluita in soluzioni alcaline (rischio di precipitazione). In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Confezione per la vendita 36 mesi. Dopo l’apertura Il contenuto del flaconcino deve essere usato immediatamente dopo la prima apertura del flaconcino. Periodo di validità dopo diluizione È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica e microbiologica del farmaco dopo diluizione nelle soluzioni per infusione raccomandate (vedere paragrafo 6.6) per 24 ore a 2-8°C e 25°C. Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione pronta per l’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero normalmente superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la preparazione sia stata effettuata in condizioni controllate e validate di sterilità.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Confezione per la vendita Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Tenere il flaconcino nel contenitore originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di immagazzinamento del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 1 ml: flaconcino di vetro incolore (tipo I) con tappo in gomma bromobutilica e tappo metallico con un disco di polipropilene.

Flaconcino da 5 ml: flaconcino di vetro incolore (tipo I) con tappo in gomma bromobutilica e tappo metallico con un disco di polipropilene. Confezioni: Flaconcino 1 x 1 ml Flaconcino 10 x 1 ml Flaconcino 1 x 5 ml Flaconcino 10 x 5 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La preparazione e la somministrazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere eseguita da personale specializzato che conosca i medicinali utilizzati, in modo da garantire la protezione dell’ambiente e in particolare la protezione del personale che manipola il medicinale. Ciò richiede l’allestimento di un’area riservata a questo scopo. È proibito fumare, mangiare o bere in quest’area. Il personale deve essere fornito dei materiali adatti alla manipolazione, camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapo, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, tappetini di protezione per l’area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti. Le siringhe e i set di infusione devono essere assemblati attentamente per evitare perdite (è raccomandato l’uso di connettori di Luer). Istruzioni per il prelievo del volume adeguato dalla fiala Per garantire l’aspirazione di tutto il farmaco da una fiala, si consiglia di utilizzare un ago gauge 21 o inferiore, che favorisce un trasferimento efficace della soluzione. Versamenti e perdite devono essere puliti. Devono essere prese precauzioni per evitare l’esposizione del personale durante la gravidanza. Ogni contatto con gli occhi deve essere accuratamente evitato. In caso di contatto, lavarsi immediatamente gli occhi con un’abbondante soluzione fisiologica. In caso di irritazione dovrà essere contattato un oculista. In caso di contatto con la pelle, l’area affetta deve essere lavata a fondo con acqua. A completamento, ogni superficie esposta deve essere pulita a fondo e devono essere lavate mani e viso. Non esiste incompatibilità tra Vinorelbina Aurobindo e flaconcini in vetro, sacche in PVC, flaconcino in polietilene o siringa in polipropilene. Vinorelbina Aurobindo deve essere somministrata attraverso un lento bolo (6-10 minuti) dopo diluizione in 20-50 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile o in una soluzione iniettabile di glucosio 50mg/ml (5%) o attraverso una breve infusione (2030 minuti) dopo diluizione in 125ml di sodio cloruro 9mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile o in una soluzione iniettabile di glucosio 50mg/ml (5%). La somministrazione deve essere sempre seguita da almeno 250ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile per risciacquare la vena. Vinorelbina Aurobindo deve essere somministrato solamente per via endovenosa. È molto importante essere sicuri che la cannula sia accuratamente posizionata nella vena prima di cominciare l’iniezione. Se Vinorelbina Aurobindo si infiltra nel tessuto circostante durante la somministrazione endovenosa può accorrere una grave irritazione. In questo caso l’iniezione deve essere interrotta, la vena lavata con una soluzione fisiologica e il resto della dose deve essere somministrato in un’altra vena. Negli episodi di stravaso, possono essere somministrati per endovena glucocorticoidi per ridurre il rischio di flebiti.

Gli escreti e il vomito devono essere maneggiati con cura. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1914, Malta

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, 1 flaconcino in vetro da 1 ml - AIC n. 038875011 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, 10 flaconcini in vetro da 1 ml - AIC n. 038875023 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, 1 flaconcino in vetro da 5 ml - AIC n. 038875035 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, 10 flaconcini in vetro da 5 ml - AIC n. 038875047

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08/06/2009

10. Data di revisione del testo