VINORELBINA ACCORD HEALTHCARE

1. Denominazione del medicinale

Vinorelbina Accord Healthcare 20 mg capsule molli Vinorelbina Accord Healthcare 30 mg capsule molli Vinorelbina Accord Healthcare 80 mg capsule molli

2. Composizione qualitativa e quantitativa

20 mg: Ogni capsula molle contiene vinorelbina tartrato equivalente a 20 mg di vinorelbina 30 mg: Ogni capsula molle contiene vinorelbina tartrato equivalente a 30 mg di vinorelbina 80 mg: Ogni capsula molle contiene vinorelbina tartrato equivalente a 80 mg di vinorelbina Eccipienti con effetto noto 20 mg: Ogni capsula molle contiene 8,03 mg di sorbitolo (come sorbitolo liquido parzialmente disidratato) e 2,89 mg di etanolo. 30 mg: Ogni capsula molle contiene 13,65 mg di sorbitolo (come sorbitolo liquido parzialmente disidratato) e 4,35 mg di etanolo. 80 mg: Ogni capsula molle contiene 24,09 mg di sorbitolo (come sorbitolo liquido parzialmente disidratato) e 11,56 mg di etanolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule molli. 20 mg Capsula di gelatina molle di colore marrone chiaro, opaca, di forma ovale (9,3 mm x 6,7 mm), priva di difetti superficiali, con la scritta "JJ1" in nero, contenente un liquido trasparente incolore. 30 mg Capsula di gelatina molle rosa, opaca, di forma oblunga (15 mm x 6,2 mm), priva di difetti superficiali, con la scritta "JJ2" in nero, contenente un liquido trasparente incolore. 80 mg Capsula di gelatina molle di colore giallo pallido, opaca, di forma oblunga (20,5 mm x 8 mm), priva di difetti superficiali, con la scritta "JJ3" in nero, contenente un liquido chiaro incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Vinorelbina Accord Healthcare è indicato nei pazienti adulti nel trattamento di: - carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato in monoterapia o in combinazione con altri chemioterapici. - come trattamento adiuvante del carcinoma polmonare non a piccole cellule in combinazione con la chemioterapia a base di platino. - carcinoma mammario avanzato come monoterapia o in combinazione con altri agenti.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

L'uso di capsule molli deve essere preso in considerazione nei casi in cui non sia possibile la somministrazione di vinorelbina per via endovenosa (vedere paragrafo 4.4). Posologia Pazienti adulti In monoterapia, il regime raccomandato è il seguente: Prime tre somministrazioni 60 mg/m2 di superficie corporea, somministrate una volta alla settimana. Somministrazioni successive Dopo la terza somministrazione, si raccomanda di incrementare la dose di vinorelbina a 80 mg/m2 in un’unica somministrazione settimanale, tranne in quei pazienti nei quali, durante le prime tre somministrazioni a 60 mg/m2 , la conta dei neutrofili risulti inferiore a 500/mm3 in un controllo o sia compresa tra 500 e 1.000/mm3 in più di un controllo. Conta dei neutrofili durante le prime 3 somministrazioni a 60 mg/m2 /settimana Neutrofili >1 000 Neutrofili >500 e <1 000 (1 episodio) Neutrofili >500 e <1 000 (2 episodi) Neutrofili <500 Dose raccomandata per la 4a somministrazione 80 80 60 60 Cambiamento della dose Se, prima di ogni somministrazione alla dose di 80 mg/m2 , la conta dei neutrofili fosse inferiore a 500/mm3 o in più di un controllo fosse compresa fra 500 e 1 000/mm3 , la somministrazione deve essere ritardata fino al ritorno alla normalità ematologica e la dose deve essere ridotta da 80 a 60 mg/m2 alla settimana durante le 3 somministrazioni successive. Conta dei neutrofili dopo la 4a somministrazione a 80 Neutrofili >1 000 Neutrofili >500 e <1 000 Neutrofili >500 e <1 000 Neutrofili <500 mg/m2 /settimana (1 episodio) (2 episodi) Dose raccomandata per la somministrazione successiva 80 60 È possibile incrementare nuovamente la dose da 60 a 80 mg/m2 alla settimana se non si riscontra una conta dei neutrofili inferiore a 500/mm3 , o compresa tra 500 e 1 000/mm3 in più di un controllo, nel corso delle 3 somministrazioni a 60 mg/m2 , secondo quanto definito per le prime 3 somministrazioni. Per i regimi combinati, la dose e lo schema posologico dovranno essere adattati al protocollo di trattamento. Sulla base degli studi clinici effettuati, la dose orale di 80 mg/m2 è risultata corrispondente a 30 mg/m2 della formulazione per via endovenosa e quella di 60 mg/m2 a 25 mg/m2 . Questi dati hanno rappresentato la base per i regimi combinati che alternavano la forma iniettabile alla forma orale, migliorando i vantaggi per il paziente. Sono disponibili capsule di diversi dosaggi (20, 30, 80 mg) per poter scegliere la combinazione adeguata per il giusto dosaggio. La tabella seguente indica la dose richiesta per intervalli appropriati di superficie corporea (BSA).

Somministrazione Vinorelbina Accord Healthcare deve essere assunta rigorosamente per via orale. Le capsule di Vinorelbina Accord Healthcare devono essere assunte intere con acqua, senza masticarle, né succhiarle, né discioglierle, poiché il liquido all'interno è irritante e può essere dannoso se entra in contatto con la pelle, gli occhi o le mucose. Si raccomanda l’assunzione delle capsule con un po’ di cibo. Pazienti anziani Nell’esperienza clinica non si sono osservate differenze significative nella risposta di pazienti anziani, sebbene non si possa escludere una maggiore sensibilità in alcuni di questi pazienti. L’età non modifica la farmacocinetica di vinorelbina (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Poiché la sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state definite, l’utilizzo nei bambini non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1). Insufficienza epatica Vinorelbina può essere somministrata ad una dose standard di 60 mg/m2 /settimana in pazienti con patologia epatica lieve (bilirubina <1,5 x ULN, e ALT e/o AST tra 1,5 e 2,5 x ULN). Nei pazienti con patologia epatica moderata (bilirubina da 1,5 a 3 x ULN, indipendentemente da ALT e AST), vinorelbina deve essere somministrata alla dose di 50 mg/m2 /settimana. La somministrazione di vinorelbina a pazienti con grave patologia epatica non è raccomandata poiché in questa popolazione non ci sono dati sufficienti per determinare la farmacocinetica, l’efficacia e la sicurezza del prodotto medicinale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Insufficienza renale Dal punto di vista farmacocinetico, non esiste razionale per la riduzione della dose di vinorelbina in pazienti con insufficienza renale, dato il ridotto livello di escrezione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per la manipolazione di Vinorelbina Accord Healthcare si devono rispettare istruzioni specifiche (vedere paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità nota al principio attivo (vinorelbina), altri alcaloidi della vinca o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Anche per pazienti con una superficie corporea  2 m2 la dose totale non deve mai superare i 120 mg per settimana a 60 mg/m2 e 160 mg per settimana a 80 mg/m2 .

4 - Patologie che influenzino l’assorbimento in maniera significativa - Pregressa resezione chirurgica significativa a livello dello stomaco e/o dell’intestino tenue - Conta dei neutrofili <1.500/mm3 o presenza di gravi infezioni in corso o recenti (nelle ultime 2 settimane) - Conta piastrinica <100.000/mm3 - Allattamento (vedere paragrafo 4.6) - Pazienti che richiedono ossigenoterapia per lungo tempo - In combinazione con il vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.

Avvertenze speciali Vinorelbina deve essere prescritta da medici esperti nell’uso di chemioterapia con attrezzature per il monitoraggio dei farmaci citotossici. Se il paziente dovesse per errore masticare o succhiare la capsula, il liquido è un irritante. Procedere al risciacquo della bocca con acqua o preferibilmente con una normale soluzione salina. Se la capsula risultasse tagliata o danneggiata il liquido contenuto è un irritante e pertanto può determinare lesioni in caso di contatto con la pelle, con le mucose o con gli occhi. Le capsule danneggiate non devono essere ingerite e devono essere riportate in farmacia o al medico per poter esseredistrutte in modo appropriato. In caso di contatto, lavarsi immediatamente con acqua o preferibilmente con una normale soluzione salina. In caso di vomito entro poche ore dall’assunzione del farmaco, non ripetere la somministrazione di questa dose. Una terapia di supporto (come con metoclorapramide o antagonisti 5HT3,es. ondansetron, granisetron) può ridurre la comparsa di questo (vedere paragrafo 4.5). Vinorelbina capsule molli è associata ad una maggiore incidenza di nausea/vomito rispetto alla formulazione endovenosa. Si raccomanda la profilassi primaria con antiemetici e la somministrazione delle capsule con un po' di cibo, poiché è stato dimostrato che questo riduce l'incidenza di nausea e vomito (vedere paragrafo 4.2). Pazienti che ricevono in concomitanza morfina o analgesici oppioidi: si raccomandano lassativi e un attento monitoraggio della mobilità intestinale. La prescrizione di lassativi può essere appropriata nei pazienti con precedenti di stipsi. Durante il trattamento si deve effettuare un rigoroso monitoraggio ematologico (determinazione dei livelli di emoglobina e conta di leucociti, neutrofili e piastrine il giorno di ogni nuova somministrazione). Il dosaggio deve essere stabilito sulla base del quadro ematologico: • In presenza di una conta di neutrofili inferiore a 1.500/mm3 e/o di una conta piastrinica inferiore a 100.000/mm3 , il trattamento deve essere ritardato fino alla guarigione. • Per incrementare la dose da 60 a 80 mg/m2 alla settimana, dopo la terza somministrazione: vedere paragrafo 4.2. • Per le somministrazioni a 80 mg/m2 , se la conta dei neutrofili è inferiore a 500/mm3 , o compresa tra 500 e 1.000/mm3 in più di un controllo, il trattamento deve essere ritardato fino al recupero. La somministrazione non solo deve essere ritardata, ma anche ridotta a 60 mg/m2 alla settimana. È possibile incrementare nuovamente la dose da 60 mg/m2 a 80 mg/m2 alla settimana (vedere paragrafo 4.2). Durante studi clinici in cui il trattamento era iniziato con 80 mg/m2 , alcuni pazienti hanno sviluppato complicanze legate ad una eccessiva neutropenia incluse quelle con uno scarso performance status. Si raccomanda pertanto di iniziare la terapia con 60 mg/m2 e di aumentare ad 80 mg/m2 se la dose è tollerat

5 (vedere paragrafo 4.2). In presenza di segni o sintomi di infezione, si deve effettuare un accurato controllo del paziente. Precauzioni d’impiego Si richiede particolare attenzione in caso di prescrizione a pazienti: - con anamnesi positiva per cardiopatie ischemiche (vedere paragrafo 4.8) - con uno scarso performance status. Vinorelbina non deve essere somministrata in concomitanza con trattamenti radioterapici nel caso in cui il fegato sia uno degli obiettivi della radioterapia. La somministrazione di questo prodotto è controindicata specificatamente in concomitanza con il vaccino per la febbre gialla e non ne è raccomandato l’uso in concomitanza con altri vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.3). Si deve porre particolare attenzione quando si associa vinorelbina con farmaci forti inibitori o induttori del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5) e l’associazione con fenitoina (come per tutti i citotossici)e con itraconazolo (come per tutti gli alcaloidi della vinca) non è raccomandata. Vinorelbina orale è stata studiata in pazienti con patologia epatica alle seguenti dosi: - 60 mg/m2 in 7 pazienti con patologia epatica lieve (bilirubina <1,5 x ULN, e ALT e/o AST tra 1,5 e 2,5 x ULN); - 50 mg/m2 in 6 pazienti con patologia epatica moderata (bilirubina tra 1,5 e 3 x ULN, indipendentemente dai livelli di ALT e AST). La sicurezza e la farmacocinetica della vinorelbina non cambiano in questi pazienti ai dosaggi testati. Vinorelbina orale non è stata studiata in pazienti con patologia epatica grave, pertanto l’uso in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2, 5.2). Dal punto di vista farmacocinetico, non esiste razionale per la riduzione della dose di vinorelbina in pazienti con insufficienza renale, dato il ridotto livello di escrezione renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Eccipienti 20 mg: Questo medicinale contiene 8,03 mg di sorbitolo in ogni capsula molle. 30 mg: Questo medicinale contiene 13,65 mg di sorbitolo in ogni capsula molle. 80 mg: Questo medicinale contiene 24,09 mg di sorbitolo in ogni capsula molle. L’effetto additivo della somministrazione concomitante di un prodotto contenente sorbitolo (o fruttosio) e dell'assunzione alimentare di sorbitolo (o fruttosio) deve essere tenuto in considerazione. Il contenuto di sorbitolo nei medicinali per uso orale può influenzare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale somministrati in concomitanza. 20 mg: Questo medicinale contiene 2.89 mg di alcol (etanolo) in ogni capsula molle. 30 mg: Questo medicinale contiene 4.35 mg di alcol (etanolo) in ogni capsula molle. 80 mg: Questo medicinale contiene 11.56 mg di alcol (etanolo) in ogni capsula molle. La quantità contenuta in una capsula molle di Vinorelbina Accord Healthcare 20 mg è equivalente a meno di 1 ml di birra e 1 ml di vino. La quantità contenuta in una capsula molle di Vinorelbina Accord Healthcare 30 mg è equivalente a meno di 1 ml di birra e 1 ml di vino.

La quantità contenuta in una capsula molle di Vinorelbina Accord Healthcare 80 mg è equivalente a meno di 1 ml di birra e 1 ml di vino. La piccola quantità di alcol contenuta in questo medicinale non avrà effetti evidenti. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante controindicato Vaccino per la febbre gialla è controindicato a causa del rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3). Uso concomitante non raccomandato Vaccini vivi attenuati: (per il vaccino per la febbre gialla, vedere l’uso concomitante controindicato) come per tutti i citotossici, rischio di malattia da vaccino generalizzata, che può essere fatale. Questo rischio è aumentato in pazienti già immunodepressi per la loro malattia. Si raccomanda l’uso di un vaccino inattivato, se esiste (es. poliomielite) (vedere paragrafo 4.4). Fenitoina: come per tutti i citotossici, rischio di aggravamento delle convulsioni derivanti dalla riduzione dell’assorbimento intestinale di fenitoina causata dai farmaci citotossici o perdita di efficacia dei farmaci citotossici per l’aumentato metabolismo epatico causato dalla fenitoina. Itraconazolo: come tutti gli alcaloidi della vinca, aumento della neurotossicità degli alcaloidi della vinca a causa della diminuzione del loro metabolismo epatico. Uso concomitante da considerare con attenzione Cisplatino: Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica quando vinorelbina viene somministrata insieme al cisplatino per diversi cicli di trattamento. Comunque, nel corso di terapia con vinorelbina in combinazione con cisplatino, è stata riscontrata un’incidenza di granulocitopenia più alta di quella osservata con vinorelbina in monoterapia. Mitomicina C: aumento del rischio di broncospasmo e dispnea, in rari casi è stata osservata una polmonite interstiziale. Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunodepressione con rischio di linfoproliferazione. Poiché gli alcaloidi della vinca sono noti come substrati per la glicoproteina-P, e dal momento che non esistono studi specifici, si deve usare cautela quando si associa vinorelbina con forti modulatori di questo trasportatore di membrana. La combinazione di vinorelbina con altri farmaci con tossicità nota a livello del midollo osseo può aggravare gli effetti avversi mielodepressivi. Non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando si associa vinorelbina con diversi altri agenti chemioterapici (paclitaxel, docetaxel, capecitabina e ciclofosfamide somministrata per via orale). Poiché il citocromo CYP3A4 è principalmente coinvolto nel metabolismo di vinorelbina, l'associazione con potenti inibitori di questo isoenzima (es. antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di vinorelbina mentre la combinazione con potenti induttori di questo isoenzima (es. rifampicina, fenitoina) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di vinorelbina.

Farmaci antiemetici come gli antagonisti 5HT3 (es. ondansetron, granisetron) non modificano la farmacocinetica di vinorelbina capsule molli (vedere paragrafo 4.4). Un aumento dell’incidenza della neutropenia di grado 3/4 è stato suggerito da uno studio clinico di fase I in cui vinorelbina somministrata per via endovenosa era stata associata a lapatinib. In questo studio la dose raccomandata di vinorelbina al giorno 1 e al giorno 8 era di 22,5 mg/m2 in uno schema posologico di 3 settimane in associazione con una somministrazione giornaliera di 1.000 mg di lapatinib. Questo tipodi associazione deve essere somministrato con cautela. Trattamento anticoagulante: come per tutti i citotossici, deve essere incrementata la frequenza del monitoraggio del INR (International Normalized Ratio) a causa della potenziale interazione con gli anticoagulanti orali e l’aumentata variabilità della coagulazione nei pazienti con cancro. Il cibo non modifica la farmacocinetica della vinorelbina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono sufficienti dati relativi all’uso di vinorelbina in donne in gravidanza. Negli studi sulla riproduzione animale, la vinorelbina è risultata letale per l’embrione e il feto e teratogena (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’azione farmacologica del medicinale vi è un potenziale rischio di anomalie embrionali e fetali. Pertanto, vinorelbina non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il beneficio individuale atteso superi chiaramente il rischio potenziale. In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei rischi per il nascituro edeve essere monitorata attentamente. Deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica. Donne potenzialmente fertili Le donne potenzialmente fertili devono usare un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento e per 7 mesi dopo il trattamento. Allattamento Non è noto se vinorelbina viene escreta nel latte materno. L’escrezione di vinorelbina nel latte non è stata studiata negli animali da laboratorio. Non si può escludere un rischio per il neonato e pertanto l’allattamento con latte materno deve essere interrotto prima di iniziare la terapia con vinorelbina (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Si consiglia agli uomini trattati con vinorelbina di non procreare durante e per 4 mesi dopo lafine del trattamento. Prima del trattamento si deve consigliare la conservazione dello sperma, a causa della possibilità di infertilità irreversibile come conseguenza del trattamento con vinorelbina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, ma sulla base del profilo farmacodinamico vinorelbina non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Comunque è necessario prestare cautela nei pazienti trattati con vinorelbina, tenendo in considerazione alcuni effetti indesiderati del farmaco (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

La frequenza globale degli effetti indesiderati è stata determinata dagli studi clinici effettuati su 316 pazienti (132 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e 184 pazienti con carcinom

8 mammario) che sono stati trattati con vinorelbina secondo il regime posologico raccomandato (prime tre somministrazioni a 60 mg/m2 /settimana seguite da 80 mg/m2 /settimana). Le reazioni avverse segnalate sono riportate di seguito, in base alla Classificazione per Sistemi e Organi e alla frequenza. Ulteriori reazioni avverse raccolte durante l’esperienza dopo la commercializzazione e studi clinici sono state aggiunte, in accordo alla Classificazione MedDRA, con frequenza Non nota. Le reazioni sono state descritte utilizzando i criteri comuni di tossicità NCI. Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota Da segnalazioni dopo commercializzazione Effetti indesiderati riportati con vinorelbina capsule molli: Esperienza pre-marketing: Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: depressione del midollo osseo con neutropenia, anemia e trombocitopenia, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, diarrea, stomatitee stipsi. Stanchezza e febbre sono inoltre state segnalate molto comunemente. Esperienza post-marketing: Vinorelbina capsule molli è utilizzata in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici quali cisplatino o capecitabina. Le classi per sistemi e organi coinvolte più frequentemente durante l’esperienza post-marketing sono: “Patologie del sistema emolinfopoietico”, “Patologie gastrointestinali” e “Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione”. Queste informazioni sono coerenti con l’esperienza pre-marketing. Infezioni ed infestazioni Molto comuni: Infezioni batteriche, virali o micotiche senza neutropenia a diversa localizzazione G14: 12,7%; G3-4: 4,4% Comuni: Infezioni batteriche, virali o micotiche derivanti da depressione del midollo osseo e/o compromissione del sistema immunitario (infezioni da neutropenia) sono generalmente reversibili con un trattamento appropriato. Infezione da neutropenia: G3-4: 3,5% Non nota: Sepsi neutropenica Setticemia complicata e a volte fatale Grave sepsi talvolta con altre insufficienze organiche Setticemia Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni: Depressione midollare che si manifesta principalmente in neutropenia: G1-4: 71,5%;G3: 21,8%; G4: 25,9%, reversibile, e la tossicità è dose-limitante. Leucopenia: G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%, Anemia: G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%, Trombocitopenia: G1-2:10,8%, Comuni: Neutropenia: G4 associata a febbre oltre i 38 °C, compresa neutropenia febbrile:2,8%

Non nota: Trombocitopenia: G3-4 Pancitopenia Patologie endocrine Non nota: Secrezione inadeguata di ormone antidiuretico (SIADH) Disordini del metabolismo e della nutrizione Molto comuni: Anoressia: G 1-2: 34,5%; G 3-4: 4,1%. Non nota: Grave iponatriemia Disturbi psichiatrici Comuni: Insonnia: G1-2: 2,8% Patologie del sistema nervoso Molto comuni: Disturbi neurosensoriali: G1-2: 11,1% in genere limitati alla perdita dei riflessi tendinei e non frequentemente gravi. Comuni: Disturbi neuromotori: G1-4: 9,2%, G3-4: 1,3% Cefalea: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6% Capogiri: G1-4: 6%; G3-4: 0,6% Disturbi del gusto: G1-2: 3,8% Non comuni: Atassia grado 3: 0,3% Non nota: Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Patologie dell’occhio Comuni: Disturbi visivi: G1-2: 1,3% Patologie cardiache Non comuni: Insufficienza cardiaca e disritmia cardiaca Non nota: Infarto miocardico in pazienti con anamnesi di malattie cardiache o fattori di rischio cardiaco. Patologie vascolari Comuni: Ipertensione arteriosa: G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3% Ipotensione arteriosa: G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6% Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: Dispnea: G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3% Tosse: G1-2: 2,8% Non nota: Embolia polmonare Patologie gastrointestinali Molto comuni: Nausea G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3% Vomito G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; un trattamento di supporto come gli antagonisti 5HT3 (ondansetron) può ridurre l’insorgenza di nausea e vomito (vedere paragrafo 4.4). Diarrea: G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7% Stomatite: G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9% Dolore addominale: G1-4: 14,2% Stipsi: G1-4: 19%; G3-4: 0,9%. La prescrizione di lassativi può essere indicata in pazienti con anamnesi di stipsi e/o che hanno ricevuto un concomitante trattamento con analgesici oppiacei (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastriche: G1-4: 11,7% Comuni: Esofagite: G1-3: 3,8%; G3: 0,3% Disfagia: G1-2: 2,3%

Non comuni: Ileo paralitico: G3-4: 0,9% (fatale eccezionalmente). Il trattamento può essere ripreso dopo il recupero della normale motilità intestinale. Non nota: Sanguinamento gastrointestinale Patologie epatobiliari Comuni: Patologie epatiche: G1-2: 1,3% Non nota: Aumento transitorio dei test di funzionalità epatica: G1-2 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: Alopecia generalmente di natura lieve: G1-2: può verificarsi il 29,4% Comuni: Reazioni cutanee G1-2: 5,7% Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: Artralgia, compreso il dolore della mascella. Mialgia G1-4: 7%, G3-4: 0,3% Patologie renali e urinarie Comuni: Disuria: G1-2: 1,6% Altri sintomi genito-urinari: G1-2: 1,9% Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni: Affaticamento/malessere: G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5% Febbre: G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Comuni: Dolore, compreso quello in sede tumorale: G1-4: 3,8%, G3-4:0,6% Brividi: G1-2: 3,8% Esami diagnostici Molto comuni: Calo ponderale G1-4: 25%, G3-4: 0,3% Comuni: Guadagno ponderale G1-2: 1,3% Per la formulazione endovena di vinorelbina sono stati riportati i seguenti eventi avversi aggiuntivi: reazioni allergiche sistemiche, parestesia grave, debolezza alle estremità inferiori, alterazioni del battito cardiaco, arrossamento, estremità fredde, collasso, angina pectoris, broncospasmo, pneumopatia interstiziale, pancreatite, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, sindrome da distress respiratorio acuto. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio molli potrebbe dar luogo a ipoplasia midollare, che può essere a volte associata a infezione, febbre, ileo paralitico e disturbi epatici. Procedura di Emergenza Se il medico lo ritenesse necessario, andrebbe instaurato un trattamento di supporto con trasfusioni di sangue, fattori di crescita e terapia antibiotica ad ampio spettro. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione epatica. Antidot

Non è noto alcun antidoto alla vinorelbina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, alcaloidi della vinca ed analoghi. Codice ATC: L01CA04 Meccanismo d’azione Vinorelbina è un farmaco antineoplastico della famiglia degli alcaloidi della vinca, ma diversamente da tutti gli altri alcaloidi della vinca, il nucleo catarantinico di vinorelbina è stato strutturalmente modificato. A livello molecolare essa agisce sull’equilibrio dinamico della tubulina nell’apparato microtubulare della cellula. Inibisce la polimerizzazione della tubulina e si lega di preferenza ai microtubuli mitotici e solo ad alte concentrazioni altera i microtubuli assonali. Il suo potere spiralizzante sulla tubulina è inferiore a quello della vincristina. Vinorelbina blocca la mitosi in fase G2 + M e provoca la morte cellulare in interfase o durante la successiva mitosi. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di vinorelbina nei pazienti pediatrici non sono state definite. I dati clinici di due studi di Fase II condotti utilizzando vinorelbina per via endovenosa a dosi da 30 a33,75 mg/m2 al D1 e al D8, somministrata ogni 3 settimane o una volta alla settimana per 6 settimane ogni 8 settimane, in 33 e 46 pazienti pediatrici, rispettivamente, affetti da tumori solidi ricorrenti, tra cui rabdomiosarcoma, altri sarcomi dei tessuti molli, sarcoma di Ewing, liposarcoma, sarcoma sinoviale, fibrosarcoma, tumore del sistema nervoso centrale, osteosarcoma, neuroblastoma, non hanno mostrato una significativa attività clinica. Il profilo di tossicità è stato simile a quello riportato nei pazienti adulti(vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici di vinorelbina sono stati valutati nel sangue. Assorbimento Dopo somministrazione orale, vinorelbina è rapidamente assorbita e il Tmax viene raggiunto fra 1,5 e 3ore con una concentrazione ematica massima (Cmax) di circa 130 ng/ml alla dose di 80 mg/m2 . La biodisponibilità assoluta è di circa il 40% senza alcuna modifica in seguito ad assunzione concomitante di cibo. La somministrazione orale di vinorelbina alla dose di 60 e 80 mg/m2 produce un’esposizione ematica paragonabile a quella ottenuta con la vinorelbina endovenosa rispettivamente a 25 e 30 mg/m2 . L’esposizione ematica alla vinorelbina aumenta proporzionalmente con la dose fino a 100 mg/m2 . La variabilità interindividuale dell’esposizione è simile dopo somministrazione per via orale e endovenosa. Distribuzione Il volume di distribuzione allo stato stazionario è ampio, in media 21,21 L/kg (range: 7,5 – 39,71 L/kg) e indica un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è debole (13,5%), mentre vinorelbina ha un alto legame con le cellule del sangue, specialmente con le piastrine (78%). Si è osservata una significativa captazione di vinorelbina nel polmone, come risulta da biopsie polmonari che mostrano concentrazioni fino a 300 volte superiori a quelle sieriche. Non è stata evidenziata vinorelbin

12 nel sistema nervoso centrale. Biotrasformazione Tutti i metaboliti di vinorelbina vengono formati dall’isoforma CYP3A4 del citocromo P450, ad eccezione del 4-O-deacetilvinorelbina probabilmente trasformata da carbossilesterasi. Il 4-O-deacetilvinorelbina è l’unico metabolita attivo e il principale osservato nel sangue. Non è stato evidenziato nessun composto sulfo o glucurono-coniugato. Eliminazione L’emivita terminale media di vinorelbina è di circa 40 ore. La clearance ematica è alta, simile al flusso ematico epatico, ed è 0,72 L/h/Kg (range: 0,32-1,26 L/h/kg). L’eliminazione renale è bassa (<5% della dose somministrata) e consiste principalmente nel composto originario. L’escrezione biliare è la principale via di eliminazione sia di vinorelbina immodificata, che è il principale composto di recupero, sia dei suoi metaboliti. Speciali gruppi di pazienti Insufficienza renale ed epatica: Gli effetti di alterazioni renali sulla farmacocinetica di vinorelbina non sono stati studiati. Tuttavia, non è indicata una riduzione della dose in presenza di insufficienza renale, a causa della modesta eliminazione renale di vinorelbina. La farmacocinetica di vinorelbina somministrata per via orale non è modificata in seguito alla somministrazione di 60 mg/m2 in 7 pazienti con patologia epatica lieve (bilirubina <1,5xULN, e ALT e/o AST tra 1,5 e 2,5 x ULN) e di 50 mg/m2 in 6 pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina tre 1,5 e 3 x ULN, qualunque siano i livelli di ALT e AST). La sicurezza e la farmacocinetica della vinorelbina non sono state modificate in questi pazienti alle dosi testate. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con patologia epatica grave, pertanto il trattamento con vinorelbina non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4). Pazienti anziani Uno studio con vinorelbina per via orale in pazienti anziani (≥70 anni) con carcinoma polmonare non a piccole cellule ha dimostrato che la farmacocinetica di vinorelbina non è influenzata dall’età. Comunque, poiché i pazienti anziani sono deboli, si deve usare cautela quando si aumenta la dose di vinorelbina capsule molli (vedere paragrafo 4.2). Correlazione farmacocinetica /farmacodinamica È stata osservata una correlazione diretta tra esposizione ematica e diminuzione dei valori di leucociti o d ii polimorfonucleati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Effetti mutageni e oncogenici Vinorelbina induce danni ai cromosomi, ma non è mutagena al Test di Ames. La spiralizzazione della vinorelbina alla mitosi può causare una distribuzione errata dei cromosomi. Negli studi sugli animali la vinorelbina ha causato aneuploidia e poliploidia dopo la somministrazione per via endovenosa. Si può quindi ipotizzare che la vinorelbina possa avere effetti mutageni (aneuploidia e poliploidia) negli uomini. I risultati degli studi sugli effetti cancerogeni in cui la vinorelbina è stata somministrata per via endovenosa una volta ogni due settimane per evitare la tossicità sono stati negativi. Tossicità riproduttiv

Studi sulla riproduzione negli animali hanno dimostrato che la vinorelbina presentava tossicità letale embrionale/fetale che portava alla teratogenesi. Non sono stati osservati effetti nei ratti che hanno ricevuto 0,26 mg/kg ogni 3 giorni. Dopo 1,0 mg/kg per via endovenosa ogni 3 giorni prima e dopo la nascita nei ratti, ha ridotto l'aumento di peso della prole fino a 7 settimane dopo la nascita. Sicurezza farmacologica Non sono stati riscontrati effetti emodinamici nei cani che hanno ricevuto vinorelbina alla dose massima tollerata, 0,75 mg/kg; sono stati osservati solo alcuni disturbi minori e non significativi della ripolarizzazione, come con altri alcaloidi della vinca testati. non si sono osservati effetti sul sistema cardiovascolare in primati trattati con dosi ripetute di vinorelbina 2 mg/kg per più di 39 settimane. Tossicità acuta negli animali Segni di sovradosaggio negli animali comprendono perdita di pelo, comportamento anomalo (debilitazione, sonnolenza), lesioni polmonari, perdita di peso e soppressione del midollo osseo, di gravità variabile.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Soluzione di riempimento: Macrogol Glicerolo Etanolo anidro Acqua depurata Capsula Gelatina Glicerolo Sorbitolo liquido parzialmente disidratato (E 420) Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172) [Solo per 20 mg e 80 mg] Ossido di ferro rosso (E 172) [Solo per 30 mg] Inchiostro da stampa Gommalacca (E 904) Ossido di ferro nero (E 172) Idrossido di ammonio (E 527) Glicole propilenico (E 1520)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità.

21 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVdC//Alu contenenti 1, 2, 3 o 4 capsule molli. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050411014 - "20 Mg Capsule Molli" 1 Capsula In Blister Pvc/Pvdc-Al 050411026 - "20 Mg Capsule Molli" 2 Capsule In Blister Pvc/Pvdc-Al 050411038 - "20 Mg Capsule Molli" 3 Capsule In Blister Pvc/Pvdc-Al 050411040 - "20 Mg Capsule Molli" 4 Capsule In Blister Pvc/Pvdc-Al 050411053 - "30 Mg Capsule Molli" 1 Capsula In Blister Pvc/Pvdc-Al 050411065 - "30 Mg Capsule Molli" 2 Capsule In Blister Pvc/Pvdc-Al 050411077 - "30 Mg Capsule Molli" 3 Capsule In Blister Pvc/Pvdc-Al 050411089 - "30 Mg Capsule Molli" 4 Capsule In Blister Pvc/Pvdc-Al 050411091 - "80 Mg Capsule Molli" 1 Capsula In Blister Pvc/Pvdc-Al 050411103 - "80 Mg Capsule Molli" 2 Capsule In Blister Pvc/Pvdc-Al 050411115 - "80 Mg Capsule Molli" 3 Capsule In Blister Pvc/Pvdc-Al 050411127 - "80 Mg Capsule Molli" 4 Capsule In Blister Pvc/Pvdc-Al

9. Datadella primaautorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:

10. Datadi revisione

Luglio 2025