OSEFFYL

1. Denominazione del medicinale

OSEFFYL 20 microgrammi/80 microlitri soluzione iniettabile in una penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose di 80 microlitri contiene 20 microgrammi di teriparatide. Teriparatide prodotto sinteticamente è identico alla sequenza dei 34 amminoacidi N-terminali dell'ormone paratiroideo umano endogeno. Una penna preriempita da 2,4 ml contiene 600 microgrammi di teriparatide (corrispondenti ad unaconcentrazione di 250 microgrammi per millilitro). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione isotonica incolore, limpida con un pH compreso tra 3,8 e 4,5.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

OSEFFYL è indicato negli adulti. Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini ad aumentato rischio difrattura (vedere paragrafo 5.1). Nelle donne in postmenopausa, è stata dimostrata una riduzionesignificativa nell’incidenza delle fratture vertebrali e non vertebrali, ma non delle fratture femorali. Trattamento dell’osteoporosi indotta da una prolungata terapia con glucocorticoidi per via sistemicanelle donne e negli uomini ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata di OSEFFYL è 20 microgrammi somministrata una volta al giorno. La durata massima totale del trattamento con OSEFFYL deve essere 24 mesi (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con OSEFFYL della durata di 24 mesi non deve essere ripetuto nell’arco di vita delpaziente. Si raccomanda l’integrazione con calcio e vitamina D nei pazienti in cui l’assunzione di questesostanze con la dieta è inadeguata. Dopo la conclusione della terapia con OSEFFYL, i pazienti possono proseguire con altre terapie perl’osteoporosi. Popolazioni particolari Pazienti con compromissione renale Nei pazienti con grave compromissione renale, OSEFFYL non deve essere usato (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato, OSEFFYL deve essere usato con cautela. Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve, non è richiesta alcuna particolare cautela.

Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica non vi sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.3). Pertanto,OSEFFYL deve essere usato con cautela. Popolazione pediatrica e giovani adulti con epifisi non saldate La sicurezza e l’efficacia di OSEFFYL nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non èstata stabilita. OSEFFYL non deve essere usato nei pazienti pediatrici (al di sotto di 18 anni), o in giovani adulti con epifisi non saldate. Pazienti anziani Non è richiesto un aggiustamento della dose in base all’età (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione OSEFFYL deve essere somministrato una volta al giorno per iniezione sottocutanea nella coscia onell’addome. I pazienti devono essere istruiti a seguire tecniche d’iniezione appropriate (vedere paragrafo 6.6). E’disponibile anche un Manuale per l’Utilizzatore per istruire i pazienti ad un corretto uso della penna.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi4.4 e 4.6).  Ipercalcemia preesistente.  Grave insufficienza renale.  Malattie metaboliche delle ossa (compresi l’iperparatiroidismo e la malattia ossea di Paget) diverse dall’osteoporosi primaria e dall’osteoporosi indotta da glucocorticoidi.  Aumenti ingiustificati della fosfatasialcalina.  Precedente terapia radiante dello scheletro da fonte esterna o da fonte interna (impianto).  I pazienti con tumori maligni allo scheletro o con metastasiossee devono essere esclusidal trattamento con teriparatide.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Calcemia e calciuria Nei pazienti con valori normali della calcemia, dopo iniezione di teriparatide sono stati osservatiaumenti lievi e transitori delle concentrazioni sieriche di calcio. Dopo ogni dose di teriparatide leconcentrazioni sieriche di calcio raggiungono un massimo tra le 4 e le 6 ore, per tornare poi ai valoribasali entro 16 - 24 ore. Pertanto,se vengono prelevati campioni di sangue per misurazioni dellacalcemia, questo deve essere effettuato almeno 16 ore dopo l’iniezione di OSEFFYL più recente. Durante la terapia non è richiesto un monitoraggio del calcio di routine. OSEFFYL può determinare piccoli aumenti dell’eliminazione urinaria di calcio, ma l’incidenzadell’ipercalciuria non è risultata diversa da quella riscontrata in pazienti trattati con placebo nel corsodegli studi clinici. Urolitiasi OSEFFYL non è stato studiato in pazienti con urolitiasi in fase attiva. OSEFFYL deve essere usatocon cautela nei pazienti con urolitiasi in fase attiva o recente perché può potenzialmente peggiorarequesta condizione. Ipotensione ortostatica Negli studi clinici a breve termine con OSEFFYL, sono stati osservati episodi isolati di ipotensioneortostatica transitoria. In genere tali eventi iniziavano entro 4 ore dalla somministrazione della dose e si risolvevano spontaneamente entro un periodo di tempo variabile da alcuni minuti a poche ore. Nel caso di ipotensione ortostatica transitoria, questa si manifestava a seguito delle prime somministrazioni, si attenuava facendo assumere ai soggetti una posizione distesa e non precludeva lacontinuazione del trattamento.

Compromissione renale Si deve osservare cautela nei pazienti con moderata compromissione renale. Popolazione adulta più giovane Nella popolazione adulta più giovane, incluse le donne in premenopausa, l’esperienza è limitata(vedere paragrafo 5.1). In questo gruppo di popolazione il trattamento deve essere cominciato solo seil beneficio è chiaramente superiore ai rischi. Le donne in età fertile devono fare uso di un efficace contraccettivo durante l’uso di OSEFFYL. Se si verifica la gravidanza, l’uso di OSEFFYL deve essere sospeso. Durata del trattamento Studi condotti su ratti con somministrazione a lungo termine di teriparatide indicano una maggiore incidenza di osteosarcoma (vedere paragrafo 5.3). Fino a quando ulteriori dati clinici non saranno disponibili, la durata del trattamento raccomandata di 24 mesi non deve essere superata. OSEFFYL contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio su 15 soggetti sani cui veniva somministrata giornalmente digossina fino alraggiungimento dello steady-state,una singola dose di OSEFFYL non ha modificato l’effetto cardiacodella digossina. Tuttavia, sporadici casiclinici hanno suggerito che l’ipercalcemia può predisporre ipazienti ad una tossicità da digitale. Poiché OSEFFYL determina transitoriamente aumenti dellacalcemia, OSEFFYL deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono digitale. OSEFFYL è stato valutato in studi di interazione farmacodinamica con idroclorotiazide. Non sonostate osservate interazioni clinicamente significative. La co-somministrazione di raloxifene o della terapia ormonale sostitutiva con OSEFFYL non hamodificato gli effetti di OSEFFYL sul calcio sierico od urinario o sugli eventi clinici avversi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono fare uso di un efficace metodo contraccettivo durante l’uso di OSEFFYL. Se si verifica la gravidanza, l’uso di OSEFFYL deve essere sospeso. Gravidanza L’uso di OSEFFYL è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento L’uso di OSEFFYL è controindicato durante l’allattamento. Non è noto se teriparatide venga escreto nel latte materno. Fertilità Studi effettuatisui conigli hanno evidenziato una tossicità sul sistema riproduttivo (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di teriparatide sullo sviluppo del feto umano non è stato studiato. Il rischio potenzialeper gli esseri umani non è noto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

OSEFFYL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In maniera transitoria, in alcuni pazienti è stata osservata ipotensione ortostatica o vertigine. Questi pazienti devono astenersidalla guida o dall’uso di macchinari fino a che i sintomi non sianoscomparsi.

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti trattati con OSEFFYL sono nausea, doloreagli arti, cefalea e vertigini. Tabella delle reazioni avverse Negli studi clinici con teriparatide, l’82,8 % dei pazienti trattati con OSEFFYL e l’84,5 % di quellitrattati con placebo hanno riportato almeno 1 evento avverso. Le reazioni avverse associate con l’uso di teriparatide in studi clinici per l’osteoporosi e durante la commercializzazione vengono riassunte nella tabella sottostante. Per la classificazione delle reazioni avverse è stata usata la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e <1/1.000), molto raro (< 1/10.000). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune:Anemia Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Comune:Dispnea Non comune: Enfisema Disturbi del sistema immunitario Raro:Anafilassi Patologie gastrointestinali Comune:Nausea,vomito, ernia iatale, malattia da reflusso gastroesofageo Non comune:Emorroidi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune:Ipercolesterolemia Non comune:Ipercalcemia superiore a 2,76 mmol/L, iperuricemia Raro:Ipercalcemia superiore a 3,25 mmol/L Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune:Aumentata sudorazione Disturbipsichiatrici Comune:Depressione Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune:Dolore agli arti Comune:Crampi muscolari Non comune:Mialgia, artralgia, crampo/dolore alla schiena* Patologie del sistema nervoso Comune:Capogiro, cefalea,sciatica, sincope Patologie renali e urinarie Non comune:Incontinenza urinaria, poliuria, urgenza di iniziare la minzione, nefrolitiasi Raro:alterazione della funzionalità/insufficienza renale Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune:Vertigine Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune:Affaticamento, dolore toracico, astenia, lievi e transitori eventi nel sito di iniezione, inclusi dolore, edema,eritema, ecchimosi circoscritta, prurito e minimo sanguinamento nel sito di iniezione Non comune:Eritema nel sito di iniezione, reazione nel sito di iniezione Raro:Possibili eventi allergici entro breve tempo dopo l’iniezione: dispnea acuta,edema orale/facciale, orticaria generalizzata, dolore toracico, edema (soprattutto periferico) Patologie cardiache Comune:Palpitazioni Non comune:Tachicardia Esami diagnostici Non comune:Aumento del peso corporeo, soffio cardiaco, aumento della fosfatasi alcalina Patologie vascolari Comune:Ipotension

6 *Casi gravi di crampo o dolore alla schiena sono stati riportati nei minuti successivi all’iniezione. Descrizione delle reazioni avverse selezionate In studi clinici le seguenti reazioni sono state riportate con una differenza di frequenza ≥ 1% rispetto al placebo: vertigine, nausea, dolore agli arti, capogiro, depressione, dispnea. OSEFFYL aumenta le concentrazioni sieriche di acido urico. Negli studi clinici, il 2,8 % dei pazienti trattati con OSEFFYL ebbero concentrazioni sieriche di acido urico al di sopra del limite superiore del valore normale rispetto allo 0,7 % dei pazienti trattati con placebo. Comunque, l’iperuricemia non ha determinato un aumento dei casi di gotta, artralgie, o urolitiasi. In un ampio studio clinico, nel 2,8 % delle donne che hanno ricevuto OSEFFYL sono stati trovati anticorpi che presentavano una reazione crociata con teriparatide. Abitualmente, gli anticorpi venivano inizialmente scoperti dopo 12 mesi di trattamento e diminuivano dopo la cessazione della terapia. Non c’è stata evidenza di reazioni di ipersensibilità, di reazioni allergiche, di effetti sulla calcemia o di effetti sulla risposta della densità minerale ossea (Bone Mineral Density,BMD). Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale èimportante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio delmedicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite ilsistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. .

4.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi OSEFFYL è stato somministrato in dosi singole fino a 100 microgrammi e in dosi ripetute fino a60 microgrammi/die per 6 settimane. Gli effetti del sovradosaggio che potrebbero essere attesicomprendono una ipercalcemia ritardata ed ilrischio di ipotensione ortostatica. Possono verificarsi anche nausea,vomito, vertigine e cefalea. Esperienza di sovradosaggio basata su segnalazioni spontanee dopo commercializzazione Fra le segnalazioni spontanee dopo commercializzazione, ci sono stati casidi errori nellasomministrazione del medicinale in cui l’intero contenuto della penna con teriparatide (fino a 800 mcg) era stato somministrato come dose singola. Gli eventi transitori riportati hanno compresonausea,debolezza/letargia e ipotensione. In alcuni casi, a seguito del sovradosaggio non si è verificatonessun evento avverso. Non sono stati riferiti casi mortali associati al sovradosaggio. Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per OSEFFYL. Il trattamento di un sospetto sovradosaggio devecomprendere la sospensione transitoria di OSEFFYL, il monitoraggio della calcemia e l’attuazione diappropriate misure di supporto, come l’idratazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Calcio-omeostatici, ormoni paratiroidei e analoghi, codice ATC:H05 AA02. Meccanismo d’azione L’ormone paratiroideo endogeno (PTH) con 84 aminoacidi è il principale regolatore del metabolismodel calcio e del fosfato nelle ossa e nei reni. Teriparatide (PTH 1-34) è il frammento attivo (1-34) dell'ormone paratiroideo umano endogeno. Le azioni fisiologiche del PTH comprendono lastimolazione dell’osteogenesi mediante effetti diretti sulle cellule deputate alla formazione di osso(osteoblasti) aumentando indirettament

7 l’assorbimento intestinale di calcio ed aumentando ilriassorbimento tubulare di calcio e l’eliminazione renale di fosfato. Effetti farmacodinamici Teriparatide è una sostanza che ricostituisce le ossa per il trattamento dell’osteoporosi. Gli effettidi Teriparatide sullo scheletro dipendono dal tipo di esposizione sistemica. La somministrazione di Teriparatide una volta al giorno aumenta l’apposizione di nuovo osso sulle superfici trabecolari ecorticali dell’osso mediante stimolazione preferenziale dell’attività osteoblastica rispetto a quellaosteoclastica. Efficacia clinica Fattori di rischio Fattori di rischio indipendenti, come ad esempio la bassa BMD,l’età, l’esistenza di una precedente frattura, una storia familiare di fratture dell’estremità prossimale del femore, l’alto turnover osseo ed un basso indice di massa corporea devono essere considerati al fine di identificare le donne e gli uomini ad aumentato rischio di fratture osteoporotiche che potrebbero trarre beneficio dal trattamento. Le donne in premenopausa con osteoporosi indotta dai glucocorticoidi devono essere considerate ad alto rischio di frattura se hanno una frattura prevalente od una combinazione di fattori di rischio che le posizionano ad alto rischio di frattura (ad es.,bassa densità ossea [ad es.,T-score ≤ -2]), una prolungata terapia con glucocorticoidi ad alte dosi [ad esempio, ≥ 7,5 mg/die per almeno 6 mesi], marcata attività della malattia sottostante, bassi livelli di steroidi sessuali). Osteoporosi in postmenopausa Lo studio principale comprendeva 1.637 donne in postmenopausa (con età media di 69,5 anni). Albasale, il 90 % delle pazienti aveva una o più fratture vertebrali e, in media, la BMD vertebrale era di0,82 g/cm2 (equivalente ad un T-score = -2,6). Ogni giorno tutte le pazienti ricevevano 1.000 mg dicalcio ed almeno 400 UI di vitamina D. I risultati dopo un periodo di trattamento con teriparatide finoa 24 mesi (mediamente: 19 mesi) dimostrano una riduzione statisticamente significativa della frattura(Tabella 1). Per prevenire la comparsa di una o più nuove fratture vertebrali, 11 donne dovevanoessere trattate mediamente per 19 mesi. Tabella 1 Incidenza della frattura nelle donne in postmenopausa Placebo (N = 544) (%) Teriparatide (N = 541) (%) Rischio relativo (IC 95 %) verso placebo Nuove fratture vertebrali (≥ 1)a 14,3 5,0b 0,35 (0,22; 0,55) Fratture vertebrali multiple (≥ 2)a 4,96 1,1b 0,23 (0,09; 0,60) Fratture non vertebrali da fragilitàc 5,5 2,6d 0,47(0,25; 0,87) Fratture non vertebrali da fragilità nei sitimaggioric (estremità prossimale del femore,radio, omero, coste e pelvi) 3,9 1,5d 0,38(0,17; 0,86) Abbreviazioni: N = numerodei pazientirandomizzati assegnati a ciascun gruppo di trattamento; IC = Intervallodi Confidenza. aL’incidenza delle fratture vertebrali è statavalutata in 448 pazientitrattaticon placebo e in 444 pazientitrattaticon teriparatide, a cui erano stateeffettuateradiografie della colonna vertebrale al basale e successivamente bp ≤0.001 confrontato con placebo cNon è statadimostratauna riduzione significativa nell’incidenza delle fratturefemorali dp ≤0.025 confrontato con placebo Dopo un periodo di trattamento (medio) di 19 mesi, la densità minerale ossea (BMD) era aumentata alivello del tratto lombare della colonna vertebrale e del femore in toto, rispettivamente, del 9 % e del4 %, rispetto al placebo (p < 0.001). Efficacia sulla frattura post-trattamento: A seguito del trattamento con Teriparatide, 1.262 donne inpostmenopausa dello studio principale sono state arruolate in uno studio di follow-up post-trattamento. L’obiettivo primario dello studio era di raccogliere dati sulla sicurezza di teriparatide. Durante questoperiod

8 di osservazione, sono stati consentiti altri trattamenti per l’osteoporosi ed è stata effettuata unavalutazione aggiuntiva delle fratture vertebrali. Durante un periodo medio di 18 mesi dopo la sospensione del trattamento con teriparatide c’è statauna riduzione del 41 % (p = 0.004) rispetto al placebo del numero delle pazienti con un minimo di unanuova frattura vertebrale. In uno studio in aperto, 503 donne in postmenopausa con grave osteoporosi ed una frattura da fragilitànei 3 anni precedenti (l’83% aveva ricevuto una precedente terapia per osteoporosi) sono state trattate con teriparatide fino a 24 mesi. A 24 mesi, l’aumento medio rispetto al basale della BMD nel trattolombare della colonna vertebrale, del femore in toto e del collo femorale è stato, rispettivamente, del10,5%, 2,6% e 3,9%. Da 18 a 24 mesi l’aumento medio della BMD nel tratto lombare della colonnavertebrale, del femore in toto e del collo femorale è stato, rispettivamente, di 1,4%, 1,2% e 1,6%. Uno studio di Fase 4 randomizzato, in doppio cieco, controllato verso comparatore,della durata di 24mesi ha incluso 1.360 donne in postmenopausa con una osteoporosi accertata.680 soggetti sono statirandomizzati a teriparatide 680 soggetti sono stati randomizzati a risendronato orale 35 mg/settimana. Albasale, le donne avevano un’età media di 72,1 anni e una mediana di 2 fratture vertebrali prevalenti; il57,9% delle pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con bifosfonati e il 18,8% assumevaglucocorticoidi in concomitanza durante lo studio. Milletredici pazienti (74,5%) hanno completato ilfollow-up a 24 mesi. La dose cumulativa media (mediana) di glucocorticoidi è stata di 474,3 (66,2)mg nel braccio teriparatide e 898,0 (100,0) mg nel braccio risendronato. L’assunzione media(mediana) di vitamina D nel braccio teriparatide è stata di 1.433 UI/die (1.400 UI/die) e per il braccio risedronato è stata di 1.191 UI/die (900 UI/die). Per quei soggetti che avevano radiografie dellacolonna vertebrale al basale e al follow-up, l’incidenza di nuove fratture vertebrali è stata di 28/516(5,4%) nelle pazienti in trattamento con Teriparatide 64/533 (12,0%) in quelle in trattamento conrisendronato, rischio relativo (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), p<0.0001. L’incidenza cumulativadell’insieme delle fratture cliniche (fratture vertebrali cliniche e non vertebrali) è stata del 4,8% nellepazienti in trattamento con Teriparatide e del 9,8% nelle pazienti in trattamento con risendronato, rischiorelativo (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), p=0.0009. Osteoporosi maschile Quattrocentotrentasette pazienti maschi (età media di 58,7 anni) con osteoporosi ipogonadica (definitain base a bassi livelli mattutini di testosterone libero o a un elevato valore di FSH o di LH) o idiopaticasono stati arruolati in uno studio clinico. I valori basali medi del T-score relativo alla BMD dellacolonna vertebrale e del collo femorale erano di -2,2 e -2,1, rispettivamente. Al basale, il 35% deipazienti aveva avuto una frattura vertebrale ed il 59% aveva avuto una frattura non vertebrale. Tutti i pazienti ricevevano ogni giorno 1.000 mg di calcio ed almeno 400 UI di vitamina D. La BMDnel tratto lombare della colonna vertebrale aumentava in maniera significativa entro 3 mesi. Dopo12 mesi, la BMD era aumentata a livello del tratto lombare della colonna vertebrale e del femore intoto, rispettivamente, del 5% e dell’1%, rispetto al placebo. Comunque, non è stato dimostrato alcuneffetto significativo sulle frequenze della frattura. Osteoporosi indotta da glucocorticoidi L’efficacia di teriparatide in uomini e donne (N = 428) che ricevevano una prolungata terapia conglucocorticoidi per via sistemica (equivalente a 5 o più mg di prednisone per almeno 3 mesi) è statadimostrata nei 18 mesi iniziali di uno studio della durata totale di 36 mesi, in doppio cieco,randomizzato e controllato verso un comparatore attivo (alendronato 10 mg/die). Al basale, il 28% deipazienti aveva una o più fratture vertebrali confermate radiograficamente. Tutti i pazienti ricevevano ogni giorno 1.000 mg di calcio e 800 UI di vitamina D. Questo studio includeva donne in postmenopausa (N = 277), donne in premenopausa (N = 67) eduomini (N = 83). Al basale, le donne in postmenopausa avevano un’età media di 61 anni, una BMD alivello del tratto lombare della colonna vertebrale con un T-score medio di -2,7, mediamente una dose equivalente di prednisone di 7,5 mg/die, e il 34% aveva una o più fratture vertebrali confermateradiograficamente; le donne in premenopausa avevano un’età media di 37 anni, una BMD a livello deltratto lombare della colonna vertebrale con un T-score medio di -2,5, mediamente una doseequivalente di prednisone di 10 mg/die, e il 9% aveva una o più fratture vertebrali confermateradiograficamente; gli uomini avevano un’età media di 57

9 anni, una BMD a livello del tratto lombaredella colonna vertebrale con un T-score medio di -2,2, mediamente una dose equivalente di prednisonedi 10 mg/die, e il 24% aveva una o più fratture vertebrali confermate radiograficamente. Il 69% dei pazienti ha completato i 18 mesi relativi alla fase iniziale. Al termine dei 18 mesi,teriparatide aveva aumentato significativamente la BMD a livello del tratto lombare della colonnavertebrale (7,2%) rispetto all’alendronato (3,4%) (p < 0.001). Teriparatide aveva aumentato la BMD alivello del femore in toto (3,6%) rispetto all’alendronato (2,2%) (p < 0.01), così come a livello del collo femorale (3,7%) rispetto all’alendronato (2,1%) (p < 0.05). Tra i 18 e i 24 mesi nei pazienti trattati con teriparatide, a livello del tratto lombare della colonnavertebrale, del femore in toto e del collo femorale la BMD è aumentata,rispettivamente, di un ulteriore1,7%, 0,9% e 0,4%. A 36 mesi, l’analisi di radiografie alla colonna vertebrale di 169 pazienti trattati con alendronato e di173 pazienti trattati con teriparatide mostrava che 13 pazienti nel gruppo trattato con alendronato(7,7%) aveva presentato una nuova frattura vertebrale rispetto ai 3 pazienti nel gruppo trattato conteriparatid (1,7%) (p = 0.01). Inoltre, 15 pazienti su 214 del gruppo trattato con alendronato (7,0%)aveva presentato una frattura non vertebrale rispetto a 16 pazienti su 214 del gruppo trattato conteriparatid (7,5%) (p = 0.84). Nelle donne in premenopausa, l’aumento della BMD dal basale al finale durante i 18 mesidell’osservazione risultava significativamente maggiore nel gruppo trattato con teriparatide rispetto algruppo trattato con alendronato a livello del tratto lombare della colonna vertebrale (4,2% rispetto a -1,9 %; p < 0.001) ed a livello del femore in toto (3,8% rispetto a 0,9%; p = 0.005). Comunque, non eradimostrato nessun effetto significativo sull’incidenza di nuove fratture.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Il volume di distribuzione è circa 1,7 L/kg. L’emivita di teriparatide è approssimativamente di 1 oraquando viene somministrato per via sottocutanea, e questo rispecchia il tempo richiesto perl’assorbimento dal sito di iniezione. Biotrasformazione Con teriparatide non sono stati effettuatistudi sul metabolismo e sull’eliminazione ma si ritiene che ilmetabolismo periferico dell’ormone paratiroideo si svolga essenzialmente nel fegato e nei reni. Eliminazione Teriparatide viene eliminato mediante clearance epatica ed extra-epatica (circa 62 L/ora nelle donne e 94 L/ora negli uomini). Pazienti anziani Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica di teriparatide in relazione all’età (intervalloda 31 a 85 anni). Non è richiesto un aggiustamento della dose in base all’età.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Teriparatide non è risultato genotossico in una serie standard di test,né ha prodotto effetti teratogeni su ratti, topi o conigli. Non sono stati osservati effetti importanti nei ratti e nei topi in gravidanza cuiera stato somministrato teriparatide a dosi giornaliere da 30 a 1.000 mcg/kg. Comunque, nei conigli in gravidanza cui erano state somministrate dosi giornaliere da 3 a 100 mcg/kg si aveva riassorbimentofetale e riduzione della prole. L’embriotossicità che si osservava nei conigli può essere correlata allaloro maggiore sensibilità agli effetti del PTH sul calcio ionizzato ematico in confronto ai roditori. Ratti trattati con iniezioni quotidiane per un periodo di tempo approssimativamente uguale alla duratadel loro ciclo vitale hanno avuto una ricostituzione eccessiva dell’osso dose-dipendente edun’aumentata incidenza di osteosarcoma molto probabilmente dovuta ad un meccanismo epigenetico.

Teriparatide non ha aumentato l’incidenza di un qualsiasi altro tipo di neoplasia nei ratti. A causa delledifferenze nella fisiologia dell’osso tra ratti ed essere umani, l’importanza clinica di queste scoperte èprobabilmente minore. Nessun tumore osseo è stato osservato nelle scimmie ovariectomizzate trattate per 18 mesi o durante un periodo di follow-up di 3 anni dopo la sospensione del trattamento. In aggiunta, nessun osteosarcoma è stato osservato negli studi clinici o durante lo studio di follow-upposttrattamento. Studi su animali hanno dimostrato che un flusso ematico notevolmente ridotto a livello epaticodiminuisce l’esposizione del PTH alprincipale sistema di clivaggio (cellule epatiche del Kupffer) e,di conseguenza, la clearance del PTH (1-84).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido acetico glaciale(E260) Acetato di sodio (anidro)(E262) Mannitolo(E421) Metacresolo Acido cloridrico(E507) (per la regolazione del pH) Idrossido di sodio(E507) (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni La stabilità chimica, fisica e microbiologica del prodotto in uso è stata dimostrata per 28 giorni ad unatemperatura compresa tra 2°C e 8°C. Dopo il primo utilizzo, il prodotto può essere conservato per unmassimo di 28 giorni a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Altre modalità e tempi di conservazionedel prodotto in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Chiudere la penna con il cappuccio della penna dopo l'uso (a causa della sensibilità alla luce della soluzione iniettabile). Conservare sempre in frigorifero (2 ° C - 8 ° C). La penna deve essere riposta in frigorifero immediatamente dopo l'uso. Non congelare. Non conservare il dispositivo di iniezione con l'ago inserito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Soluzione da 2,4 ml in cartuccia (vetro di tipo I siliconato) con uno stantuffo, un disco di gomma e un cappuccio di alluminio assemblati in una penna usa e getta. OSEFFYL è disponibile in confezioni da 1 penna o 3 penne. Ogni penna contiene 28 dosi di 20 microgrammi (per 80 microlitri). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

OSEFFYL viene fornito con una penna preriempita. Ogni penna deve essere usata da un solo paziente. Per ciascuna iniezione deve essere usato un ago nuovo, sterile. Ogni confezione di OSEFFYL è fornitacon un manuale per l’utilizzatore che descrive in maniera completa le modalità di uso della penna. Gli aghi non sono inclusi nella confezione. Il dispositivo può essere usato con aghi da iniezione per la penna da insulina. Dopo ogni iniezione, la penna con OSEFFYL deve essere riposta in frigorifero.

OSEFFYL non deve essere usato se la soluzione appare torbida, colorata o contiene particelle. Fare riferimento anche al manuale per l’utilizzatore per le istruzioni su come usare la penna. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Italfarmaco S.p.A Viale Fulvio Testi 330-20126 Milano

8. Numero(i) dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

048019018 - "20 Microgrammi/80 Microlitri Soluzione Iniettabile In Penna Pre-Riempita" 1 Cartuccia In Vetro Da 28 Dosi (2,4 Ml Soluzione) In Penna Pre-Riempita 048019020 - "20 Microgrammi/80 Microlitri Soluzione Iniettabile In Penna Pre-Riempita" 3 Cartucce In Vetro Da 28 Dosi (2,4 Ml Soluzione) In Penna Pre-Riempita

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

10. Data di revisione del testo