NEOHEPATECT

1. Denominazione del medicinale

neoHepatect 50 UI/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Immunoglobulina umana anti epatite B Proteine umane 50 g/l di cui IgG almeno 96%, con un contenuto in anticorpi nei confronti dell’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBs) di almeno 50 UI/ml. Ciascun flaconcino da 2 ml contiene: 100 UI Ciascun flaconcino da 10 ml contiene: 500 UI Ciascun flaconcino da 40 ml contiene: 2000 UI Ciascun flaconcino da 100 ml contiene: 5000 UI Distribuzione delle sottoclassi IgG (valori appross.): IgG1: 59% IgG2: 35% IgG3: 3% IgG4: 3% Il contenuto massimo in IgA è 2.000 microgrammi/ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione La soluzione è limpida o leggermente opalescente e da incolore a colore giallo pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione della reinfezione da virus dell’epatite B dopo trapianto di fegato per insufficienza epatica causata dall’epatite B Immunoprofilassi dell’epatite B - in caso di esposizione accidentale di soggetti non immuni (incluse persone che non hanno completato il ciclo di vaccinazioni o di cui non è noto lo stato immunologico) - nei pazienti sottoposti a emodialisi, finché la vaccinazione non diventa efficace - nel neonato di una madre portatrice del virus dell’epatite B - nei soggetti la cui risposta immunitaria al vaccino non è evidente (titolo di anticorpi anti epatite B non misurabile) e per i quali è necessario continuare la prevenzione a causa del rischio continuo di esposizione al virus dell’epatite B.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Prevenzione della reinfezione da virus dell’epatite B dopo trapianto di fegato per insufficienza epatica causata dall’epatite B: Negli adulti: somministrare 10.000 UI il giorno del trapianto, durante l’intervento chirurgico e successivamente da 2.000 a 10.000 UI (da 40 ml a 200 ml) al giorno per sette giorni e quando necessario per mantenere il livello di anticorpi superiore a 100-150 UI/l in pazienti HBVDNA negativi e superiore a 500 UI/l in pazienti HBV-DNA positivi. Nei bambini: La posologia deve essere aggiustata in rapporto all’area della superficie corporea, sulla base di 10.000 UI/1,73 m2 . Immunoprofilassi dell’epatite B: -Prevenzione dell’epatite B in caso di esposizione accidentale al virus di soggetti non immuni: almeno 500 UI (10 ml), a seconda dell’intensità di esposizione al virus, il più presto possibile dopo l’esposizione e preferibilmente entro 24-72 ore. -Immunoprofilassi dell’epatite B in pazienti emodializzati: 8-12 UI (0,16-0,24 ml)/kg fino a un massimo di 500 UI (10 ml), ogni due mesi fino alla sieroconversione successiva alla vaccinazione. -Prevenzione dell’epatite B nel neonato di una madre portatrice del virus dell’epatite B, alla nascita o il più presto possibile dopo la nascita: 30-100 UI (0,6-2 ml)/kg. La somministrazione di immunoglobulina anti epatite B deve essere ripetuta fino alla sieroconversione successiva alla vaccinazione. In tutte queste situazioni la vaccinazione contro il virus dell’epatite B è fortemente raccomandata. La prima dose di vaccino può essere iniettata nello stesso giorno della somministrazione di immunoglobuline umane anti epatite B, ma in una differente zona. Nei soggetti che non danno segni di una risposta immunitaria (anticorpi anti epatite B non misurabili) a seguito della vaccinazione e per i quali è necessaria una prevenzione continua, può essere considerata la somministrazione di 500 UI (10 ml) negli adulti e di 8 UI (0,16 ml)/kg nei bambini ogni 2 mesi; il titolo anticorpale minimo per la protezione contro il virus è di 10 mUI/mL. Insufficienza epatica Non è disponibile evidenza che richieda un aggiustamento della dose. Insufficienza renale Senza aggiustamento della dose, a meno che non sia clinicamente giustificato, vedere paragrafo 4.4. Anziani Senza aggiustamento della dose, a meno che non sia clinicamente giustificato, vedere paragrafo 4.4. Modo di somministrazione Uso endovenoso neoHepatect deve essere somministrato per infusione endovenosa alla velocità iniziale di 0,1 ml/kg/ora per 10 minuti. Vedere paragrafo 4.4. In caso di reazione avversa, ridurre la velocità d

somministrazione o interrompere l’infusione. Se ben tollerata, la velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 1 ml/kg /ora. Esperienze cliniche in neonati di madri portatrici di virus dell’epatite B hanno dimostrato che la somministrazione endovenosa di neoHepatect alla velocità di infusione di 2 ml in 5-15 minuti è ben tollerata.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o all’immunoglobulina umana. • Pazienti con deficit selettivo di IgA che hanno sviluppato anticorpi anti IgA, perché la somministrazione di un prodotto contenente IgA può causare anafilassi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tracciabilità Per migliorare la tracciabilità dei farmaci biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Precauzioni d'uso Monitoraggio del livello degli anticorpi anti-HBs: I pazienti devono essere tenuti costantemente sotto controllo per i titoli sierici degli anticorpi anti epatite B. Il dosaggio deve essere aggiustato per mantenere i livelli terapeutici di anticorpi e per prevenire un sottodosaggio (vedere paragrafo 4.2). Le potenziali complicanze possono essere spesso evitate accertandosi che i pazienti: • non siano sensibili alle immunoglobuline umane, iniziando lentamente l’iniezione di neoHepatect (0,1 ml/kg/ora). • vengano attentamente monitorati per riconoscere qualsiasi sintomo durante l’infusione. In particolare, i pazienti mai trattati in precedenza con prodotti contenenti immunoglobuline umane, i pazienti precedentemente trattati con altre immunoglobuline o per i quali c’è stato un lungo intervallo dall’infusione precedente. Questi pazienti devono essere monitorati in ospedale durante la prima infusione e per la prima ora successiva alla prima infusione, per poter riconoscere potenziali segni avversi. Tutti gli altri pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. Specialmente se applicata a dosi elevate, la somministrazione di immunoglobuline umane per via endovenosa richiede: • adeguata idratazione prima dell'inizio dell'infusione di immunoglobuline umane • monitoraggio della escrezione urinaria • monitoraggio dei livelli sierici di creatinina • esclusione dell’uso concomitante di diuretici dell’ansa (vedere paragrafo 4.5) In caso di reazione avversa, ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’infusione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla severità della reazione avversa. Reazione all’infusione Alcune reazioni avverse (es. mal di testa, vampate, brividi, mialgia, respiro sibilante, tachicardia, lombalgia, nausea e ipotensione arteriosa) possono essere dovute alla velocità di infusione. La velocità di infusione raccomandata nel paragrafo 4.2 "Modo di somministrazione" deve essere strettament

rispettata. I pazienti vanno controllati ed osservati attentamente durante tutto il periodo di infusione per evidenziare eventuali sintomi. Le reazioni avverse possono verificarsi con maggiore frequenza: • in caso di elevata velocità di infusione • in pazienti con ipoo agammaglobulinemia con o senza deficit di IgA. • nei pazienti che ricevono immunoglobuline umane per la prima volta o, in rari casi, se il prodotto con immunoglobuline umane viene cambiato oppure se c’è stato un lungo intervallo dalla precedente infusione, • nei pazienti con un’infezione non trattata o un’infiammazione cronica di base. Ipersensibilità Le reazioni d’ipersensibilità sono rare. neoHepatect contiene una piccola quantità di IgA. I soggetti con deficit di IgA possono sviluppare anticorpi anti IgA e possono avere reazioni anafilattiche in seguito alla somministrazione di componenti ematici che contengono IgA. Il medico, perciò, deve valutare il beneficio del trattamento con neoHepatect rispetto al potenziale rischio di reazioni di ipersensibilità al farmaco. Raramente l’immunoglobulina umana anti epatite B può indurre una caduta della pressione arteriosa, con reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato precedenti trattamenti con immunoglobuline. Il sospetto di reazioni di tipo allergico o anafilattico richiede l’interruzione immediata della somministrazione. In caso di shock intraprendere il trattamento clinico standard per la terapia dello shock. Interferenze con test sierologici Dopo la somministrazione dell’immunoglobulina, l’aumento transitorio dei vari tipi di anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può determinare risultati falsi positivi nei test sierologici. La trasmissione passiva di anticorpi verso antigeni eritrocitari quali A, B e D può causare interferenze con alcuni test sierologici per gli anticorpi eritrocitari, ad esempio il test dell’antiglobulina diretto (test di Coombs diretto). Agenti trasmissibili Le misure standard per prevenire le infezioni causate dall’uso di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool plasmatici per individuare la presenza di marcatori specifici di infezione, e l’inclusione di passaggi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Ciononostante, quando si somministrano prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmissione di agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni. Le misure messe in atto sono considerate efficaci nei confronti dei virus incapsulati come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV). Le misure adottate possono risultare di limitata efficacia per virus non capsulati come il virus dell’epatite A (HAV) e il parvovirus B19. Vi sono esperienze cliniche rassicuranti relative alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con immunoglobuline e si presume inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in modo notevole alla sicurezza virale.

Le seguenti reazioni avverse sono state associate all’uso di immunoglobuline umane normali per somministrazione endovenosa (IgEV): Tromboembolismo C'è evidenza clinica di un'associazione tra somministrazione di IgEV ed eventi tromboembolici, quali l'infarto miocardico, gli incidenti cerebro-vascolari (compreso l’ictus), l'embolia polmonare e le trombosi venose profonde, che si presume siano correlati a un aumento relativo della viscosità del sangue, determinato dall'elevato afflusso delle immunoglobuline nei pazienti a rischio. La prescrizione e l’infusione di IgEV richiede prudenza nei pazienti obesi e nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito e storia di malattia vascolare o di episodi trombotici, pazienti con disordini trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti con severa ipovolemia, pazienti con malattie che aumentano la viscosità del sangue). Nei pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti IgEV devono essere somministrati alla velocità di infusione e alla dose minima praticabili. Insufficienza renale acuta Nei pazienti che ricevono la terapia con IgEV, sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Nella maggior parte dei casi, sono stati identificati fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, uso concomitante di prodotti medicinali nefrotossici o età superiore ai 65 anni. Controllare i parametri renali prima dell’infusione di IgEV, in particolare nei pazienti giudicati a rischio potenzialmente aumentato di sviluppo di insufficienza renale acuta, e di nuovo a intervalli appropriati. Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti IgEV devono essere somministrati alla velocità di infusione e alla dose minima praticabili. In caso di compromissione renale, deve essere presa in considerazione l’interruzione delle IgEV. Mentre le segnalazioni di disfunzione renale e di insufficienza renale acuta sono state associate all'uso di molti dei prodotti IgEV autorizzati contenenti vari eccipienti, quali il saccarosio, il glucosio e il maltosio, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante rappresentavano una quota sproporzionata del numero totale. Nei pazienti a rischio, si può prendere in considerazione l'uso di prodotti contenenti immunoglobuline umane senza questi eccipienti. neoHepatect non contiene saccarosio, maltosio o glucosio. Sindrome da meningite asettica (AMS) La sindrome da meningite asettica è stata segnalata in associazione al trattamento IgEV. La sindrome inizia di solito da qualche ora a 2 giorni dopo il trattamento IgEV. Gli studi sul liquido cerebrospinale sono frequentemente positivi, con pleocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm3 , prevalentemente della serie granulocitica, e livelli di proteine elevati fino a diverse centinaia di mg/dl. L’AMS può comparire più frequentemente in associazione al trattamento con dosi elevate (2 g/kg) di IgEV. I pazienti che presentano tali segni e sintomi devono essere sottoposti a un approfondito esame neurologico, che comprenda degli studi del CSF, per escludere altre cause di meningite. L’interruzione del trattamento IgEV ha portato alla remissione dell’AMS entro alcuni giorni senza sequele. Anemia emolitica I prodotti IgEV possono contenere anticorpi anti-gruppo sanguigno che possono agire come emolisine e indurre in vivo il rivestimento dei globuli rossi da parte delle immunoglobuline, causando una positività della reazione antiglobulinica diretta (test di Coombs) e, raramente, emolisi. L'anemia emolitica può svilupparsi in seguito alla terapia IgEV, a causa di un aumentato sequestro dei globul

rossi (GR). I riceventi di IgEV devono essere monitorati per cogliere i segni clinici e i sintomi di emolisi. (vedere paragrafo 4.8.). Neutropenia/Leucopenia Dopo il trattamento con IgEV, è stata riportata una riduzione transitoria del numero dei neutrofili e/o episodi di neutropenia, a volte severi. Ciò si verifica, di solito, entro ore o giorni dalla somministrazione di IgEV e si risolve spontaneamente entro 7 – 14 giorni. Lesione polmonare acuta correlata alla trasfusione (TRALI) Nei pazienti che ricevono IgEV, sono stati descritti casi di edema polmonare acuto non cardiogeno TRALI. La TRALI è caratterizzata da severa ipossia, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione arteriosa. I sintomi di TRALI si sviluppano di solito durante o entro 6 ore dalla trasfusione, spesso entro 1-2 ore. Perciò, i riceventi di IgEV devono essere monitorati e l’infusione di IgEV deve essere immediatamente interrotta in caso di reazioni avverse polmonari. La TRALI è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, che richiede un’immediata gestione in unità di terapia intensiva.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Vaccini da virus vivi attenuati La somministrazione dell’immunoglobulina può compromettere per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi l’efficacia dei vaccini a base di virus vivi attenuati, come morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo somministrazione di questo prodotto, bisogna aspettare 3 mesi prima di vaccinare con virus vivi attenuati. In caso di vaccinazione anti-morbillo, questa compromissione può persistere fino a 1 anno. Perciò, i pazienti che ricevono il vaccino anti-morbillo devono sottoporsi a controllo dello stato anticorpale. Diuretici dell’ansa Esclusione dell’uso concomitante di diuretici dell’ansa. Popolazione pediatrica Le interazioni elencate valgono per gli adulti e per i bambini.

4.6 Fertilità, gravidanza o allattamento

Gravidanza La sicurezza d’uso di questo prodotto medicinale durante la gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati e il medicinale deve pertanto essere somministrato con cautela in donne in gravidanza e durante l'allattamento al seno. È stato dimostrato che i prodotti a base di immunoglobulina G somministrati per via endovenosa attraversano la placenta, in misura maggiore durante il terzo trimestre di gravidanza. Tuttavia, l’esperienza clinica con le immunoglobuline non lascia prevedere effetti dannosi sul decorso della gestazione, né sul feto o il neonato. Allattamento Le immunoglobuline sono escrete nel latte umano. Non si prevedono effetti negativi sui neonati e i bambini piccoli allattati al seno. Fertilità L'esperienza clinica con le immunoglobuline non lascia prevedere l'insorgere di effetti dannosi sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

neoHepatect può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che presentano reazioni avverse durante il trattamento devono aspettare che queste si risolvano, prima di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Le reazioni avverse causate dalle immunoglobuline umane normali (in ordine decrescente di frequenza) comprendono (vedere anche il paragrafo 4.4): • brividi, mal di testa, capogiri, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, bassa pressione arteriosa e lombalgia moderata • reazioni emolitiche reversibili; specialmente nei pazienti di gruppo sanguigno A, B e AB e (raramente) anemia emolitica che richiede la trasfusione • (raramente) improvvisa caduta della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche se il paziente non ha presentato ipersensibilità alla precedente somministrazione • (raramente) reazioni cutanee transitorie (compreso il lupus eritematoso cutaneo - frequenza non nota) • (molto raramente) reazioni tromboemboliche quali infarto miocardico, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda • casi di meningite asettica reversibile • casi di livelli aumentati di creatinina sierica e/o comparsa di insufficienza renale acuta • casi di lesione polmonare acuta correlata alla trasfusione (TRALI) Elenco tabellare delle reazioni avverse La tabella riportata di seguito è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e livello di termine preferito). Le frequenze sono state valutate usando i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100); rara (da ≥ disponibili) Reazioni avverse negli studi clinici: In quattro studi clinici, non sono state identificate reazioni avverse con neoHepatect. Reazioni avverse dall’esperienza post-commercializzazione e dagli studi non interventistici (frequenza non nota - non può essere definita sulla base dei dati disponibili): Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico, ipersensibilità Patologie del sistema nervoso Cefalea, stordimento Patologie cardiache Tachicardia Patologie vascolari Ipotensione Patologie gastrointestinali Nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni cutanee, eruzione cutanea, prurito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, irrequietezza Per le informazioni sulla sicurezza riguardanti gli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica Si prevede che le reazioni avverse nei bambini siano le stesse osservate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di immunoglobuline può causare sovraccarico di fluidi e iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, tra cui i pazienti anziani o i pazienti con insufficienza cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.4.).

5. Proprieta` farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline / immunoglobuline specifiche / immunoglobulina anti-epatite B codice ATC: J06BB04. L’immunoglobulina umana anti epatite B contiene essenzialmente immunoglobuline di classe G (IgG) con un alto contenuto di anticorpi specifici contro l’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBs).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La biodisponibilità dell’immunoglobulina umana anti epatite B per uso endovenoso è immediata e completa. Le IgG si distribuiscono rapidamente tra plasma e liquido extravascolare. neoHepatect ha un’emivita di circa 22 giorni. L’emivita può variare da paziente a paziente. Le IgG e i loro complessi sono degradati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le immunoglobuline sono normali costituenti dell’organismo umano. Prove di tossicità per dosi ripetute e gli studi di tossicità embrio-fetale sono impraticabili a causa della induzione e della interferenza anticorpale. Gli effetti del prodotto sul sistema immunitario del neonato non sono stati ancora studiati. Dato che l’esperienza clinica non fornisce alcun indizio di effetti cancerogeni e mutageni delle immunoglobuline, studi sperimentali, particolarmente in specie eterologhe, non sono considerati necessari.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicina acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, né con qualsiasi altra IgEV.

Nessun altra sostanza deve essere aggiunta a una soluzione di neoHepatect poiché ogni modifica nella concentrazione di elettroliti o del pH può causare precipitazione o denaturazione delle proteine.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

neoHepatect è una soluzione pronta all’uso per infusione endovenosa ed è fornita in flaconcini (di vetro tipo II) sigillati da un tappo (bromobutile) e da un cappuccio (alluminio): Ogni confezione contiene 1 flaconcino con 2 ml, 10 ml, 40 ml o 100 ml di soluzione.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell’uso. La soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo l’apertura del contenitore. La soluzione deve apparire limpida o leggermente opalescente e da incolore a colore giallo pallido. Non usare soluzioni che siano opache o presentino depositi. Il medicinale non utilizzato e i materiali di rifiuto devono essere eliminati in conformità con le normative vigenti.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Biotest Pharma GmbH Landsteinerstrasse 5 63303 Dreieich Germania Tel.: (49) 6103 801 0 Fax: (49) 6103 801 150 Email: [email protected]

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

035561048 “soluzione per infusione” flaconcino da 100 ml/5000 UI 035561036 “soluzione per infusione” flaconcino da 40 ml/2000 UI 035561024 “soluzione per infusione” flaconcino da 10 ml /500 UI 035561012 “soluzione per infusione” flaconcino da 2 ml /100 UI

9. Data di prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Rinnovo: Determina del 11/03/2015, Gazzetta Ufficiale del 04/04/2015

10. Data di revisione del testo