OXALIPLATINO ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Oxaliplatino Accord 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino. 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di oxaliplatino. 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di oxaliplatino. 40 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 200 mg di oxaliplatino Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione Soluzione limpida ed incolore, priva di particelle visibili, con pH compreso tra 3,5 e 6,5 e osmolarità da 125 m Osm/litro a 175 m Osm/litro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) è indicato per: • Il trattamento adiuvante del cancro al colon di stadio III (C di Duke) dopo resezione completa del tumore primario. • Il trattamento del cancro colorettale metastatico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personale specializzato addestrato con conoscenza dei medicinali utilizzati, in condizioni che garantiscano l'integrità del medicinale, la protezione dell'ambiente e in particolare la protezione del personale che manipola i medicinali, in conformità con la politica ospedaliera. È necessaria un'area di preparazione riservata a questo scopo. È vietato fumare, mangiare o bere in quest'area (vedere paragrafo 6.6). Posologia RISERVATO AGLI ADULTI La dose raccomandata di oxaliplatino come trattamento adiuvante è 85 mg/m², per via endovenosa, ripetuta ogni due settimane per 12 cicli (6 mesi). La dose di oxaliplatino raccomandata nel trattamento del cancro colorettale metastatico è 85 mg/m², per via endovenosa, ripetuta ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile.

La dose deve essere modificata in funzione della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella delle fluoropirimidine – per esempio 5-fluorouracile (5 FU). Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato in infusione endovenosa della durata di 2-6 ore in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml rappresenta la concentrazione più alta riportata nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m2 . Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione è stato utilizzato principalmente in regimi di associazione basati sull’infusione continua di 5-fluorouracile. Per il programma di trattamento ogni 2 settimane, sono stati usati schemi di trattamento di 5-fluorouracile che hanno associato bolo e infusione continua Popolazioni speciali - Compromissione renale: Oxaliplatino non deve essere somministrato in pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la dose raccomandata di oxaliplatino è 85 mg/m2 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). - Compromissione epatica In uno studio di Fase I, che comprendeva pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari sembravano correlate alla progressione della malattia e ai test di funzionalità epatica alterati al basale. Durante lo sviluppo clinico, non è stato fatto nessun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con test della funzionalità epatica anormale. - Pazienti anziani: Non è stato osservato nessun aumento di tossicità grave quando oxaliplatino è stato usato, da solo o in associazione a 5-fluorouracile, in pazienti di età superiore a 65 anni. Di conseguenza, per i pazienti anziani, non è necessario nessun aggiustamento specifico della dose. - Pazienti in età pediatrica: Non ci sono indicazioni rilevanti relative all’uso di oxaliplatino nei bambini. L’efficacia di oxaliplatino in monoterapia non è stata determinata in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione è somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione di Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione non richiede iperidratazione. Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso tramite una linea venosa centrale o una vena periferica in un tempo di 2-6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere la somministrazione di 5-fluorouracile. In caso di travaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente. Istruzioni per l’uso: Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell’uso. Per diluire il concentrato per soluzione per infusione si deve utilizzare solo glucosio al 5% come diluente (vedere paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

Oxaliplatino è controindicato nei pazienti che: - hanno un’anamnesi nota di ipersensibilità all’oxaliplatino o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - stanno allattando al seno. - presentano mielosoppressione antecedente all’inizio del primo ciclo, come evidenziato in condizioni di conta basale da neutrofili <2x109 /l e/o conta piastrinica di <100x109 /l. - soffrono di neuropatia sensoriale periferica con alterazione funzionale antecedente al primo ciclo. - hanno una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione deve essere utilizzato esclusivamente in reparti specializzati di oncologia e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato. Compromissione renale I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata devono essere monitorati attentamente per lo sviluppo di reazioni avverse e la dose deve essere aggiustata in base alla tossicità (vedere paragrafo 5.2). Reazioni di ipersensibilità Deve essere garantita una sorveglianza speciale per i pazienti con un’anamnesi di reazione allergica ad altri prodotti contenenti platino. In caso di reazione anafilattica, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata. Con tutti i composti a base di platino sono state riportate reazioni crociate, talvolta fatali.

In caso di travaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale appropriato. Sintomi neurologici La tossicità neurologica di oxaliplatino deve essere attentamente monitorata, particolarmente nel caso di co-somministrazione con altri medicinali che presentano tossicità neurologica specifica. Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito. Nei pazienti che sviluppano disestesie laringofaringee acute (vedere paragrafo 4.8), durante o nelle ore che seguono l’infusione di due ore, l’infusione successiva di oxaliplatino deve essere effettuata in 6 ore. Neuropatia periferica Se insorgono sintomi neurologici (parestesie, disestesie), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione alla durata e della gravità di questi sintomi con le seguenti raccomandazioni: - Se i sintomi durano più di sette giorni e sono dolorosi, la dose di oxaliplatino per il trattamento seguente deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (nel metastatico) o a 75 mg/m2 (nella terapia adiuvante). - Se le parestesie, senza disturbo funzionale, persistono fino all’inizio del ciclo seguente, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (nel metastatico) o a 75 mg/m2 (nella terapia adiuvante). - Se la parestesia con compromissione funzionale persiste fino all’inizio del ciclo seguente, la somministrazione dell’oxaliplatino deve essere interrotta. - Se questi sintomi migliorano dopo l’interruzione del trattamento con oxaliplatino, la ripresa della terapia può essere considerata. I pazienti devono essere informati della possibilità di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento. Le parestesie moderate localizzate o le parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la fine del trattamento nel trattamento adiuvante. Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS) Sono stati riportati casi di Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS, nota anche come PRES, Sindrome Encefalopatica Posteriore Reversibile) nei pazienti trattati con chemioterapia di associazione con oxaliplatino. La RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile a rapida evoluzione che può comprendere crisi epilettiche, ipertensione, cefalea, stato confusionale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS è basata su conferma da diagnostica cerebrale per immagini, preferibilmente MRI (immagine a risonanza magnetica). Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e cambiamenti ematologici La tossicità gastrointestinale indotta dall'oxaliplatino, che si manifesta come nausea e vomito, giustifica un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere paragrafo 4.8.). Diarrea/vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokalemia, acidosi metabolica e compromissione della funzione renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile. Sono stati riportati casi di ischemia intestinale, inclusi esiti fatali, con il trattamento con oxaliplatino. In caso di ischemia intestinale il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e devono essere messe in atto le misure appropriate (vedere paragrafo 4.8).

In caso di tossicità ematologica (neutrofili <1,5x109 /l o piastrine <50x109 /l), deve essere ritardato il ciclo seguente di terapia fino al ritorno dei valori ematologici a valori accettabili. Deve essere effettuata una completa conta del sangue prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo. Effetti mielosoppressivi possono aggiungersi a quelli della chemioterapia concomitante. Pazienti con mielosoppressione grave e persistente sono ad alto rischio di complicanze infettive. Sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, compresi esiti fatali sono stati riportati in pazienti trattati con oxaliplatino (vedere paragrafo 4.8). Se uno di questi eventi si verifica, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto. I pazienti devono essere informati adeguatamente riguardo il rischio di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile, in modo da poter contattare con urgenza il medico per un adeguato trattamento. Se insorge mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento seguente deve essere rimandato fino al recupero da stomatite/mucosite al grado 1 o inferiore e/o fino a che la conta dei neutrofili è ≥ 1,5x109 /l. Per oxaliplatino somministrato in associazione a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), si devono applicare i consueti aggiustamenti della dose per il 5-fluorouracile in relazione alla tossicità di quest’ultimo. In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili <1,0x109 /l), neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza un’infezione documentata clinicamente o microbiologicamente con conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 109 /L, una temperatura >38,3 °C in una singola misurazione o una temperatura costante confermata > 38°C per più di un’ora), o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50x109 /l), bisogna ridurre la dose di oxaliplatino da 85 a 65 mg/m² (nel trattamento metastatico) o 75 mg/m² (nella terapia adiuvante), e in aggiunta è richiesto un adattamento della dose di qualsiasi 5-fluorouracile. Disturbi respiratori In caso di sintomi respiratori inspiegati, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, la somministrazione di oxaliplatino deve essere interrotta fino a quando ulteriori indagini polmonari escludono una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8). Malattie del sangue La Sindrome Emolitica Uremica (SEU) è un effetto collaterale pericoloso per la vita (frequenza non nota). Il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso ai primi segni di qualsiasi evidenza di anemia emolitica microangiopatica, come la rapida diminuzione dell’emoglobina con concomitante trombocitopenia, aumento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell’urea del sangue o delle LDH. L’insufficienza renale potrebbe non essere reversibile con la sospensione della terapia e può essere richiesta la dialisi. In associazione al trattamento con oxaliplatino è stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali. Nel caso in cui la DIC sia stata diagnosticata, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto, e deve essere instaurato un adeguato trattamento (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare cautela in pazienti con condizioni che sono associate a CID, come infezione, sepsi, ecc. Prolungamento QT Il prolungamento QT può indurre un aumentato rischio di sviluppare aritmie ventricolari, comprese le Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.8). L’intervallo QT deve essere attentamente monitorato su base regolare prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Si deve prestare cautela in pazienti con storia o predisposizione per il prolungamento del QT, in quei pazienti che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, e in quelli con alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia. In caso di prolungamento del QT, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto.

Rabdomiolisi È stata riportata rabdomiolisi, inclusi esiti fatali, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di dolore muscolare o gonfiore, in associazione a debolezza, febbre o urine scure, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto. Se la diagnosi di rabdomiolisi viene confermata, devono essere messe in atto misure opportune. Si raccomanda particolare cautela se medicinali associati a rabdomiolisi sono somministrati in concomitanza con oxaliplatino (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) Ulcera gastrointestinale/ulcera gastrointestinale con emorragia e con perforazione Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcera gastrointestinale e potenziali complicanze, come emorragia e perforazione gastrointestinali, che possono essere fatali. In caso di ulcera gastrointestinale il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e devono essere messe in atto opportune misure (vedere paragrafo 4.8). Alterazioni epatiche In caso di alterazione dei test della funzionalità epatica, splenomegalia o di ipertensione portale, che non deriva ovviamente da metastasi epatiche, devono essere considerati casi rarissimi di alterazioni vascolari epatiche indotte dal farmaco. Effetti immunosoppressori/aumentata suscettibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici può causare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che assumono oxaliplatino. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta. Contraccezione negli uomini e nelle donne in età fertile A causa dei potenziali effetti genotossici dell'oxaliplatino, dovrebbero essere adottate misure contraccettive appropriate durante e dopo l'interruzione del trattamento. Data la lunga durata di eliminazione del prodotto (vedere paragrafo 5.2), si raccomanda, come misura precauzionale, di continuare la contraccezione per 15 mesi dopo l'interruzione del trattamento nelle donne in età fertile e per 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento negli uomini (vedere paragrafo 4.6). Fertilità Gli uomini dovrebbero ricevere consigli sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, poiché l'oxaliplatino può causare infertilità che potrebbe essere irreversibile (vedere paragrafo 4.6). Altre avvertenze L'emorragia peritoneale può verificarsi quando l'oxaliplatino viene somministrato per via intraperitoneale (via di somministrazione off-label).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Nei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m2 di oxaliplatino, immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile, non si è osservata nessuna modifica del livello di esposizione al 5fluorouracile.

In vitro, non si è osservato alcuno spiazzamento significativo del legame di oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato. Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino viene somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT. In caso di associazione con questi medicinali, l’intervallo QT deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino è somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). La vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati deve essere evitata nei pazienti che ricevono oxaliplatino (vedere paragrafo 4.4)

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne in età fertile A causa dei potenziali effetti genotossici dell'oxaliplatino, dovrebbero essere adottate misure contraccettive appropriate durante e dopo l'interruzione del trattamento. Data la lunga durata di eliminazione del prodotto (vedere paragrafo 5.2), si raccomanda, come misura precauzionale, di continuare la contraccezione per 15 mesi dopo l'interruzione del trattamento nelle donne in età fertile e per 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento negli uomini (vedere paragrafo 4.6). Gravidanza Finora non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego di oxaliplatino nelle donne in gravidanza. In studi su animali è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). L’uso di oxaliplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili che non utilizzano misure anticoncezionali. L’uso di oxaliplatino deve essere considerato soltanto dopo aver informato in modo adeguato il paziente dei rischi per il feto e con il consenso del paziente stesso. Allattamento Non è stata studiata l’escrezione nel latte materno. L’allattamento materno è controindicato durante la terapia con oxaliplatino. Fertilità L’oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità (vedere il paragrafo 4.4). Dopo il trattamento con oxaliplatino, si consiglia ai pazienti che pianificano una gravidanza di richiedere una consulenza genetica. Gli uomini dovrebbero ricevere consigli sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, poiché l'oxaliplatino può causare infertilità che potrebbe essere irreversibile (vedere paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, poiché il trattamento con oxaliplatino causa un aumento del rischio di capogiri, nausea e vomito e altri sintomi neurologici che influiscono su andatura ed equilibrio, questo può portare ad una leggera o modesta influenza sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari. Alterazioni della vista, in particolare perdita della vista transitoria (reversibile dopo sospensione della terapia), possono influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. È pertanto necessario avvisare i pazienti dell’effetto potenziale di questi eventi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più frequenti di oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico (5FU/AF) sono stati di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e dovuta a dose cumulativa). In generale questi effetti indesiderati sono stati più frequenti e gravi con oxaliplatino e a 5-FU/AF in associazione che con 5-FU/AF da soli. Lista tabulata delle reazioni avverse Le frequenze riferite nella tabella che segue derivano da studi clinici effettuati nel trattamento metastatico e nella terapia adiuvante (che comprendevano 416 e 1.108 pazienti rispettivamente nei bracci di trattamento oxaliplatino + 5-FU/AF) e dall’esperienza post commercializzazione. In questa tabella le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, 1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Ulteriori particolari sono forniti dopo la tabella Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Raro Molto Raro Non nota Esami diagnostici - Aumento degli enzimi epatici - Aumento della fosfatasi alcalina - Aumento della bilirubina nel sangue - Aumento di lattatodeidrogenasi nel sangue - Aumento di peso (nella terapia adiuvante) - Aumento della creatinina nel sangue - Riduzione di peso (nella terapia metastatica) Patologie del sistema emolinfopoietico * - Anemia - Neutropeni a - Trombocito penia - Leucopenia - Linfopenia − Neutrop enia febbrile+ -Trombocitopen ia immunoallergic a -Anemia emolitica*** -Coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4) -Sindrome uremica emolitica -Pancitopenia autoimmune -Pancitopenia - Leucemia secondari

Patologie del sistema nervoso* - Neuropatia sensoriale periferica - Disturbi sensoriali - Disgeusia - Cefalea - Capogiri - Neurite motoria - Meningism o - Disartria - Sindrome Leucoencefalop atica posteriore reversibile (RPLS o PRES)** (vedere parag. 4.4) -Convulsioni -Patologia cerebrovasco lare ischemica e emorragica Patologie dell’occhio - Congiuntivi te - Disturbi visivi - Temporane a riduzione della acuità visiva - Disturbi del campo visivo - Neurite ottica - Temporane a perdita della acuità visiva – reversibile dopo la sospensione della terapia Patologie dell’orecchio e del labirinto - Ototossi cità - Sordità - - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche - Dispnea - Tosse - Epistassi - Singhiozzo - Embolia polmonare - Malattia polmonare interstiziale, talvolta fatale - Fibrosi polmonare** - - Laringospas mo - Polmonite e broncopolm onite, inclusi esiti fatali Patologie gastrointestinali * - Nausea - Diarrea - Vomito - Stomatite/ mucosite - Dolore addominale - Stipsi - Dispepsia - Reflusso gastroesofageo - Emorragia gastrointestina le - Emorragia rettale - Ileo - Ostruzi one intestinale - Colite inclusa diarrea da Clostridium difficile - Pancreatite - - Ischemia intestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4) - Ulcera gastrointesti nale e perforazione che può essere fatale (vedere paragrafo 4.4) - Esofagite Patologie epatobiliari - - - - - Sindro me da ostruzione sinusoidale - Iperplasia nodulare focal

del fegato, nota anche come malattia venoocclusiva del fegato, o manifestazi oni patologiche correlate a tale disturbo epatico, tra cui la peliosi epatica, l'iperplasia rigenerativa nodulare, la fibrosi perisinusoi dale. - Iperten sione portale e / o aumento delle transaminas i Patologie renali e urinarie - Ematuria - Disuria - Frequenza anomala della minzione - Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienz a renale acuta Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo - Disturbi cutanei - Alopecia - Esfoliazione dell’epidermid e (per es. sindrome mani e piedi) - Esantema eritematoso - Eruzione cutanea - Iperidrosi - Alterazione alle unghie - Vasculite da ipersensibilit à Patologie del sistema muscoloscheletri - Dolore alla schiena - Artralgia - Dolore osseo - Rabdomi olisi, inclusi esiti fatal

co e del tessuto connettivo (vedere paragrafo 4.4) Disturbi del metabolismo e della nutrizione - Anoressia - Iperglicem ia - Ipokaliemi a - Ipernatrie mia - Disidratazio ne - Ipocalcemia - Acidosi metabolica Infezioni ed infestazioni* - Infezione - Rinite - Infezione delle vie respiratorie superiori - Sepsi neutropenica - Sepsi+ - Shock settico, inclusi casi con esito fatale Patologie cardiache - - - - Prolunga mento del QT che può portare ad aritmia incluse Torsioni di Punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4) - Sindrome coronarica acuta, inclusi infarto del miocardio e arteriospasm o coronarico e angina pectoris in pazienti trattati con oxaliplatino in combinazion e con 5-FU e bevacizumab; Patologie vascolari - Emorragia - Vampate di colore - Trombosi venosa profonda - Ipertensio ne -

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e - Affaticam ento - Febbre++ + - Astenia - Dolore - Reazione nel sito di di iniezione++++ Disturbi del sistema immunitario* - Allergia/re azione allergica++ Disturbi psichiatrici - - Depressio ne - Insonnia - Nervosi smo Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura - Caduta * Vedere sezione dettagliata sotto ** Vedere paragrafo 4.4 *** Anemia emolitica microangiopatica associata a sindrome emolitico-uremica (SEU) o anemia emolitica positiva al Coombs, vedere paragrafo 4.4 + Sepsi neutropenica comune, inclusi esiti fatali. ++ Allergie/reazioni allergiche molto comuni che si verificano principalmente durante l’infusione, talvolta fatali. Reazioni allergiche comuni che includono eruzione cutanea, particolarmente orticaria, congiuntivite e rinite. Reazioni anafilattiche e anafilattoidi comuni che includono broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico. Con l’uso di oxaliplatino è stata riportata anche ipersensibilità ritardata ore o perfino giorni dopo l’infusione. +++ Reazioni molto comuni: febbre, brividi (tremori), sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) che forse da meccanismi immunologici. ++++ Sono state segnalate reazioni nella sede di somministrazione dell’iniezione, comprendente dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Il travaso può anche causare dolore locale e infiammazioni che possono essere gravi e portare a complicazioni, fra cui necrosi, particolarmente quando l’oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4). Descrizioni delle reazioni avverse selezionate Patologia del sistema emolifopoietico Incidenza per paziente (%), per grado Oxaliplatino e 5 FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane Trattamento delle metastasi Trattamento adiuvante Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Anemia 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocitopenia 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Neutropenia febbrile 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0

Infezioni e infestazioni Incidenza per paziente (%) Oxaliplatino e 5-FU/FA 85 mg/m2 -Ogni 2 settimane Trattamento delle metastasi Trattamento adiuvante Tutti i gradi Tutti i gradi Sepsi (incluse sepsi e sepsi neutripenica) 1,5 1,7 Disturbi del sistema immunitario Incidenza di reazioni allergiche per paziente (%), per grado Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m²-ogni 2 settimane Trattamento delle metastasi Trattamento adiuvante Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Reazioni allergiche/Allergia 9,1 1 1 10,3 2,3 0,6 Patologie del sistema nervoso: La tossicità dose limitante di oxaliplatino è di natura neurologica. Essa comprende una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità con o senza crampi, spesso scatenata dal freddo. Questi sintomi si verificano fino al 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che in genere regrediscono tra un ciclo e l’altro di terapia, aumenta con il numero dei cicli di trattamento. L’insorgenza di dolore e/o di disturbo funzionale sono indicativi, a seconda della durata dei sintomi, per aggiustamenti della dose, o addirittura per l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Questo disturbo funzionale comprende difficoltà nell’esecuzione di movimenti fini ed è una possibile conseguenza dell’alterazione sensoriale. Il rischio di insorgenza di sintomi persistenti per una dose complessiva di 850 mg/m² (10 cicli) è circa del 10% e del 20% per una dose complessiva di 1.020 mg/m² (12 cicli). Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi neurologici migliorano o spariscono completamente interrompendo il trattamento. Nel gruppo di trattamento adiuvante del cancro del colon, 6 mesi dopo la conclusione del trattamento, l’87% dei pazienti non aveva sintomi o aveva sintomi lievi. Nei controlli periodici fino a 3 anni dopo, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie che potevano interferire con le attività funzionali (0,5%). Sono state segnalate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste reazioni iniziano entro alcune ore dalla somministrazione e spesso sono scatenate dall’esposizione al freddo. Si manifestano in genere come disestesia, ipoestesia e parestesia transitoria. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si verifica nell’1-2% dei pazienti, ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza alcuna evidenza obiettiva di sofferenza respiratoria (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche senza trattamento. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di questa sindrome (veder

paragrafo 4.4). Occasionalmente sono stati osservati altri sintomi come spasmo mandibolare/ crampi muscolari/ contrazioni muscolari - involontarie/ contrazione brusca/ mioclono, coordinazione anormale/ andatura anormale/ atassia/ alterazioni dell’equilibrio, oppressione alla gola o al petto/pressione/disagio/dolore. Inoltre, con gli eventi sopra citati possono essere associate disfunzioni dei nervi cranici, anche come eventi isolati, quali ptosi, diplopia, afonia/ disfonia/ raucedine, talvolta descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione anormale della lingua o disartria, talvolta descritta come afasia, nevralgia del trigemino/ dolore facciale/ dolore oculare, riduzione dell’acuità visiva, disturbi del campo visivo. Durante il trattamento con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica. Patologie gastrointestinali Incidenza per paziente (%), per grado Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² Trattamento delle metastatsi Trattamento adiuvante Ogni 2 settimane Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Nausea 69,9 8 1 73,7 4,8 0,3 Diarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Vomito 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mucosite /Stomatite 39,9 4 1 42,1 2,8 0,1 E’ indicata la profilassi e/o il trattamento con agenti antiemetici potenti. Diarrea/vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokalemia, acidosi metabolica e danno renale, particolarmente quando l’oxaliplatino è associato al 5-fluorouracile (5-FU) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Non esistono antidoti noti per oxaliplatino. In caso di sovradosaggio, si può prevedere un’esacerbazione degli effetti indesiderati. Gestione Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, composti del platino Codice ATC: L01XA 03 Meccanismo d’azione L’oxaliplatino è un principio attivo antineoplastico appartenente ad una nuova classe di composti basati sul platino in cui l’atomo di platino forma un complesso con l’1,2-diaminocicloesano (“DACH”) e un gruppo ossalato. L’oxaliplatino è un unico enantiomero, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cicloesano-1,2-diamino-kN, kN'] [etanedioato(2-)-kO1 , kO2 ] platino. L’oxaliplatino presenta un ampio spettro sia di citotossicità in vitro sia di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, inclusi i modelli di cancro colorettale umano. L’oxaliplatino dimostra inoltre attività in vitro e in vivo in vari modelli resistenti al cisplatino. Sia in vitro che in vivo è stata osservata un’azione citotossica sinergica in associazione a 5-fluorouracile. Gli studi sul meccanismo d’azione di oxaliplatino, anche se non completamente chiarito, dimostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione di oxaliplatino, interagiscono con il DNA per formare dei legami crociati intrae intercatene, che causano l’interruzione della sintesi del DNA, con conseguenti effetti citotossici e antitumorali. Efficacia clinica e sicurezza Nei pazienti con cancro colorettale metastatico, l’efficacia dell’oxaliplatino (85mg/m2 somministrato ogni due settimane) associato a 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) è riferita in tre studi clinici: - Nel trattamento di prima linea, lo studio di fase III a due bracci EFC2962, ha randomizzato 420 pazienti in un gruppo con 5-FU/AF da soli (LV5FU2, N=210) e un gruppo con oxaliplatino combinato con 5FU/AF (FOLFOX4, N=210) - Nei pazienti pretrattati, lo studio comparativo EFC4584 di fase III a tre bracci, ha randomizzato 821 pazienti refrattari all’associazione di irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF nel gruppo con 5-FU/AF da soli (LV5FU2, N=275), nel gruppo con oxaliplatino da solo (N=275), e nel gruppo oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271). - In ultimo, lo studio EFC2964 di fase II non controllato, ha incluso pazienti refrattari a 5-FU/AF da soli, che sono stati trattati con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57). I due studi clinici randomizzati, EFC2962 terapia di prima linea e EFC4584 in pazienti pretrattati, hanno dimostrato un tasso di risposta significativamente più alto e una maggiore sopravvivenza libera da progressione (PFS)/tempo alla progressione (TTP), rispetto al trattamento con i soli 5-FU/AF. Nello studio EFC4584 condotto in pazienti refrattari pretrattati, la differenza nella mediana della sopravvivenza totale (OS) tra l’associazione con oxaliplatino e 5-FU/AF non ha raggiunto una significatività statistica. Tasso di risposta con FOLFOX4 contro LV5FU2

Tasso di risposta % (95% IC) Esame radiologico indipendente Analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino Monoterapia Trattamento di prima linea EFC2962 22 (16-27) 49 (42-56) NA* Valutazione della risposta ogni 8 settimane Valore P = 0,0001 Pazienti pretrattati EFC4584 (refrattari a CPT-11 + 5FU/AF) 0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2) Valutazione della risposta ogni 6 settimane Valore P < 0,0001 Pazienti pretrattati EFC2964 (refrattari a 5-FU/AF) Valutazione della risposta ogni 12 settimane NA* 23 (13-36) NA* *NA: Non Applicabile Sopravvivenza media libera da progressione (PFS)/Tempo medio alla progressione (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2 PFS/TTP medio Mesi (95% IC) Esame radiologico indipendente Analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino Monoterapia Trattamento di prima linea EFC2962 (PFS) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA* Valore P del Log-rank = 0,0003

Pazienti pretrattati EFC4584 (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5FU/AF) 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7) Valore P del Log-rank <0,0001 Pazienti pretrattati EFC2964 (refrattari a 5-FU/AF) NA* 5,1 (3,1-5,7) NA* *NA: Non Applicabile Sopravvivenza totale (OS) media con FOLFOX4 versus LV5FU2 OS media Mesi (CI 95%) Analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino Monoterapia Trattamento di prima linea EFC2962 14,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NA* Valore P del Log-rank = 0,12 Pazienti pretrattati EFC4584 (refrattari a CPT-11 + 5FU/AF) 8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7) Valore P del Log-rank = 0,09 Pazienti pretrattati EFC2964 (refrattari a 5-FU/AF) NA* 10,8 (9,3-12,8) NA* *NA: Non Applicabile Nei pazienti pretrattati (EFC4584), che erano sintomatici al basale, una proporzione più alta di quelli trattati con oxaliplatino e 5-FU/AF ha avuto un significativo miglioramento dei sintomi correlati alla patologia rispetto a quelli trattati soltanto con i soli 5-FU/AF (27,7% versus 14,6% p= 0,0033). Nei pazienti non pretrattati (EFC2962), non è stata trovata differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per nessun aspetto relativo alla qualità della vita. I punteggi della qualità della vita sono stati tuttavia generalmente migliori nel braccio di controllo relativamente alla misura dello stato complessivo di salute e di dolore e peggiori nel braccio trattato con oxaliplatino relativamente a nausea e vomito. Nella terapia adiuvante, lo studio comparativo MOSAIC di Fase III (EFC3313) ha randomizzat

2.246 pazienti (899 stadio II/ B2 di Duke e 1.347 stadio III/ C di Duke) dopo la totale resezione del tumore primario al colon, al trattamento con 5-FU/AF da soli (LV5FU2 N=1.123, B2/C = 448/675) o all’associazione di oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX 4 N =1.123, B2/C = 451/672). Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* nello studio EFC 3313 per la popolazione complessiva. Braccio di trattamento LV5FU2 FOLFOX4 Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (95% IC) 73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1) Rapporto di rischio (Hazard ratio) (95% IC) 0,76 (0,64-0,89) Test log-rank stratificato P=0,0008 * follow-up medio 44,2 mesi (tutti i pazienti seguiti per almeno 3 anni) Lo studio ha dimostrato un vantaggio complessivo significativo nella sopravvivenza libera da malattia a 3 anni con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4) rispetto ai soli 5-FU/AF (LV5FU2). Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni nello studio EFC3313 (Analisi ITT)* secondo lo Stadio di malattia Stadio del paziente Stadio II (B2 di Duke) Stadio III (C di Duke) Braccio di trattamento LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (95% IC) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Rapporto di rischio (Hazard ratio) (95% IC) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Test log-rank P=0,151 P=0,002 * follow-up medio 44,2 mesi (tutti i pazienti seguiti per almeno 3 anni) Sopravvivenza totale (Analisi ITT) Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, che era l’endpoint primario dello studio MOSAIC, l’85,1% dei pazienti era ancora in vita nel braccio FOLFOX4 rispetto all’83,8% nel braccio LV5FU2. Questo si è tradotto in una riduzione complessiva del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4, senza raggiungere una significatività statistica (rapporto di rischio = 0,90). Le percentuali sono risultate 92,2% vs 92,4% nella sottopopolazione di Stadio II (B2 di Duke) (rapporto di rischio = 1,01) e 80,4% versus 78,1% nella sottopopolazione di Stadio III (C di Duke) (rapporto di rischio = 0,87), per FOLFOX4 e LV5FU2, rispettivamente. Popolazione pediatrica: Oxaliplatino, somministrato in monoterapia, è stato valutato in pazienti pediatrici in 2 studi di Fase I (69 pazienti) e 2 studi di Fase II (166 pazienti). Sono stati trattati in totale 235 pazienti pediatrici (età compresa tra 7 mesi e 22 anni) affetti da tumori solidi. L’efficacia dell’oxaliplatino in monoterapia non è stata dimostrata nella popolazione pediatrica. Il proseguimento di entrambi gli studi di Fase II è stato sospeso a causa della mancanza di risposta tumorale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione La farmacocinetica dei singoli principi attivi non è stata determinata. La farmacocinetica del platino ultrafiltrabile, che rappresenta una miscela di tutte le specie di platino attive e inattive non legate, dopo un’infusione di due ore di 130 mg/m² di oxaliplatino ogni tre settimane da 1 a 5 cicli e 85 mg/m² di oxaliplatino ogni due settimane da 1 a 3 cicli è la seguente: Riepilogo delle stime del Parametro Farmacocinetico del Platino nell’Ultrafiltrato Dopo Dosi Ripetute di 85 mg/m2 di Oxaliplatino ogni 2 settimane o 130 mg/m2 di oxaliplatino ogni 3 settimane Dose Cmax μg/ml AUC0-48 μg.h/ml AUC μg.h/ml t1/2 α h t 1/2 β h t1/2 γ h Vss L CL L/h 85 mg/m2 Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m2 Media 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 I valori medi di AUC0-48 e Cmax sono stati determinati al Ciclo 3 (85 mg/m2 ) o Ciclo 5 (130 mg/m2 ). I valori medi di AUC, Vss e CL sono stati determinati al Ciclo 1. I valori di Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL sono stati determinati mediante analisi non compartimentale. I valori di t1/2 α, t1/2 β e t1/2 γ sono stati determinati mediante analisi compartimentale (Cicli 1-3 combinati). Al termine di un’infusione di 2 ore, nella circolazione sistemica si ritrova il 15% del platino somministrato, mentre il rimanente 85% viene rapidamente distribuito nei tessuti o eliminato con le urine. Il legame irreversibile con i globuli rossi ed il plasma produce in questi ambienti un’emivita vicina al tempo di ricambio naturale dei globuli rossi e dell’albumina sierica. L'emivita media di eliminazione terminale nel sangue e nelle cellule del sangue è stata valutata anche in questi due studi (85 mg/m2 ogni due settimane o 130 mg/m2 ogni tre settimane) ed è risultata rispettivamente di 771 ore e da 589 a 1296 ore. Non è stato osservato accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico dopo dosaggi di 85 mg/m2 ogni 2 settimane o 130 mg/m2 ogni 3 settimane e lo steady state è stato raggiunto al Ciclo 1 in questa matrice. La variabilità intere intraindividuale è in genere bassa. Biotrasformazione La biotrasformazione in vitro è considerata il risultato della degradazione non enzimatica e non è evidente alcun metabolismo mediato dal citocromo P450 dell’anello di diaminocicloesano (DACH). L’oxaliplatino subisce un’estesa biotrasformazione nei pazienti e, nell’ultrafiltrato plasmatico al termine di un’infusione di 2 ore, non si rileva la presenza di medicinale immodificato. Diversi prodotti citotossici della biotrasformazione, fra cui le specie monocloro-, dicloroe diaquo-DACH platino, sono stati identificati nella circolazione sistemica con diversi coniugati inattivi in tempi successivi.

Eliminazione Il platino viene eliminato prevalentemente per via urinaria, con il massimo della clearance nelle 48 ore successive alla somministrazione. Entro il 5° giorno, circa il 54% della dose viene eliminata con le urine e <3% con le feci. Popolazioni speciali Popolazioni speciali Compromissione renale L’effetto della compromissione renale sulla disposizione di oxaliplatino è stato studiato in pazienti con vari gradi di funzionalità renale. Oxaliplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 nel gruppo di controllo con funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min, n=12) e nei pazienti con compromissione lieve della funzione renale (CLcr 50-80 ml/min, n=13) e moderata (CLcr = 30-49 ml/min, n=11) ed alla dose di 65 mg/m2 nei pazienti con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min, n=5). L’esposizione mediana è stata rispettivamente di 9, 4, 6 e 3 cicli e sono stati ottenuti dati di farmacocinetica relativi al Ciclo 1 rispettivamente in 11, 13, 10 e 4 pazienti. È stato osservato un aumento dell’AUC del platino plasmatico ultrafiltrato (PUF), dell’AUC/dose ed una riduzione della CL renale, totale e della Vss con l’aumentare della compromissione renale, in particolare nel (piccolo) gruppo di pazienti con compromissione renale grave; la stima (90% IC) dei rapporti medi per stato renale rispetto alla funzione renale normale per AUC/dose sono stati di 1,36 (1,08, 1,171), 2,34 (1,82, 3,01) e 4,81 (3,49, 6,64) rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. L’eliminazione di oxaliplatino è correlata in modo significativo alla clearance della creatinina. La clearance totale di platino PUF è stata rispettivamente di 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) e 0,21 (0,15, 0,29) e per la Vss rispettivamente di 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) e 0,27 (0,20, 0,36) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. La clearance corporea totale di platino PUF è risultata pertanto ridotta del 26% nella compromissione renale lieve, del 57% nella moderata e del 79% nella compromissione renale grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Nei pazienti con compromissione renale la clearance renale di platino PUF è risultata ridotta del 30% nella compromissione lieve, del 65% nella moderata e dell’84% nella compromissione renale grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale. È stato osservato un aumento dell’emivita beta di platino PUF con l’aumentare della gravità della compromissione renale principalmente nel gruppo con compromissione grave. Tali dati sono rilevanti nei pazienti con grave disfunzione renale e, nonostante il numero ridotto di pazienti con grave disfunzione renale, devono essere presi in considerazione al momento della prescrizione di oxaliplatino ai pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie) in studi con dosi singole o con dosi ripetute, comprendevano: midollo osseo, sistema gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. La tossicità sugli organi bersaglio osservata negli animali è coerente con quella causata da altri farmaci a base di platino e DNA lesivi, farmaci citotossici utilizzati nel trattamento antitumorale nell’uomo, ad eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata soltanto nel cane, ma anche perché dosi simili a quelle che producono cardiotossicità letale nel cane (150 mg/m2 ) sono risultate ben tollerate nell’uomo. Gli studi preclinici sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono ch

sintomi neurosensoriali acuti correlati con oxaliplatino possono implicare un’interazione con i canali Na+ voltaggio dipendenti. Nei sistemi di test sui mammiferi oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embriofetale nei ratti. Oxaliplatino è considerato un probabile cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di cancerogenesi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Il medicinale diluito non deve essere mescolato con altri medicinali nella stessa sacca di infusione o linea infusionale. Secondo le istruzioni per l’uso descritte nel paragrafo 6.6, l’oxaliplatino può essere cosomministrato con acido folinico tramite una linea infusionale a ‘Y’. - NON mescolare con soluzioni o farmaci alcalini, in particolare 5-fluorouracile, preparati a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri farmaci. Le soluzioni o i farmaci alcalini influiscono negativamente sulla stabilità dell’oxaliplatino (vedere paragrafo 6.6). - NON diluire oxaliplatino con soluzione fisiologica o altre soluzioni saline contenenti ioni cloruro (inclusi cloruri di calcio, potassio e sodio). - NON mescolare con altri farmaci nella stessa sacca o linea infusionale (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni relative alla somministrazione concomitante con acido folinico). - NON utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Dopo diluizione con soluzione di glucosio al 5%, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per un massimo di 48 ore a +2°C fino a +8°C e per 24 ore a +25°C. Da un punto di vista microbiologico, la preparazione per l’infusione deve essere usata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono essere normalmente superiori a 24 ore a 2° fino a 8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Per 10 m

Il concentrato per soluzione per infusione è contenuto in un flaconcino in vetro tubolare trasparente di tipo I (siliconato) da 15 ml chiuso con un tappo di gomma V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF da 20 mm e un sigillo di alluminio color lavanda con cappuccio ‘flip-off’ da 20 mm. Per 20 ml Il concentrato per soluzione per infusione è contenuto in un flaconcino in vetro tubolare trasparente di tipo I (siliconato) da 20 ml chiuso con un tappo di gomma V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF da 20 mm e un sigillo di alluminio color lavanda con cappuccio ‘flip-off’ da 20 mm. Per 40 ml Il concentrato per soluzione per infusione è contenuto in un flaconcino in vetro tubolare trasparente di tipo I (siliconato) da 50 ml chiuso con un tappo di gomma V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF da 20 mm e un sigillo di alluminio color lavanda con cappuccio ‘flip-off’ da 20 mm. Dimensioni della confezione: 1 flaconcino per scatola.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Come per altri composti potenzialmente tossici, la manipolazione e la preparazione delle soluzioni contenenti oxaliplatino devono essere effettuate con cautela. Istruzioni per la manipolazione La manipolazione di questo agente citotossico da parte del personale sanitario richiede ogni precauzione per garantire la protezione della persona che effettua la manipolazione e dell’ambiente circostante. La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personale specializzato e addestrato, che conosca i farmaci utilizzati, e che operi in condizioni tali da garantire l’integrità del prodotto, la protezione dell’ambiente e, in particolare, la protezione del personale addetto alla manipolazione dei farmaci, in conformità con le linee guida ospedaliere. La preparazione deve essere effettuata in un’area specifica riservata a questo scopo, nella quale è vietato fumare, mangiare o bere. Il personale deve essere dotato di materiale appropriato per la manipolazione, in particolare camici a maniche lunghe, maschere protettive, copricapo, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, coperture protettive per l’area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti. Escrementi e vomito devono essere manipolati con attenzione. Le donne in gravidanza devono essere avvertite di evitare la manipolazione di agenti citotossici. Tutti i contenitori aperti devono essere trattati con le stesse precauzioni e considerati rifiuti contaminati. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi opportunamente etichettati. Vedere il capitolo “Smaltimento” sotto. Nel caso in cui Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione venisse a contatto con la pelle, lavare la pelle immediatamente e accuratamente con acqua. Nel caso in cui Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione venisse a contatto con le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua. Speciali precauzioni per la somministrazione - NON usare materiali per iniezione contenenti alluminio.

- NON somministrare il prodotto non diluito. - Come diluente si deve utilizzare soltanto glucosio 5% soluzione per infusione. NON diluire per l’infusione con soluzioni contenenti sodio cloruro o cloruro. - NON miscelare con altri farmaci nella stessa sacca infusionale né somministrare simultaneamente mediante la stessa linea infusionale. - NON mescolare con soluzioni o farmaci alcalini, in particolare 5-fluorouracile, preparati a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente o sali di trometamolo di altri farmaci. Le soluzioni o i farmaci alcalini influiscono negativamente sulla stabilità dell’oxaliplatino. Istruzioni per l’uso con acido folinico (come folinato di calcio o folinato disodico) L’infusione endovenosa (IV) di oxaliplatino 85 mg/m² in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% viene somministrata contemporaneamente all’infusione endovenosa di acido folinico in glucosio 5%, soluzione per infusione nel corso di 2-6 ore, usando una linea infusionale a ‘Y’ posta immediatamente prima del sito di infusione. Questi due farmaci non devono essere messi insieme nella stessa sacca infusionale. L’acido folinico (AF) non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito soltanto usando glucosio 5%, soluzione isotonica, mai soluzioni alcaline o soluzioni contenenti sodio cloruro o cloruro. Istruzioni per l’uso con 5-fluorouracile L’oxaliplatino deve essere sempre somministrato prima delle fluoropirimidine – per esempio 5fluorouracile. Dopo la somministrazione dell’oxaliplatino, lavare la linea e somministrare quindi 5-fluorouracile. Per ulteriori informazioni sui farmaci associati all’oxaliplatino, vedere i corrispondenti Riassunti delle caratteristiche del prodotto del produttore. Diluizione per l’infusione endovenosa Aspirare la quantità richiesta di soluzione concentrata dal/i flaconcino/i e diluirla quindi con una soluzione di 250-500 ml di glucosio 5% in modo da ottenere una concentrazione di oxaliplatino compresa tra almeno 0,2 mg/ml e 2 mg/ml; intervallo di concentrazione per cui è stata dimostrata la stabilità fisico-chimica dell’oxaliplatino. Somministrare mediante infusione endovenosa (IV). Dopo la diluizione in glucosio 5%, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore alla temperatura da +2° a +8°C e per 24 ore a +25°C. Dal punto di vista microbiologico, questa preparazione per l’infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono essere normalmente superiori a 24 ore a 2°-8°C a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate. Concentrato per soluzione per infusione Esaminare visivamente prima dell’uso. Utilizzare soltanto soluzioni limpide senza particelle. Il prodotto medicinale è solo monouso. Qualsiasi concentrato non utilizzato deve essere eliminato (vedere capitolo “Smaltimento” sotto). NON usare MAI soluzione di cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruro per la diluizione.

La compatibilità di oxaliplatino soluzione per l’infusione è stata testata con set rappresentativi per la somministrazione a base di PVC. Infusione La somministrazione di oxaliplatino non richiede la pre-idratazione. Oxaliplatino diluito in 250-500 ml di glucosio 5% soluzione, in modo da ottenere una concentrazione di almeno 0,2 mg/ml, deve essere infuso o mediante una vena periferica o una linea venosa centrale nel corso di 2-6 ore. Quando l’oxaliplatino viene somministrato con il 5-fluorouracile, l’infusione dell’oxaliplatino deve precedere la somministrazione del 5-fluorouracile. Smaltimento I residui del prodotto medicinale così come qualsiasi materiale utilizzato per la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti in conformità alle procedure ospedaliere standard per lo smaltimento dei rifiuti citotossici e in osservanza alle leggi in vigore riguardanti lo smaltimento dei rifiuti tossici pericolosi.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”, 1 flaconcino in vetro da 10 ml A.I.C. n.: 041274010 “5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”, 1 flaconcino in vetro da 20 ml A.I.C. n.: 041274022 “5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”, 1 flaconcino in vetro da 40 ml A.I.C. n.: 041274034

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Aprile 2012

10. Data di revisione del testo

Luglio 2025