VINORELBINA ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Vinorelbina Accord 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene 10 mg di vinorelbina (come vinorelbina tartrato). Ogni flaconcino da 1 ml contiene in totale 10 mg di vinorelbina (come tartrato). Ogni flaconcino da 5 ml contiene in totale 50 mg di vinorelbina (come tartrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione. Una soluzione limpida, da incolore a giallo pallido, priva di particelle visibili. pH nell’intervallo di circa 3,0-4,0 e osmolalità nell’intervallo di circa 30-40 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Vinorelbina Accord è indicato negli adulti nel trattamento di: - Come agente singolo nelle pazienti con tumore mammario metastatico (stadio 4), quando il trattamento con un regime chemioterapico contenente antraciclina e taxano sia fallito o risulti inadeguato. - Cancro polmonare non a piccole cellule (stadio 3 o 4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Vinorelbina Accord deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso della chemioterapia. Posologia Cancro polmonare non a piccole cellule In monoterapia la dose che viene somministrata generalmente è di 25-30 mg/m2 una volta alla settimana. Nella chemioterapia di combinazione, la dose abituale (25-30 mg/m2 ) è generalmente mantenuta, mentre la frequenza di somministrazione è ridotta, ad es. al giorno 1 e al giorno 5 ogni 3 settimane o al giorno 1 e al giorno 8 ogni 3 settimane, secondo il protocollo di trattamento. Carcinoma mammario metastatico La dose abituale somministrata è di 25-30 mg/m² una volta alla settimana. Massima dose tollerata per somministrazione: 35,4 mg/m² di area di superficie corporea. Dose totale massima per somministrazione: 60 mg. Anziani: L'esperienza clinica non ha rilevato differenze significative tra i pazienti anziani riguardo al tasso di risposta, anche se non può essere esclusa una maggiore sensibilità in alcuni di questi pazienti. L’età non modifica la farmacocinetica di vinorelbina (vedere paragrafo 5.2). Aggiustamento della dose:

Il metabolismo e la clearance di vinorelbina sono principalmente epatici: solo il 18,5% viene escreto immodificato nelle urine. Non vi è alcuno studio prospettico relativo al metabolismo alterato del principio attivo per i suoi effetti farmacodinamici tale da stabilire le linee guida per la riduzione della dose di vinorelbina in pazienti con compromissione epatica o renale. Pazienti con compromissione epatica La farmacocinetica di vinorelbina non viene modificata in pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Tuttavia, come misura precauzionale una dose ridotta di 20 mg/m2 e un attento controllo dei parametri ematologici sono raccomandati nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con danno renale Non vi sono basi farmacocinetiche per ridurre la dose di vinorelbina in pazienti con disfunzione renale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia non sono state dimostrate nei bambini e negli adolescenti e pertanto la somministrazione non è raccomandata. Modo di somministrazione Solo per uso endovenoso. Rigorosamente per iniezione endovenosa attraverso una linea d’infusione, dopo appropriata diluizione. L’uso della via intratecale è controindicato. Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione e altra manipolazione, vedere paragrafo 6.6. Vinorelbina Accord deve essere somministrato per bolo lento (6-10 minuti) dopo diluizione in 20-50 ml di soluzione salina o glucosio 50 mg/ml (5%) oppure per infusione breve (20-30 minuti) dopo diluizione in 125 ml di soluzione salina o glucosio 50 mg/ml (5%). La somministrazione deve sempre essere seguita da un lavaggio della vena con almeno 250 ml di infusione salina.

4.3 Controindicazioni

- L’uso della via intratecale è controindicato. - Ipersensibilità al principio attivo, ad altri alcaloidi della vinca, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Conta dei granulociti neutrofili <1.500/mm3 o infezione grave in atto o recente (entro 2 settimane). - Conta piastrinica al di sotto di 100.000/mm3 . - Allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Donne in età fertile che non praticano un’efficace contraccezione (vedere paragrafo 4.6). - In associazione al vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali Vinorelbina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nell’utilizzo di chemioterapici. Vinorelbina deve essere somministrata solo per via endovenosa. Dal momento che l’inibizione del sistema emopoietico è il principale rischio associato alla somministrazione di Vinorelbina Accord, il paziente deve essere sottoposto a stretto monitoraggio ematologico durante il trattamento (determinazione del livello di emoglobina e conte di leucociti, neutrofili e piastrine al primo giorno di ogni nuova somministrazione).

La principale reazione avversa dose-limitante è la neutropenia. Tale effetto non è cumulativo, con un nadir compreso tra 7 e 14 giorni dopo la somministrazione ed è rapidamente reversibile entro 5-7 giorni. Se la conta dei neutrofili è inferiore a 1.500/mm3 e/o la conta piastrinica è inferiore a 100.000/mm3 , il trattamento deve essere posticipato fino al recupero dei valori normali. Se il paziente presenta segni o sintomi indicativi di infezione deve essere effettuata un’indagine tempestiva. Speciali precauzioni per l’impiego. Deve essere usata particolare cautela in caso di prescrizione del medicinale a pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica (vedere paragrafo 4.8). La farmacocinetica di vinorelbina non è modificata nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. Per l’aggiustamento del dosaggio in questo specifico gruppo di pazienti fare riferimento al paragrafo 4.2. Poiché l’escrezione renale è limitata, non vi è alcuna base farmacocinetica per una riduzione della dose di Vinorelbina Accord nei pazienti con danno renale. Vedere paragrafo 4.2. Vinorelbina Accord non deve essere somministrato contemporaneamente alla radioterapia quando l’area interessata include il fegato. Questo medicinale è specificatamente controindicato con il vaccino della febbre gialla. L’utilizzo concomitante con altri vaccini vivi attenuati non è raccomandato. Deve essere usata cautela nell’utilizzo di Vinorelbina Accord in combinazione con forti induttori di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). L’utilizzo concomitante con la fenitoina (e tutti gli altri agenti citotossici) e con itraconazolo (come tutti gli altri alcaloidi della vinca) non è raccomandato. Qualsiasi contatto con gli occhi deve essere assolutamente evitato. C’è rischio di grave irritazione e anche di ulcera alla cornea qualora il medicinale venga spruzzato sotto pressione. Se ciò si verifica, si deve sciacquare immediatamente l’occhio con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%) e contattare un oculista. Per ridurre il rischio di broncospasmo, in particolare in terapia di combinazione con mitomicina C, è il caso di valutare l’opportunità della terapia profilattica. I pazienti ambulatoriali devono essere informati che in caso di dispnea il medico deve essere avvertito. La patologia polmonare interstiziale è stata riportata più frequentemente nella popolazione Giapponese. Di conseguenza, una particolare cautela è necessaria per questa specifica popolazione.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni comuni a tutti i citotossici: A causa dell’aumentato rischio trombotico nei pazienti oncologici, è frequente l’uso del trattamento anticoagulante. L’alta variabilità intra-individuale dei parametri di coagulazione durante la malattia e le possibili interazioni tra anticoagulanti orali e chemioterapia antineoplastica richiedono monitoraggi più frequenti dell’INR (International Normalised Ratio) se si decide di trattare il paziente con anticoagulanti orali. - Uso concomitante controindicato: Vaccino per la febbre gialla: rischio di patologia sistemica fatale (vedere paragrafo 4.3). - Uso concomitante non raccomandato: Vaccini vivi attenuati (per il vaccino della febbre gialla, vedi uso concomitante controindicato): rischio di patologia sistemica, eventualmente fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti già immunodepressi a causa della loro patologia preesistente. Si raccomanda di utilizzare, se disponibile, un vaccino inattivato (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4). Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni a seguito della riduzione dell’assorbimento gastrointestinale di fenitoina causato dal farmaco citotossico o rischio di aumento della tossicità o perdita di efficacia del farmaco citotossico a seguito dell’aumento del metabolismo epatico causato dalla fenitoina. - Uso concomitante da tenere in considerazione: Ciclosporina, tacrolimus: immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.

Interazioni specifiche con alcaloidi della vinca: - Uso concomitante non raccomandato: Itraconazolo: aumentata neurotossicità degli alcaloidi della vinca a seguito della riduzione del loro metabolismo epatico. - Uso concomitante da tenere in considerazione: Mitomicina C: aumenta il rischio di broncospasmo e dispnea. In rari casi è stata osservata polmonite interstiziale. Dal momento che gli alcaloidi della vinca sono noti come substrati per la glicoproteina P, in assenza di uno studio specifico, è richiesta particolare attenzione nel momento in cui si utilizza Vinorelbina Accord in associazione con forti modulatori di questo trasportatore di membrana. L’uso concomitante con inibitori (ad es., ritonavir, claritromicina, ciclosporina, verapamil, chinidina) o induttori (ad es., vedere la lista degli induttori di CYP3A4) di questa proteina trasportatrice può influenzare la concentrazione di vinorelbina. Interazioni specifiche con la vinorelbina: La combinazione di Vinorelbina Accord con altri farmaci con nota tossicità al midollo osseo probabilmente aumenta le reazioni avverse di mielosoppressione. Poiché il CYP 3A4 è particolarmente coinvolto nel metabolismo di Vinorelbina Accord, la combinazione con forti inibitori di questo isoenzima (es: ketoconazolo, itraconazolo, inibitori della proteasi-HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone) può aumentare le concentrazioni ematiche di vinorelbina e la combinazione con forti induttori di questo isoenzima (es: rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni ematiche di vinorelbina. Non si verifica alcuna mutua interazione farmacocinetica combinando Vinorelbina Accord con cisplatino nel corso di parecchi cicli di trattamento. Tuttavia l’incidenza di granulocitopenia associata all’uso di Vinorelbina Accord in associazione con cisplatino è più elevata rispetto a quella associata all’utilizzo di Vinorelbina Accord da sola. Uno studio clinico di fase I suggerisce un incremento dell’incidenza di neutropenia di grado 3/4 quando vinorelbina viene somministrata endovena in associazione con lapatinib. In questo studio, la dose raccomandata di vinorelbina endovena, in un programma di 3 settimane, al giorno 1 e al giorno 8 era di 22,5 mg/m2 quando combinata a una dose giornaliera di 1.000 mg di lapatinib. Questo tipo di associazione deve essere somministrata con cautela.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di vinorelbina nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’azione farmacologica del medicinale, si sospetta un potenziale rischio di anomalie embrionali e fetali se somministrato durante la gravidanza. Vinorelbina non deve quindi essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che il beneficio individuale atteso non superi chiaramente i potenziali rischi. Le donne non devono avere una gravidanza durante il trattamento con vinorelbina. In caso di necessaria indicazione, deve essere eseguita una visita medica riguardo il rischio per il trattamento di una paziente in stato di gravidanza di effetti nocivi al bambino. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, deve essere presa in considerazione la possibilità di un consulto genetico. Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne A causa del potenziale genotossico della vinorelbina (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con vinorelbina e per i 7 mesi dopo il trattamento. Gli uomini devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con vinorelbina e per 4 mesi dopo il trattamento. Allattament

Non è noto se il medicinale sia escreto nel latte materno. L’escrezione di vinorelbina nel latte non è stata valutata negli studi sugli animali. Un rischio per il lattante non può essere escluso, quindi l’allattamento al seno deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con vinorelbina (vedere paragrafo 4.3). Fertilità La vinorelbina può avere effetti genotossici. Di conseguenza, gli uomini trattati con vinorelbina sono avvertiti di non procreare durante il trattamento e per 4 mesi dopo il trattamento. Prima del trattamento può essere chiesto un consiglio sulla conservazione dello sperma, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta al trattamento con vinorelbina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, ma sulla base del profilo farmacodinamico la vinorelbina non influenza la capacità di guidare ed utilizzare macchinari. In ogni caso, è necessario che i pazienti trattati con vinorelbina prestino attenzione considerando alcuni effetti indesiderati del farmaco.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate come casi più che isolati sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili), secondo la convenzione sulla frequenza e la classificazione per sistemi e organi del sistema MedDRA. Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate sono depressione del midollo osseo con neutropenia, anemia, disturbi neurologici, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, stomatite e stitichezza, aumenti transitori dei test di funzionalità epatica, alopecia e flebite locale. Ulteriori reazioni avverse raccolte dall'esperienza post-marketing e dagli studi clinici sono state aggiunte in base alla classificazione MedDRA con la frequenza Non nota. Informazioni dettagliate sulle reazioni avverse: Le reazioni sono state descritte utilizzando la classificazione W.H.O (grado 1=G1; grado 2=G2; grado 3=G3; grado 4=G4; grado 1-4=G1-4; grado 1-2=G1-2; grado 3-4=G3-4). Infezioni ed infestazioni Comune: infezione batterica, virale o fungina in diverse sedi (tratto respiratorio, urinario, gastrointestinale, ecc.); da lieve a moderata e generalmente reversibile con un appropriato trattamento. Non comune: sepsi grave con insufficienza di altre viscere. Setticemia. Molto raro: Setticemia complicata e talvolta fatale. Non nota: Sepsi neutropenica, infezione neutropenica G3-4. Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: depressione del midollo osseo risultante principalmente in neutropenia (G3: 24,3%; G4: 27,8%), reversibile in 5-7 giorni e non cumulativa nel tempo; anemia (G3-4: 7,4%). Comune: trombocitopenia, (G3-4: 2,5%), possono verificarsi, ma raramente sono gravi Non nota: neutropenia febbrile, pancitopenia, leucopenia G1-4 Disturbi del sistema immunitario Non nota: reazioni allergiche sistemiche come anafilassi, shock anafilattico o reazioni anafilattoidi. Disturbi del sistema endocrino Non nota: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: Grave iponatriemia.

Non nota: Anoressia. Patologie del sistema nervoso Molto comune: disturbi neurologici (G3-4: 2,7%) incluso perdita dei riflessi tendinei profondi. Debolezza delle estremità inferiori è stata segnalata dopo chemioterapia prolungata. Non comune: Grave parestesia con sintomatologia sensoriale e motoria. Questi effetti sono generalmente reversibili. Non nota: Cefalea, capogiro, atassia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Patologie cardiache Raro: cardiopatia ischemica (angina pectoris, infarto miocardico talvolta fatale) Molto raro: tachicardia, palpitazioni e ritmo cardiaco alterato. Non nota: insufficienza cardiaca Patologie vascolari Non comune: ipotensione, ipertensione, vampate ed estremità fredde. Raro: grave ipotensione, collasso. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea e broncospasmo possono verificarsi in associazione al trattamento con Vinorelbina Accord o con altri alcaloidi della vinca. Raro: è stata segnalata una pneumopatia interstiziale talvolta fatale. Non nota: tosse G1-2, sindrome da distress respiratorio acuto, talvolta fatale, embolia polmonare Patologie gastrointestinali Molto comune: stomatite (G1-4: 15% con Vinorelbina Accord in monoterapia). Nausea e vomito (G 1-2: 30,4% e G 3-4: 2,2%). Una terapia anti-emetica può ridurre la loro insorgenza. La stipsi è il principale sintomo (G 34: 2,7%) che raramente progredisce in ileo paralitico con Vinorelbina Accord in monoterapia e con associazione di Vinorelbina Accord con altri agenti chemioterapici (G3-4: 4,1%). Comune: diarrea, generalmente da lieve a moderata. Raro: ileo paralitico, il trattamento può essere ripreso dopo il recupero della normale motilità intestinale. È stata segnalate pancreatite. Non nota: Sanguinamento gastrointestinale, diarrea grave, dolore addominale. Patologie epatobiliari Molto comune: aumenti transitori dei test di funzionalità epatica (G 1-2) senza sintomi clinici (SGOT in 27,6% e SGPT in 29,3%) Non nota: Patologia epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: alopecia, generalmente lieve (G3-4: 4,1% con Vinorelbina Accord come singolo agente chemioterapico). Raro: reazioni cutanee generalizzate sono state segnalate con Vinorelbina Accord. Non nota: sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, Iperpigmentazione cutanea (iperpigmentazione striata del tessuto sovrastante le vene). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: artralgia comprendente dolore mascellare, mialgia. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: reazioni al sito di iniezione quali eritema, dolore urente, decolorazione della vena e flebite locale (G 3-4: 3,7% con Vinorelbina Accord come singolo agente chemioterapico). Comune: astenia, stanchezza, febbre, dolore in varie sedi compreso dolore al petto e dolore al sito del tumore sono stati segnalati da pazienti in terapia con Vinorelbina Accord. Raro: è stata osservata necrosi locale. Il corretto posizionamento dell’ago intravenoso o del catetere e l’iniezione del bolo seguita da risciacquo della vena possono limitare tali effetti.

Non nota: Brividi G1-2. Esami diagnostici Non nota: Calo ponderale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio con Vinorelbina Accord può causare ipoplasia del midollo osseo talvolta associata a infezione, febbre e ileo paralitico. Procedure d’emergenza Se ritenuto necessario dal medico deve essere intrapreso un trattamento generale di supporto insieme a trasfusioni di sangue, fattori di crescita e terapia antibiotica ad ampio spettro. Antidoto Non esiste alcun antidoto conosciuto per il sovradosaggio di Vinorelbina Accord.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici. Alcaloidi derivati dalle piante e altri prodotti naturali. Alcaloidi della vinca e analoghi Codice ATC: L01CA04 La vinorelbina è un farmaco antineoplastico della famiglia degli alcaloidi della vinca ma, al contrario di tutti gli altri alcaloidi della vinca, la porzione catarantina della vinorelbina è stata modificata strutturalmente. A livello molecolare, agisce sull’equilibrio dinamico della tubulina nell’apparato dei microtubuli della cellula. La vinorelbina inibisce la polimerizzazione della tubulina e si lega preferenzialmente ai microtubuli mitotici, mentre agisce sui microtubuli assonali solo ad alte concentrazioni. In confronto alla vincristina, l’induzione della spiralizzazione della tubulina è minore. La vinorelbina arresta la mitosi in fase G2-M, con conseguente morte cellulare in interfase o nella mitosi successiva. La sicurezza e l'efficacia di vinorelbina nella popolazione pediatrica non sono state ancora completamente stabilite. I dati clinici provenienti da studi di fase II con vinorelbina per via endovenosa in 33 e 46 pazienti pediatrici con tumori solidi ricorrenti, tra cui rabdomiosarcoma, altri sarcomi dei tessuti molli, sarcoma di Ewing, liposarcoma, sarcoma sinoviale, fibrosarcoma, cancro del sistema nervoso centrale, osteosarcoma e neuroblastoma, a dosi di 30-33,75 mg/m2 D1 e D8 ogni 3 settimane, o una volta alla settimana per 6 settimane ogni 8 settimane, non hanno mostrato significativa attività clinica. Il profilo di tossicità è risultato simile a quello riportato nei pazienti adulti (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici della vinorelbina sono stati determinati nel sangue. Distribuzion

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è elevato, in media 21,2 l.kg-1 (intervallo: 7,5-39,7 l.kg-1), che indica una elevata distribuzione nei tessuti. Ha una bassa affinità per le proteine plasmatiche (13,5%), ma si lega fortemente alle cellule ematiche, del quale legame il 78% del totale è associato alle piastrine e il 4,8% ai linfociti. C’è un significativo assorbimento di vinorelbina nei polmoni, come dimostrato da biopsie polmonari chirurgiche, che hanno rivelato concentrazioni fino a 300 volte superiori alle concentrazioni nel plasma. La vinorelbina non è stata trovata nel sistema nervoso centrale. Biotrasformazione Tutti i metaboliti della vinorelbina sono prodotti dall’isoforma CYP3A4 del citocromo P450, eccetto la 4-Odiacetilvinorelbina, che è probabilmente formata dall’azione delle carbossilesterasi. La 4-O-diacetilvinorelbina è l’unico metabolita attivo e il principale osservato nel sangue. Non sono stati rilevati coniugati sulfonici o glucuronici. Eliminazione L’emivita media della vinorelbina è di circa 40 ore. La clearance nel sangue è elevata, raggiungendo il circolo epatico. Il valore medio è 0,72 l/h/kg (intervallo: 0,32-1,26 l/h/kg). La clearance renale è bassa (<20% della dose endovenosa somministrata) e consiste principalmente dei composti progenitori. L’escrezione biliare è la via di eliminazione principale della vinorelbina immodificata, che è il principale composto recuperato, e dei suoi metaboliti. Gruppi speciali di pazienti Danno renale o compromissione epatica Gli effetti dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica della vinorelbina non sono stati studiati. Tuttavia, a seguito della bassa clearance renale, non è richiesta una riduzione del dosaggio in caso di insufficienza renale. Un primo studio ha dimostrato gli effetti del danno epatico sulla farmacocinetica della vinorelbina. Questo studio è stato condotto in pazienti con metastasi epatiche dovute a tumore alla mammella, ed ha portato a concludere che un cambiamento nella clearance media della vinorelbina è stata osservata solo quando più del 75% del fegato è coinvolto. Uno studio farmacocinetico di fase I per l’aggiustamento della dose è stato condotto in pazienti con tumori maligni ed insufficienza epatica: 6 pazienti con insufficienza moderata (bilirubina <2 x LSN e transaminasi <5 x LSN) trattati con dosi fino a 25 mg/m2 e 8 pazienti con disfunzione grave (bilirubina >2 x LSN e transaminasi >5 x LSN) trattati con dosi fino a 20 mg/m2 . La clearance totale media in queste due sottopopolazioni di pazienti è stata simile alla clearance riscontrata in pazienti con funzione epatica nella norma. In conclusione, la farmacocinetica della vinorelbina non è risultata modificata nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Tuttavia, a scopo precauzionale, si consiglia di somministrare una dose ridotta di 20 mg/m2 ed un attento monitoraggio dei parametri ematologici in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti anziani: Uno studio con Vinorelbina Accord in pazienti anziani (≥70 anni) con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ha dimostrato che la farmacocinetica della vinorelbina non è stata influenzata dall’età. In ogni caso, poichè i pazienti anziani sono deboli, va posta attenzione quando si aumenta il dosaggio di Vinorelbina Accord (vedere paragrafo 4.2). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica E’stata dimostrata una stretta relazione tra l’esposizione del sangue e la riduzione dei leucociti o delle cellule polimorfonucleate.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità limitante negli animali è la depressione del midollo osseo. In studi condotti sugli animali la vinorelbina ha indotto aneuploidia e poliploidia. Si può presupporre che la vinorelbina possa causare effetti genotossici anche nell’uomo (aneuploidia e poliploidia). I risultati relativi al potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto sono stati negativi, ma sono state analizzate solo dosi basse. Negli studi sulla riproduzione negli animali sono stati osservati effetti a dosi subterapeutiche. Sono state osservate embriotossicità e fetotossicità, come ritardo della crescita intrauterina e ossificazione ritardata. A dosi tossiche per la madre è stata osservata teratogenicità (fusione di vertebre, coste mancanti). Inoltre, la spermatogenesi e le secrezioni della prostata e delle vescicole seminali sono risultate ridotte, ma la fertilità nel ratto non è stata ridotta.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

- Vinorelbina Accord non deve essere diluito in soluzioni alcaline (rischio di precipitazione). - Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali ad eccezione di quelli elencati al paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Confezione non aperta: 2 anni Validità dopo diluizione La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a 25° C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo diluizione. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utilizzatore. Non congelare.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Vinorelbina Accord è confezionata in flaconcini di vetro trasparente di tipo I, con tappo di gomma bromobutilica e sigillo di alluminio blu flip-off. Vinorelbina Accord è disponibile in: 1 flaconcino da 1 ml 1 flaconcino da 5 ml E’possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Vinorelbina Accord può essere preparata e somministrata solo da personale addestrato. Precauzioni dovrebbero essere prese in considerazione per evitare di esporre il personale durante la gravidanza. Devono essere indossate appropriate attrezzature di sicurezza, una protezione per gli occhi, guanti monouso, mascherine e grembiuli monouso. Le siringhe e i set di infusione devono essere assemblati attentamente per evitare dispersione (l’uso di un raccordo a blocco Luer è raccomandato). Escrezioni e vomito devono essere manipolati con cura. Schizzi o fuoriuscite devono essere puliti. Deve essere assolutamente evitato qualsiasi contatto con gli occhi. In caso di contatto, lavarsi immediatamente gli occhi con abbondante soluzione salina normale. Al termine della preparazione, qualsiasi superficie esposta deve essere pulita e le mani e il viso lavati accuratamente. Non vi è alcuna incompatibilità tra Vinorelbina Accord e i flaconcini di vetro trasparente, sacche in PVC o in vinile acetato oppure con i tubicini in PVC dei set di infusione. Vinorelbina Accord può essere somministrata lentamente in bolo (6-10 minuti) dopo diluizione in 20-50 ml di soluzione fisiologica o di glucosio 50 mg/ml (5%) o per infusione breve (20-30 minuti) dopo diluizione in 125 ml di soluzione fisiologica o in glucosio 50 mg/ml (5%). La somministrazione deve sempre essere seguita dal lavaggio della vena con almeno 250 ml di soluzione isotonica. Vinorelbina Accord deve essere somministrata solo per via endovenosa. Prima di iniziare l’iniezione è molto importante accertarsi che la cannula sia accuratamente posizionata in vena. Potrebbe verificarsi una significativa irritazione qualora Vinorelbina Accord si infiltrasse nel tessuto circostante durante la somministrazione endovenosa. In questo caso, si deve interrompere l’infusione, la vena deve essere lavata con soluzione fisiologica e il resto della dose deve essere iniettata in un’altra vena. Per ridurre il rischio di flebiti, in caso di stravaso, somministrare glucorticoidi per via endovenosa. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

045113014 – “10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 1 ml 045113026 – “10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 5 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08 Giugno 2017 Data del rinnovo più recente: 23 Febbraio 2021

10. Data di revisione del testo