TERIPARATIDE TEVA

1. Denominazione del medicinale

Teriparatide Teva 20 microgrammi/80 microlitri soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose da 80 microlitri contiene 20 microgrammi di teriparatide*. Una penna preriempita da 2,4 mL contiene 600 microgrammi di teriparatide (corrispondenti a 250 microgrammi per millilitro). *Teriparatide (1-34) è identico alla sequenza di 34 amminoacidi della porzione N-terminale dell’ormone paratiroideo umano endogeno. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione). Soluzione incolore, limpida.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Teriparatide Teva è indicato negli adulti. Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1). Nelle donne in postmenopausa, è stata dimostrata una riduzione significativa nell’incidenza delle fratture vertebrali e non vertebrali, ma non delle fratture femorali. Trattamento dell’osteoporosi indotta da una prolungata terapia con glucocorticoidi per via sistemica nelle donne e negli uomini ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata di Teriparatide Teva è 20 microgrammi somministrata una volta al giorno. La durata massima totale del trattamento con Teriparatide Teva deve essere 24 mesi (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con teriparatide della durata di 24 mesi non deve essere ripetuto nell’arco di vita del paziente. Si raccomanda l’integrazione con calcio e vitamina D nei pazienti in cui l’assunzione con la dieta di queste sostanze è inadeguata. Dopo la conclusione della terapia con teriparatide, i pazienti possono proseguire con altre terapie per l’osteoporosi. Popolazioni particolari Pazienti con danno renal

Nei pazienti con grave danno renale, teriparatide non deve essere usato (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con danno renale moderato, teriparatide deve essere usato con cautela. Neipazienti con lieve danno renale, non è richiesta alcuna particolare cautela. Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica non vi sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, teriparatide deve essere usato con cautela. Popolazione pediatrica e giovani adulti con epifisi non saldate La sicurezza e l’efficacia di teriparatide nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Teriparatide non deve essere usato nei pazienti pediatrici (al di sotto di 18 anni), o in giovani adulti con epifisi non saldate. Pazienti anziani Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio in base all’età (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Teriparatide deve essere somministrato una volta al giorno per iniezione sottocutanea nella coscia o nell’addome. I pazienti devono essere istruiti ad eseguire tecniche d’iniezione appropriate (vedere paragrafo 6.6). È disponibile anche un Manuale per l’Utilizzatore per istruire i pazienti ad un corretto uso della penna.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi4.4 e 4.6)  Ipercalcemia preesistente  Grave danno renale  Malattie metaboliche delle ossa (compresi l’iperparatiroidismo e la malattia ossea di Paget) diverse dall’osteoporosi primaria e dall’osteoporosi indotta da glucocorticoidi  Aumenti ingiustificati della fosfatasi alcalina  Precedente terapia radiante dello scheletro da fonte esterna o da fonte interna (impianto)  I pazienti con tumori maligni allo scheletro o con metastasiossee devono essere esclusidal trattamento con teriparatide.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Calcemia e calciuria Nei pazienti con valori normali della calcemia, dopo iniezione di teriparatide sono stati osservati aumenti lievi e transitori delle concentrazioni sieriche di calcio. Dopo ogni dose di teriparatide le concentrazioni sieriche di calcio raggiungono un massimo tra le 4 e le 6 ore, per tornare poi ai valori basali entro 16-24 ore. Pertanto,se vengono prelevati campioni di sangue per misurazioni della calcemia, questo deve essere effettuato almeno 16 ore dopo l’iniezione di Teriparatide Teva più recente. Durante la terapia non è richiesto un monitoraggio di routine del calcio. Teriparatide Teva può determinare piccoli aumenti dell’eliminazione urinaria di calcio, ma l’incidenza dell’ipercalciuria non è risultata diversa da quella riscontrata in pazienti trattati con placebo nel corso degli studi clinici. Urolitias

Teriparatide Teva non è stato studiato in pazienti con urolitiasi in fase attiva. Teriparatide Teva deve essere usato con cautela nei pazienti con urolitiasi in fase attiva o recente perché può potenzialmente peggiorare questa condizione. Ipotensione ortostatica Negli studi clinici a breve termine con teriparatide, sono stati osservati episodi isolati di ipotensione ortostatica transitoria. In genere tali eventi iniziavano entro 4 ore dalla somministrazione della dose e si risolvevano spontaneamente entro un periodo di tempo variabile da alcuni minuti a poche ore. Nel caso di ipotensione ortostatica transitoria, questa si manifestava a seguito delle prime somministrazioni, si attenuava facendo assumere aisoggetti una posizione distesa e non precludeva la continuazione del trattamento. Danno renale Si deve osservare cautela nei pazienti con moderato danno renale. Giovani adulti Nei giovani adulti, incluse le donne in premenopausa, l’esperienza è limitata (vedere paragrafo 5.1). In questo gruppo di popolazione il trattamento deve essere iniziato solo se il beneficio è chiaramente superiore ai rischi. Le donne in età fertile devono fare uso di un efficace contraccettivo durante l’uso di Teriparatide Teva. Se si verifica una gravidanza, l’uso di Teriparatide Teva deve essere sospeso. Durata del trattamento Studi condotti su ratti indicano una maggiore incidenza di osteosarcoma associata alla somministrazione a lungo termine di teriparatide (vedere paragrafo 5.3). Fino a quando ulteriori dati clinici non saranno disponibili, la durata del trattamento raccomandata di 24 mesi non deve essere superata. Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Teriparatide Teva: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio su 15 soggetti sani cui veniva somministrata giornalmente digossina fino al raggiungimento dello steady-state,una singola dose di teriparatide non ha modificato l’effetto cardiaco della digossina. Tuttavia, sporadici case reports hanno suggerito che l’ipercalcemia può predisporre i pazienti ad una tossicità da digitale. Poiché teriparatide determina transitoriamente aumenti della calcemia, deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono digitale. Teriparatide è stato valutato in studi di interazione farmacodinamica con idroclorotiazide. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative. La co-somministrazione di raloxifene o della terapia ormonale sostitutiva con teriparatide non ha modificato gli effetti di teriparatide sul calcio sierico o urinario o sugli eventi clinici avversi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono fare uso di un efficace metodo contraccettivo durante l’uso di Teriparatide Teva. Se si verifica la gravidanza, l’uso di Teriparatide Teva deve essere sospeso. Gravidanza L’uso di Teriparatide Teva è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento L’uso di Teriparatide Teva è controindicato durante l’allattamento. Non è noto se teriparatide venga escreto nel latte materno. Fertilità Studi effettuatisui conigli hanno evidenziato una tossicità sul sistema riproduttivo (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di teriparatide sullo sviluppo del feto umano non è stato studiato. Il rischio potenziale per gli esseriumani non è noto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Teriparatide Teva non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti sono stati osservatiipotensione ortostatica o capogiro di carattere transitorio. Questi pazienti devono astenersidalla guida o dall’uso di macchinari fino a che i sintomi non siano scomparsi.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti trattati con teriparatide sono nausea, dolore agli arti, cefalea e capogiro. Tabella delle reazioni avverse Negli studi clinici con teriparatide, l’82,8% dei pazienti trattati con teriparatide e l’84,5% di quelli trattati con placebo hanno riportato almeno 1 evento avverso. Le reazioni avverse associate con l’uso di teriparatide in studi clinici per l’osteoporosi e durante la commercializzazione vengono riassunte nella tabella sottostante. Per la classificazione delle reazioni avverse è stata usata la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune:Anemia Disturbi del sistema immunitario Raro:Anafilassi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune:Ipercolesterolemia Non comune:Ipercalcemia superiore a 2,76 mmol/L, iperuricemia Raro:Ipercalcemia superiore a 3,25 mmol/L Disturbi psichiatrici Comune:Depressione Patologie del sistema nervoso Comune:Capogiro, cefalea,sciatica, sincope Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune:Vertigine Patologie cardiache Comune:Palpitazioni Non comune:Tachicardia Patologie vascolari Comune:Ipotensione Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Comune:Dispnea Non comune:Enfisem

Patologie gastrointestinali Comune:Nausea,vomito, ernia iatale, malattia da reflusso gastroesofageo Non comune:Emorroidi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune:Sudorazione aumentata Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune:Dolore agli arti Comune:Crampi muscolari Non comune:Mialgia, artralgia, crampo/dolore alla schiena* Patologie renali e urinarie Non comune:Incontinenza urinaria, poliuria, urgenza della minzione, nefrolitiasi Raro:Insufficienza nella funzione renale/danno renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune:Affaticamento, dolore toracico, astenia, lievi e transitori eventi nel sito di iniezione, inclusi dolore, tumefazione, eritema, ecchimosi circoscritta, prurito e minimo sanguinamento nel sito di iniezione Non comune:Eritema in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione Raro:Possibili eventi allergici entro breve tempo dopo l’iniezione: dispnea acuta,edema oro/facciale, orticaria generalizzata, dolore toracico, edema (soprattutto periferico) Esami diagnostici Non comune:Peso aumentato,soffio cardiaco, fosfatasi alcalina aumentata *Casi gravi di crampo o dolore alla schiena sono stati riportati nei minuti successivi all’iniezione. Descrizione di reazioni avverse selezionate Negli studi clinici le seguenti reazioni sono state riportate con una differenza di frequenza ≥1% rispetto al placebo: vertigine, nausea,dolore agli arti, capogiro, depressione, dispnea. Teriparatide aumenta le concentrazioni sieriche di acido urico. Negli studi clinici, il 2,8% dei pazienti trattati con teriparatide presentava concentrazioni sieriche di acido urico al di sopra del limite superiore della norma rispetto allo 0,7% dei pazienti trattati con placebo. L’iperuricemia non ha tuttavia determinato un aumento dei casidi gotta, artralgia o urolitiasi. In un ampio studio clinico, nel 2,8% delle donne che hanno ricevuto teriparatide sono stati rilevati anticorpi che presentavano una reazione crociata con teriparatide. In generale, gli anticorpi venivano inizialmente scoperti dopo 12 mesi di trattamento e diminuivano dopo la cessazione della terapia. Non c’è stata evidenza di reazioni di ipersensibilità, reazioni allergiche, effettisulla calcemia o effettisulla risposta della densità minerale ossea (Bone Mineral Density,BMD). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi Teriparatide è stato somministrato in dosi singole fino a 100 microgrammi e in dosi ripetute fino a 60 microgrammi/die per 6 settimane. Gli effetti del sovradosaggio che potrebbero essere attesicomprendono un’ipercalcemia ritardata ed il rischio di ipotensione ortostatica. Possono verificarsi anche nausea,vomito, capogiro e cefalea.

Esperienza di sovradosaggio basata su segnalazioni spontanee post-marketing Fra le segnalazioni spontanee post-marketing, ci sono stati casidi errori nella somministrazione del medicinale in cui l’intero contenuto della penna con la teriparatide (fino a 800 mcg) è stato somministrato come dose singola. Gli eventi transitori riportati hanno compreso nausea, debolezza/letargia e ipotensione. In alcuni casi, a seguito del sovradosaggio non si è verificato nessun evento avverso. Non sono stati riferiti casi mortali associati al sovradosaggio. Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per Teriparatide Teva. Il trattamento di un sospetto sovradosaggio deve comprendere la sospensione transitoria di Teriparatide Teva, il monitoraggio della calcemia e l’attuazione di appropriate misure di supporto, come l’idratazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Calcio-omeostatici, ormoni paratiroidei e analoghi, codice ATC: H05 AA02. Meccanismo d’azione L’ormone paratiroideo endogeno (PTH),formato da 84 aminoacidi, è il principale regolatore del metabolismo del calcio e del fosfato nelle ossa e nei reni. Teriparatide Teva è il frammento attivo (134) dell’ormone paratiroideo umano endogeno. Le azioni fisiologiche del PTH comprendono la stimolazione dell’osteogenesi mediante effetti diretti sulle cellule deputate alla formazione di osso (osteoblasti) aumentando indirettamente l’assorbimento intestinale di calcio ed aumentando il riassorbimento tubulare di calcio e l’eliminazione renale di fosfato. Effetti farmacodinamici Teriparatide è una sostanza che ricostituisce le ossa utilizzata per il trattamento dell’osteoporosi. Gli effetti di teriparatide sullo scheletro dipendono dal tipo di esposizione sistemica. La somministrazione di teriparatide una volta al giorno aumenta l’apposizione di nuovo osso sulle superfici trabecolari e corticali dell’osso mediante stimolazione preferenziale dell’attività osteoblastica rispetto a quella osteoclastica. Efficacia clinica Fattori di rischio Fattori di rischio indipendenti, come ad esempio la bassa BMD,l’età, l’esistenza di una precedente frattura, una storia familiare di fratture dell’estremità prossimale del femore, l’alto turnover osseo ed un basso indice di massa corporea devono essere tenutiin considerazione al fine di identificare le donne e gli uomini ad aumentato rischio di fratture osteoporotiche che potrebbero trarre beneficio dal trattamento. Le donne in premenopausa con osteoporosi indotta dai glucocorticoidi devono essere considerate ad alto rischio di frattura se hanno una frattura prevalente o una combinazione di fattori di rischio che le posizionano ad alto rischio di frattura (ad es. bassa densità ossea [ad es. T-score ≤−2]), una prolungata terapia con glucocorticoidi ad alte dosi [ad es. ≥7,5 mg/die per almeno 6 mesi], marcata attività della malattia sottostante, bassi livelli di steroidi sessuali). Osteoporosi in postmenopausa Lo studio principale comprendeva 1.637 donne in postmenopausa (con età media di 69,5 anni). Al basale, il 90% delle pazienti aveva una o più fratture vertebrali e,in media, la BMD vertebrale era d

0,82 g/cm2 (equivalente ad un T-score = −2,6). Ogni giorno tutte le pazienti ricevevano 1.000 mg di calcio ed almeno 400 UI di vitamina D. I risultati dopo un periodo di trattamento con teriparatide fino a 24 mesi (mediana: 19 mesi) dimostrano una riduzione statisticamente significativa delle fratture (Tabella 1). Per prevenire la comparsa di una o più nuove fratture vertebrali, è stato necessario trattare 11 donne mediamente per 19 mesi. Tabella 1 Incidenza di fratture nelle donne in postmenopausa: Placebo (N = 544) (%) Teriparatide (N = 541) (%) Rischio relativo (IC 95%) verso placebo Nuove fratture vertebrali (≥1)a 14,3 5,0 b 0,35 (0,22, 0,55) Fratture vertebrali multiple (≥2) a 4,9 1,1 b 0,23 (0,09, 0,60) Fratture non vertebrali da fragilità c 5,5% 2,6% d 0,47 (0,25, 0,87) Fratture non vertebrali da fragilità nei siti maggiori c (estremità prossimale del femore, radio, omero, coste e pelvi) 3,9% 1,5% d 0,38 (0,17, 0,86) Abbreviazioni: N = numero dei pazientirandomizzatiassegnati a ciascun gruppo di trattamento;IC = Intervallo di Confidenza. a L’incidenza delle fratture vertebrali è statavalutata in 448 pazientitrattatecon placebo e in 444 pazientitrattatecon teriparatide a cui erano stateeffettuate radiografie della colonna vertebrale al basale e nel follow-up b p ≤0,001 rispetto alplacebo c Non è statadimostratauna riduzione significativa nell’incidenza delle fratturefemorali d p ≤0,025 rispetto alplacebo. Dopo un periodo di trattamento di 19 mesi (mediana), la densità minerale ossea (BMD) era aumentata a livello della colonna lombare e dell’anca in toto, rispettivamente del 9 % e del 4 % rispetto al placebo (p <0,001). Gestione post-trattamento: a seguito del trattamento con teriparatide, 1.262 donne in postmenopausa dello studio pivotal sono state arruolate in uno studio di follow-up post-trattamento. L’obiettivo primario dello studio era raccogliere dati sulla sicurezza di teriparatide. Durante questo periodo di osservazione, sono stati consentiti altri trattamenti per l’osteoporosi ed è stata effettuata una valutazione aggiuntiva delle fratture vertebrali. Durante un periodo mediano di 18 mesi dopo la sospensione del trattamento con teriparatide, si è verificata una riduzione del 41% (p = 0,004) rispetto al placebo del numero delle pazienti con un minimo di una nuova frattura vertebrale. In uno studio in aperto, 503 donne in postmenopausa con grave osteoporosi ed una frattura da fragilità nei 3 anni precedenti(l’83 % aveva ricevuto una precedente terapia per osteoporosi) sono state trattate con teriparatide fino a 24 mesi. A 24 mesi, l’aumento medio rispetto al basale della BMD della colonna lombare, dell’anca in toto e del collo femorale è stato, rispettivamente, del 10,5 %, 2,6 % e 3,9 %. L’aumento medio della BMD della colonna lombare, dell’anca in toto e del collo femorale da 18 a 24 mesi è stato, rispettivamente, di 1,4 %, 1,2 % e 1,6 %. Uno studio di Fase 4 randomizzato, in doppio cieco, controllato verso confronto attivo, della durata di 24

mesi ha incluso 1.360 donne in postmenopausa con una osteoporosi accertata. 680 soggetti sono stati randomizzati a teriparatide e 680 soggetti sono stati randomizzati a risendronato orale 35 mg/settimana. Al basale, le donne avevano un’età media di 72,1 anni e una mediana di 2 fratture vertebrali prevalenti; il 57,9% delle pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con bifosfonati e il 18,8% assumeva glucocorticoidi in concomitanza durante lo studio. 1.013 pazienti (74,5%) hanno completato il follow-up a 24 mesi. La dose cumulativa media (mediana) di glucocorticoidi è stata di 474,3 (66,2) mg nel braccio teriparatide e 898,0 (100,0) mg nel braccio risendronato. L’assunzione media (mediana) di vitamina D nel braccio teriparatide è stata di 1.433 UI/die (1.400 UI/die) e per il braccio risedronato è stata di 1.191 UI/die (900 UI/die). Per quei soggetti che avevano radiografie della colonna vertebrale al basale e al follow-up, l’incidenza di nuove fratture vertebrali è stata di con risendronato, rischio relativo (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), p<0.0001. L’incidenza cumulativa dell’insieme delle fratture cliniche (fratture vertebrali cliniche e non vertebrali) è stata del 4,8% nelle pazienti in trattamento con teriparatide e del 9,8% nelle pazienti in trattamento con risendronato, hazard ratio (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), p=0.0009. Osteoporosi maschile 437 pazienti maschi (età media di 58,7 anni) con osteoporosi ipogonadica (definita in base a bassi livelli mattutini di testosterone libero o a un elevato valore di FSH o di LH) o idiopatica sono stati arruolati in uno studio clinico. I valori basali medi del T-score relativo alla BMD della colonna vertebrale e del collo del femore erano rispettivamente di −2,2 e −2,1. Al basale, il 35 % dei pazienti aveva avuto una frattura vertebrale ed il 59 % aveva avuto una frattura non vertebrale. Tutti i pazienti ricevevano ogni giorno 1.000 mg di calcio ed almeno 400 UI di vitamina D. La BMD della colonna lombare aumentava in maniera significativa entro 3 mesi. Dopo 12 mesi, la BMD era aumentata a livello della colonna lombare e dell’anca in toto, rispettivamente del 5 % e dell’1 % rispetto al placebo. Non è stato tuttavia dimostrato alcun effetto significativo sui tassidi frattura. Osteoporosi indotta da glucocorticoidi L’efficacia di teriparatide in uomini e donne (N = 428) che ricevevano una prolungata terapia con glucocorticoidi per via sistemica (equivalente a 5 o più mg di prednisone per almeno 3 mesi) è stata dimostrata nei 18 mesi iniziali di uno studio della durata totale di 36 mesi, in doppio cieco, randomizzato e controllato verso un comparatore attivo (alendronato 10 mg/die). Al basale, il 28% dei pazienti aveva una o più fratture vertebrali confermate radiograficamente. Tutti i pazienti ricevevano ogni giorno 1.000 mg di calcio e 800 UI di vitamina D. Questo studio includeva donne in postmenopausa (N = 277), donne in premenopausa (N = 67) ed uomini (N = 83). Al basale, le donne in postmenopausa avevano un’età media di 61 anni, un T-score medio della BMD alla colonna lombare di −2,7, erano trattate con una dose mediana equivalente a 7,5 mg/die di prednisone, e il 34 % aveva una o più fratture vertebrali confermate radiograficamente; le donne in premenopausa avevano un’età media di 37 anni, un T-score medio della BMD alla colonna lombare di −2,5, erano trattate con una dose mediana equivalente a 10 mg/die di prednisone, e il 9 % aveva una o più fratture vertebrali confermate radiograficamente; gli uomini avevano un’età media di 57 anni, un T-score medio della BMD alla colonna lombare di −2,2, erano trattati con una dose mediana equivalente a 10 mg/die di prednisone, e il 24 % aveva una o più fratture vertebrali confermate radiograficamente. Il 69 % dei pazienti ha completato i 18 mesi della fase iniziale. Al termine dei 18 mesi, teriparatide aveva aumentato significativamente la BMD a livello della colonna lombare (7,2 %) rispetto all’alendronato (3,4 %) (p <0,001). Teriparatide aveva aumentato la BMD a livello dell’anca in toto (3,6 %) rispetto all’alendronato (2,2 %) (p <0,01), così come a livello del collo del femore (3,7 %) rispetto all’alendronato (2,1 %) (p < 0,05). Tra i 18 e i 24 mesi nei pazienti trattati con teriparatide, la BMD a livello della colonna lombare, dell’anca in toto e del collo del femore è aumentata, rispettivamente, di un ulteriore 1,7 %,0,9 % e 0,4 %.

A 36 mesi, l’analisi di radiografie alla colonna vertebrale di 169 pazienti trattati con alendronato e di 173 pazienti trattati con teriparatide mostrava che 13 pazienti nel gruppo trattato con alendronato (7,7 %) aveva presentato una nuova frattura vertebrale rispetto ai 3 pazienti nel gruppo trattato con teriparatide (1,7 %) (p = 0,01). Inoltre, 15 pazienti su 214 del gruppo trattato con alendronato (7,0 %) aveva presentato una frattura non vertebrale rispetto a 16 pazienti su 214 del gruppo trattato con teriparatide (7,5 %) (p = 0,84). Nelle donne in premenopausa, l’aumento della BMD dal basale all’endpoint a 18 mesi risultava significativamente maggiore nel gruppo trattato con teriparatide rispetto al gruppo trattato con alendronato a livello della colonna lombare (4,2 % rispetto a −1,9 %; p <0,001) ed a livello dell’anca in toto (3,8 % rispetto a 0,9 %; p = 0,005). Non è stato tuttavia dimostrato nessun effetto significativo sui tassi di frattura.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Il volume di distribuzione è circa 1,7 L/kg. L’emivita di teriparatide è approssimativamente di 1 ora quando viene somministrato per via sottocutanea, e questo rispecchia il tempo richiesto per l’assorbimento dal sito di iniezione. Biotrasformazione Con teriparatide non sono stati effettuatistudi sul metabolismo e sull’escrezione, ma si ritiene che il metabolismo periferico dell’ormone paratiroideo si svolga essenzialmente nel fegato e nei reni. Eliminazione Teriparatide viene eliminato mediante clearance epatica ed extra-epatica (circa 62 L/ora nelle donne e 94 L/ora negli uomini). Pazienti anziani Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica di teriparatide in relazione all’età (intervallo da 31 a 85 anni). Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio in base all’età.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Teriparatide non è risultato genotossico in una serie standard di test,né ha prodotto effetti teratogeni su ratti, topi o conigli. Non sono stati osservati effettiimportanti nei ratti e nei topi in gravidanza cui era stato somministrato teriparatide a dosi giornaliere da 30 a 1.000 mcg/kg. Tuttavia, nei conigli in gravidanza cui erano state somministrate dosi giornaliere da 3 a 100 mcg/kg sono stati osservati riassorbimento fetale e riduzione della prole. L’embriotossicità che si osservava nei conigli può essere correlata alla loro maggiore sensibilità agli effetti del PTH sul calcio ionizzato ematico in confronto ai roditori. Ratti trattati con iniezioni quotidiane per un periodo di tempo approssimativamente uguale alla durata del loro ciclo vitale hanno avuto una ricostituzione eccessiva dell’osso dose-dipendente ed un’aumentata incidenza di osteosarcoma molto probabilmente dovuta ad un meccanismo epigenetico. Teriparatide non ha aumentato l’incidenza di nessun altro tipo di neoplasia nei ratti. A causa delle differenze nella fisiologia dell’osso tra ratti ed essere umani, l’importanza clinica di queste scoperte è probabilmente minore. Nessun tumore osseo è stato osservato nelle scimmie ovariectomizzate trattate per 18 mesi o durante un periodo di follow-up di 3 anni dopo la sospensione del trattamento. In aggiunta, nessun osteosarcoma è stato osservato negli studi clinici o durante lo studio di follow-up post-trattamento. Studi su animali hanno dimostrato che un flusso ematico notevolmente ridotto a livello epatico diminuisce l’esposizione del PTH alprincipale sistema di clivaggio (cellule di Kupffer) e,di conseguenza, la clearance delPTH (1-84).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido acetico glaciale Sodio acetato triidrato Mannitolo Metacresolo Acido cloridrico (per aggiustare il pH) Sodio idrossido (per aggiustare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

18 mesi. La stabilità chimica, fisica e microbiologica del prodotto in uso è stata dimostrata per 28 giorni ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Dopo il primo utilizzo, il prodotto può essere conservato per un massimo di 28 giorni a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Altre modalità e tempi di conservazione del prodotto in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare sempre in frigorifero (2 °C – 8 °C). Subito dopo l’uso, la penna deve essere riposta in frigorifero. Non congelare. Non conservare il dispositivo per l’iniezione con l’ago inserito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

2,4 mL di soluzione in cartuccia (di vetro di Tipo I siliconato), con un pistone (in gomma alobutilica), chiusura a disco (laminato in gomma poliisoprene/bromobutile)/alluminio assemblati in un dispositivo in penna usa e getta. Teriparatide Teva è disponibile in confezioni da 1 e 3 penne. Ogni penna contiene 28 dosi da 20 microgrammi (per 80 microlitri). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Teriparatide Teva viene fornito in una penna preriempita. Ogni penna deve essere usata da un solo paziente. Per ciascuna iniezione deve essere usato un ago nuovo, sterile. Ogni confezione di Teriparatide Teva è fornita con un manuale per l’utilizzatore che descrive in maniera completa le modalità di uso della penna. Gli aghi non sono inclusi nella confezione. Il dispositivo può essere usato con aghi da iniezione per la penna da insulina. Dopo ogni iniezione, la penna con Teriparatide Teva deve essere riposta in frigorifero. Teriparatide Teva non deve essere usato se la soluzione appare torbida, colorata o contiene particelle.

Fare riferimento anche al manuale per l’utilizzatore per le istruzioni su come usare la penna. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione incommercio

Teva Italia S.r.l. Piazzale Luigi Cadorna, 4, Milano 20123 Italia

8. Numero(i) dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

044450017 - "20 microgrammi/80 microlitri soluzione iniettabile in penna preriempita" 1 penna preriempita 044450029 - "20 microgrammi/80 microlitri soluzione iniettabile in penna preriempita" 3 penne preriempite

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08 Agosto 2017 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione deltesto