OXALIPLATINO FOSUN PHARMA

1. Denominazione del medicinale

Oxaliplatino Fosun Pharma 5 mg/mL concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino. 10 mL di concentrato per soluzione per infusione contengono 50 mg di oxaliplatino. 20 mL di concentrato per soluzione per infusione contengono 100 mg di oxaliplatino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione Soluzione limpida, incolore, priva di particelle visibili, valore di pH compreso tra 4,0 e 7,0.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Oxaliplatino Fosun Pharma in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) è indicato per:  il trattamento adiuvante del cancro al colon di stadio III (C di Dukes) dopo resezione completa del tumore primario  il trattamento del cancro colorettale metastatico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personale specializzato e appositamente addestrato, che conosca i farmaci utilizzati e che operi in condizioni tali da garantire l’integrità del medicinale, la protezione dell’ambiente e, in particolare, la protezione del personale addetto alla manipolazione, in accordo con le procedure dell’ospedale. Tutto ciò richiede un locale di preparazione riservato a questo scopo. In questo locale è proibito fumare, mangiare o bere. (Per informazioni più dettagliate vedere il paragrafo 6.6) USO RISERVATO AGLI ADULTI La dose di oxaliplatino raccomandata per la terapia adiuvante è 85 mg/m2 dell’area della superficie corporea, per infusione endovenosa ripetuta ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi). La dose consigliata di oxaliplatino nel trattamento del cancro colorettale metastatico è 85 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa ogni due settimane, fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile. Il dosaggio stabilito deve essere modificato in funzione della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella delle fluoropirimidine – cioè il 5fluorouracile.

Oxaliplatino deve essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 2 - 6 ore, in 250500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/mL) in modo da ottenere una concentrazione tra 0,2 mg/mL a 0,70 mg/mL; di cui 0,70 mg/mL è la concentrazione più elevata nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m2 . Oxaliplatino è stato utilizzato perlopiù in associazione ad un’infusione continua di 5fluorouracile. Per il trattamento bisettimanale, sono stati usati schemi di trattamento di 5fluorouracile che hanno associato bolo e infusione continua. Popolazioni speciali  Compromissione renale: Oxaliplatino non deve essere somministrato a pazienti con severa compromissione renale (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata il trattamento può essere iniziato alla dose raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).  Compromissione epatica: In uno studio di fase I che comprendeva pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari sembravano essere correlate alla progressione della malattia e ai test alterati di funzionalità epatica al basale. Durante lo sviluppo clinico, non è stato effettuato alcun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con parametri alterati della funzionalità epatica.  Pazienti anziani: Non si è osservato alcun aumento di tossicità severa quando oxaliplatino è stato usato, da solo o in associazione a 5-fluorouracile (5-FU), nei pazienti con più di 65 anni di età. Di conseguenza non è richiesto un adattamento specifico della dose per i pazienti anziani.  Pazienti in età pediatrica: Non ci sono dati rilevanti relativi all’uso di oxaliplatino nei bambini. L’efficacia di Oxaliplatino in monoterapia non è stata determinata nei pazienti in età pediatrica affetti da tumori solidi (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Oxaliplatino deve essere somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione. Oxaliplatino diluito in 250-500 mL di soluzione glucosata (50 mg/mL) 5 % in modo da ottenere una concentrazione uguale o maggiore di 0,2 mg/mL, deve essere infuso tramite un catetere venoso centrale o una vena periferica nel corso di 2-6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere la somministrazione di 5-fluorouracile (5-FU). In caso di stravaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente. Istruzioni per l’uso Oxaliplatino deve essere diluito prima dell’uso. Per diluire il concentrato per soluzione per infusione si deve utilizzare solo soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

Oxaliplatino è controindicato nei pazienti che:  presentano una storia nota di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;  stanno allattando al seno;  presentano mielosoppressione antecedente all’inizio del primo ciclo, come evidenziato in condizioni di conta basale da neutrofili <2 x 109 /l e/o conta piastrinica <100 x 109 /l;  soffrono di una neuropatia sensoriale periferica con alterazione funzionale antecedente al primo ciclo;  hanno una grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Oxaliplatino deve essere utilizzato esclusivamente nei reparti specializzati in oncologia e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato. Compromissione renale I pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata devono essere monitorati attentamente per reazioni avverse e il dosaggio deve essere modificato in base alla tossicità (vedere paragrafo 5.2). Reazioni di ipersensibilità Un monitoraggio particolarmente attento deve essere garantito per i pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti derivati del platino. In caso di comparsa di manifestazioni anafilattiche, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato dei sintomi. In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata. Sono state riportate reazioni crociate, talvolta fatali, con tutti i composti del platino. In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento locale dei sintomi. Sintomi neurologici La tossicità neurologica di oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare se è in atto una co-somministrazione di medicinali che presentano una tossicità neurologica particolare. Una valutazione neurologica deve essere effettuata prima di ogni somministrazione e va periodicamente ripetuta. Nei pazienti che sviluppano delle disestesie laringofaringee acute (vedere paragrafo 4.8), durante o entro alcune ore che seguono l’infusione di due ore, la successiva infusione di oxaliplatino deve essere effettuata in sei ore. Neuropatia periferica In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della severità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni:  nel caso in cui i sintomi durino più di 7 giorni e siano dolorosi, la dose di oxaliplatino per il trattamento seguente deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (condizioni di metastasi) o 75 mg/m2 (nella terapia adiuvante)  se la parestesi, senza disturbo funzionale, persiste fino all’inizio del ciclo seguente, la dose di oxaliplatino successiva deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (condizioni di metastasi) o 75 mg/m2 (nella terapia adiuvante)  nel caso in cui la parestesia con disturbo funzionale persista fino all’inizio del ciclo seguente il trattamento deve essere interrotto;  nel caso in cui ci sia un miglioramento dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento con oxaliplatino, la ripresa della terapia può essere considerata. Si devono informare i pazienti sulla possibile comparsa di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento. Parestesia moderata localizzata o parestesia che può interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la fine del trattamento adiuvante. Sindrome da Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile (RPLS). Sono stati riportati casi di Sindrome da Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS, nota anche come PRES, Sindrome Encefalopatica Posteriore Reversibile) nei pazienti trattati con oxaliplatino in associazione durante chemioterapia. La RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile a rapida evoluzione che può dare convulsioni, ipertensione, cefalea, stato confusionale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS è basata su conferma da diagnostica cerebrale per immagini, preferibilmente MRI (risonanza magnetica).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche La tossicità gastrointestinale di oxaliplatino, cioè nausea e vomito, richiede un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere paragrafo 4.8). Diarrea e vomito severi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale, in particolare quando c’è somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5-FU). Durante il trattamento con oxaliplatino sono stati riportati casi di ischemia intestinale, talvolta con esiti fatali. In caso di ischemia intestinale, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto e devono essere messe in atto le opportune misure (vedere paragrafo 4.8). In caso di tossicità ematologica (neutrofili <1,5 x 109 /l o piastrine <50 x 109 /l), deve essere riprogrammato il ciclo successivo di terapia finchè i valori ematologici non rientrino nei valori accettabili. Deve essere effettuata una conta ematologica completa con formula leucocitaria prima di iniziare la terapia e prima di ogni nuovo ciclo. Gli effetti mielosoppressivi possono sommarsi a quelli di una concomitante chemioterapia. I pazienti con una severa e persistente mielosoppressione hanno un alto rischio di manifestare complicanze infettive. Sepsi, sepsi neutropenica e shock settico sono stati osservati in pazienti trattati con oxaliplatino, talvolta gli esiti sono stati fatali (vedere paragrafo 4.8). Se uno di questi eventi si verifica, oxaliplatino deve essere interrotto. I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo il rischio di diarrea /vomito mucosite /stomatite, neutropenia dopo somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5-FU) in modo da poter contattare con urgenza il medico che li ha in cura, e attuare un adeguato trattamento. Se si presenta mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere rimandato fino a che la mucosite/stomatite non sia di grado 1 o inferiore e/o fino a che la conta dei neutrofili non sia 1,5 x109 /l. Per oxaliplatino somministrato in associazione a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), bisogna comunque effettuare l’usuale aggiustamento di dose per il 5-fluorouracile in relazione alla relativa tossicità. In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili <1,0 x109 /l), neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza un’infezione documentata clinicamente o microbiologicamente con una conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 109 /l, una temperatura superiore ai 38,3°C in una singola misurazione o una temperatura confermata superiore ai 38°C per più di un’ora), o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50 x 109 /l), bisogna ridurre da 85 a 65 mg/m2 (in condizioni di metastasi) o 75 mg/m2 (nella terapia adiuvante) la dose di oxaliplatino e serve anche adattare quella di 5-fluorouracile (5-FU). Reazioni polmonari In caso di sintomi respiratori inspiegati, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino, fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8). Patologie del sangue La sindrome emolitica-uremica (SEU) è un effetto indesiderato che può causare la morte (frequenza non nota). Il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell’emoglobina in concomitanza a trombocitopenia, innalzamento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, azoto ureico ematico, o della LDH. L’insufficienza renale può non essere reversibile con la sospensione della terapia e può essere necessaria la dialisi. In associazione al trattamento con oxaliplatino è stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), talvolta con esiti fatali. Nel caso in cui la DIC sia stata diagnosticata, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto,

6 deve essere instaurato un adeguato trattamento (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare cautela in pazienti con condizioni che sono associate a DIC, come infezione, sepsi, ecc. Prolungamento QT Il prolungamento QT può indurre un aumentato rischio di sviluppare aritmie ventricolari, comprese le Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.8). L’intervallo QT deve essere attentamente monitorato su base regolare prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Si deve prestare cautela in pazienti con storia o predisposizione per il prolungamento del QT, in quei pazienti che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e in quelli con alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia. In caso di prolungamento del QT, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.5 e 4.8). Rabdomiolisi È stata riportata rabdomiolisi, con esiti fatali, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di dolore muscolare e gonfiore, in associazione a debolezza, febbre o urine scure, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto. Se viene confermata la diagnosi di rabdomiolisi, devono essere messe in atto misure opportune. Si raccomanda cautela se in concomitanza con oxaliplatino sono somministrati prodotti medicinali associati a rabdomiolisi (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ulcera gastrointestinale/ emorragia e perforazione gastrointestinale Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcera gastrointestinale e potenziali complicanze, come emorragia e perforazione gastrointestinali che possono essere fatali. In caso di ulcera gastrointestinale, il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e devono essere messe in atto opportune misure (vedere paragrafo 4.8). Reazioni epatiche In caso di alterazione dei test di funzionalità epatica o di ipertensione portale, che non deriva ovviamente da metastasi epatiche, si deve pensare a casi molto rari di alterazioni vascolari epatiche indotte dal farmaco. Gravidanza Per l’uso in donne in gravidanza vedere paragrafo 4.6. Fertilità Negli studi preclinici con oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici. Quindi si devono informare i pazienti maschi trattati con oxaliplatino di non provare a concepire un figlio durante il trattamento e nei dodici mesi seguenti la fine del trattamento, si consiglia di chiedere un parere riguardo alla conservazione di liquido seminale prima del trattamento poiché oxaliplatino può portare irreversibilmente a sterilità. Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento con oxaliplatino e devono usare un efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.6). Quando oxaliplatino è somministrato per via intraperitoneale (via di somministrazione off label) può verificarsi emorragia peritoneale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non si è osservata modifica del livello di 5-fluorouracile (5-FU) nel plasma dei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5fluorouracile (5-FU). In vitro non si è osservato alcuno spiazzamento significativo del legame di oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato. Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino viene somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT. In caso di associazione con questi medicinali, l’intervallo QT deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Si raccomand

7 cautela quando il trattamento con oxaliplatino è somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono finora disponibili informazioni sulla sicurezza d’impiego di oxaliplatino in gravidanza. Negli studi sugli animali si è osservata tossicità riproduttiva. Di conseguenza oxaliplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. L’uso di oxaliplatino deve essere preso in considerazione solo con il consenso della paziente e dopo averla informata in modo adeguato sul rischio per il feto. Le donne devono utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante e per 15 mesi dopo la fine della terapia. Allattamento Non è stata studiata l’escrezione nel latte materno. L’allattamento al seno con latte materno è controindicato durante la terapia con oxaliplatino. Fertilità Oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità (vedere paragrafo 4.4). A causa dei potenziali effetti genotossici dell’oxaliplatino devono essere utilizzati metodi contraccettivi appropriati durante e dopo la fine della terapia, fino a 15 mesi per le donne e fino a 12 mesi per gli uomini.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Comunque, poiché il trattamento con oxaliplatino causa un aumento del rischio di capogiri, nausea e vomito e altri sintomi neurologici che influiscono su andatura ed equilibrio, questo può portare ad una leggera o moderata influenza sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. Alterazioni della visione, in particolare la perdita transitoria della visione (reversibile dopo sospensione della terapia), possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. I pazienti devono pertanto essere informati riguardo il potenziale effetto di questi eventi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Gli eventi avversi più frequenti di oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile e acido folinico (5FU e FA) sono stati di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e da accumulo). In generale questi eventi avversi sono stati più frequenti e severi con oxaliplatino in associazione a 5FU/AF che con i soli 5-FU/AF. Tabelle delle reazioni avverse Le frequenze segnalate nella tabella sottostante derivano da studi clinici effettuati nel trattamento delle metastasi e nella terapia adiuvante (che comprendevano rispettivamente 416 e 1 108 pazienti nel gruppo di trattamento oxaliplatino e 5-FU/AF) e dall’esperienza post-marketing. In questa tabella le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1000, <1/100), raro (≥ 1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Ulteriori dettagli sono forniti dopo la tabella.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni e infestazioni* Infezioni Rinite, Infezioni delle alte vie respiratorie, sepsi neutropenica + Sepsi+ Patologie del sistema emolinfopoietico* Anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia Neutropenia febbrile Trombocitopen ia immunoallergica, anemia emolitica Pancitopenia autoimmune Disturbi del sistema immunitario* Allergia/reazione allergica++ Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, iperglicemia, ipopotassiemia, ipernatriemia Disidratazione, ipocalcemia Acidosi metabolica Disturbi psichiatrici Depressione, insonnia Nervosis mo Patologie del sistema nervoso* Neuropatia sensoriale periferica, disturbi sensoriali, disgeusia, cefalea Capogiri, nevrite motoria, meningismo Disartria - Sindrome Leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS o PRES)** Patologie dell’occhio Congiuntivite, disturbi visivi Acuità visiva ridotta transitoriament e, disturbi al campo visivo, neurite ottica, perdita transitoria della visione (reversibile dopo sospensione della terapia) Patologie dell’orecchio e del labirinto Ototossicità Sordità Patologie cardiache . Sindrome coronarica acuta, inclusi infarto del miocardio e arteriospasm o coronarico e angina pectoris in pazienti trattati con oxaliplatino in combinazion e con 5-FU e bevacizuma

Patologie vascolari Emorragia, vampate, trombosi venosa profonda, ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, tosse, epistassi Singhiozzi, embolia polmonare Malattia polmonare interstiziale, (talvolta fatale), fibrosi polmonare** Patologie gastrointestinali* Nausea, diarrea, vomito, stomatite/muco -site, dolore addominale, stipsi Dispepsia, reflusso Gastroesofage o, emorragia Gastrointestina le, emorragia rettale Ileo, ostruzione intestinale Colite compresa diarrea da Clostridium difficile, pancreatite Esofagite Patologie epatobiliari Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica (vedere sotto) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alterazioni della cute, alopecia Esfoliazione della cute (cioè sindrome mano e piede), eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea, iperidrosi, disturbi delle unghie Vasculite da ipersensibilità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla schiena Artralgia, dolore osseo Patologie renali ed urinarie Ematuria, disuria, frequenza della minzione anormale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre+++, affaticamento, astenia, dolore, reazioni al sito di iniezione ++++ Esami diagnostici Aumento degli enzimi epatici, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della bilirubina nel sangue, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento di peso (nella terapia adiuvante) Aumento della creatinina nel sangue, diminuzione di peso (in condizioni di metastasi) Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da Cadut

10 procedura * Vedere la sezione dettagliata sotto ** Vedere paragrafo 4.4 + Comune: Sepsi neutropenica incluso esito fatale ++ Molto comune: allergie/reazioni allergiche che si verificano principalmente durante l’infusione, talvolta fatali. Comuni reazioni allergiche comprendenti rash cutaneo, in particolare orticaria, congiuntiviti e riniti. Comuni reazioni anafilattiche o anafilattoidi, comprendenti broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico. Con oxaliplatino è stata inoltre segnalata ipersensibilità ritardata ore o addirittura giorni dopo l’infusione. +++ Molto comune febbre, brividi febbrili (tremori) sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) che forse da meccanismi immunologici ++++Sono state segnalate reazioni al sito di iniezione che includono dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Uno stravaso può anche dare luogo a dolore locale e infiammazione che può essere grave e portare a complicazioni che includono necrosi, specialmente quando oxaliplatino è infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4) Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie del sistema emolinfopoietico Incidenza per paziente (%) e per grado Oxaliplatino /5 FU/FA, 85 mg/m2 ogni 2 settimane Trattamento delle metastasi terapia adiuvante Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Anemia 82.2 3 <1 75.6 0.7 0.1 Neutropenia 71.4 28 14 78.9 28.8 12.3 Trombocitopenia 71.6 4 <1 77.4 1.5 0.2 Neutropenia febbrile 5.0 3.6 1.4 0.7 0.7 0.0 Raro (>1/10.000, < 1/1 000) Coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post-marketing con frequenza non nota: Sindrome emolitico-uremica Pancitopenia autoimmune Leucemia secondaria Infezione e infestazioni Incidenza per paziente (%) Oxaliplatino e 5FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane Condizioni di metastasi Tutti i gradi Condizione di terapia adiuvante Tutti i gradi Sepsi (inclusa sepsi e sepsi neutropenica) 1.5 1.7 Esperienza post-marketing con frequenza non nota Shock settico, incluso esito fatale. Disturbi del sistema immunitario Incidenza delle reazioni allergiche per paziente (%) e per grado di severit

Oxaliplatino e 5 FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane Condizione di metastasi Condizione di terapia adiuvante Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Reazioni allergiche / Allergie 9.1 1 < 1 10.3 2.3 0.6 Patologie del sistema nervoso L’oxaliplatino mostra una tossicità neurologica dose-dipendente. Comprende una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremità con o senza crampi, spesso innescate dal freddo. Questi sintomi si verificano fino al 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l’altro di trattamento, aumenta con il numero dei cicli di trattamento. La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale e la loro durata danno delle indicazioni per aggiustare la dose o anche per interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Il disturbo funzionale comprende difficoltà nell’esecuzione di movimenti semplici ed è una possibile conseguenza della diminuzione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose complessiva di 850 mg/m² (cioè 10 cicli) è circa del 10% e 20% per una dose complessiva di 1,020 mg/m² (cioè 12 cicli). Nella maggioranza dei casi i segni e i sintomi neurologici migliorano o scompaiono completamente con l’interruzione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del tumore al colon sei mesi dopo la fine del trattamento l’87% dei pazienti non ha più sintomi o li ha lievi. Al follow up fino a dopo 3 anni di follow up circa il 3% dei pazienti presenta parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie che possono interferire con le attività funzionali (0,5%). Sono state segnalate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste reazioni iniziano entro l’ora di somministrazione e spesso si verificano con l’esposizione al freddo. Di solito si manifestano come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nei pazienti con una incidenza dell’1%-2%, ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di stress respiratorio (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessun crepitio o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, anche senza trattamento i sintomi sono rapidamente reversibili. Il prolungamento dei tempi dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di queste sindromi (vedere paragrafo 4.4). Sono stati occasionalmente osservati altri sintomi come spasmo della mandibola/spasmi muscolari/contrazioni muscolari involontarie contrazioni muscolari/mioclono, coordinazione compromessa/andatura anormale/atassia/alterazioni dell’equilibrio, oppressione alla gola o al petto/ pressione/ disagio/dolore. In aggiunta, disfunzioni del nervo cranico possono essere associate agli eventi sopra menzionati oppure presentarsi come evento isolato quale ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, qualche volta descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione di lingua anormale o disartria, talvolta descritta come afasia, nevralgia trigeminale/dolore facciale/dolore agli occhi, diminuzione della vista, acuità visiva diminuita. Durante la terapia con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica. Esperienza post-marketing con frequenza non nota: Convulsioni Disturbo cerebrovascolare ischemico o emorragico Patologie cardiache Esperienza post-marketing con frequenza non nota Prolungamento QT, che può portare ad aritmia ventricolare incluse Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Esperienza post-marketing con frequenza non nota Laringospasmo Polmonite e broncopolmonite, anche con esito fatal

Patologie gastrointestinali Incidenza per paziente (%), per grado Oxaliplatino e 5 FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane Condizione di metastasi Condizione di terapia adiuvante Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Tutti i gradi Grado 3 Grado4 Nausea 69.9 8 < 1 73.7 4.8 0.3 Diarrea 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5 Vomito 49.0 6 1 47.2 5.3 0.5 Mucosite/Stomatite 39.9 4 < 1 42.1 2.8 0.1 Sono indicati profilassi e/o trattamento con agenti antiemetici potenti. Diarrea/vomito severo possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokalemia, acidosi metabolica e compromissione renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5 fluorouracile (5 FU). (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post-marketing con frequenza non nota Ischemia intestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Ulcere e perforazioni gastrointestinali che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Esofagite Patologie epatobiliari Molto raro (< 1/10000): Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come malattia venoocclusiva del fegato, o manifestazioni patologiche correlate a tale disordine epatico, che comprendono peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi. Patologie del sistema muscoloschelettrico e del tessuto connettivo Esperienza post-marketing con frequenza non nota: Rabdomiolisi inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali ed urinarie Molto raro (< 1/10000): Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta. Patologie della cute e del sottocutaneo Esperienza post-marketing con frequenza non nota Vasculite da ipersensibilità Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Non esistono antidoti noti per oxaliplatino. In caso di sovradosaggio ci si può aspettare un’esacerbazione degli effetti indesiderati. Gestione Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

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5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri antineoplastici, composti del platino - Codice ATC: L01XA03 Meccanismo d’azione Oxaliplatino è un principio attivo antineoplastico, appartenente ad una nuova classe di composti del platino in cui l’atomo di platino forma un complesso con l’1,2-diaminocicloesano (“DACH ”) e un gruppo ossalato. Oxaliplatino è un unico enantiomero, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cicloesano-1,2-diamino-kN, kN’] [etandioato(2-)-kO1 , kO2 ] platino. Oxaliplatino presenta un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, compresi i modelli di cancro colorettale umano. Oxaliplatino inoltre dimostra attività, in vitro e in vivo, in vari modelli resistenti al cisplatino. In vitro e in vivo è stata messa in evidenza un’azione citotossica sinergica in combinazione con 5Fluorouracile (5-FU). Gli studi sul meccanismo d’azione di oxaliplatino, anche se non completamente chiarito, mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione di oxaliplatino, interagiscono con il DNA per formare dei legami intrae inter-catene che portano ad una interruzione della sintesi del DNA, con conseguente effetto citotossico e antitumorale. Efficacia e sicurezza clinica In pazienti con cancro colorettale metastatico, l’efficacia di oxaliplatino (85 mg/m2 ogni due settimane) in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) è riportata in tre studi clinici: - nel trattamento di prima linea, lo studio comparativo, randomizzato di fase III a 2 braccia (de Gramont, A et al., 2 000), ha randomizzato 420 pazienti o con 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) o con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210) - nei pazienti pretrattati, uno studio di fase III a tre bracci (Rothenberg, ML et al., 2 003), ha randomizzato 821 pazienti refrattari all’associazione di irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF o con 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), o con oxaliplatino da solo (N=275) o con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271) - infine, uno studio (André, T et al., 1999), di fase II e non controllato ha incluso i pazienti refrattari a 5-FU/AF da solo, che sono stati trattati con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57). I due studi clinici randomizzati, terapia di prima linea (de Gramont, A et al.) e pazienti pretrattati (Rothenberg ML et al.), hanno dimostrato un tasso di risposta significativamente più alto e una maggiore sopravvivenza libera da progressione (PFS)/tempo di progressione (TTP) in relazione al trattamento con i soli 5-FU/AF. Nello studio di Rothenberg et al. effettuato nei pazienti pretrattati refrattari, la differenza nella mediana della sopravvivenza totale (OS) tra l’associazione con oxaliplatino e 5-FU/AF non raggiunge una significatività statistica. Tasso di risposta con FOLFOX4 contro LV5FU2 Tasso di risposta (%) (95% IC) da parere radiologico indipendente con analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino come agente singolo Trattamento di prima-linea (de Gramont, A et al., 2000) Valutazione della risposta ogni 8 settimane 22 (16-27) 49 (42-56) NA P value = 0.0001 Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/FA) Valutazione della risposta ogni 6 settimane 0.7 (0.00-2.7) 11.1 (7.6-15.5) 1.1 (0.2-3.2) P value < 0.0001

Pazienti pretrattati (André, T et al., 1999) (refrattari a 5FU/FA) Valutazione della risposta ogni 12 settimane NA 23 (13-36) NA NA = Non applicabile Mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS)/mediana del tempo di progressione (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2 Mediana PFS/TTP, mesi (95% IC) da parere radiologico indipendente con analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino come agente singolo Trattamento di prima linea (de Gramont, A et al., 2000) (PFS) 6.0 (5.5-6.5) 8.2 (7.2-8.8) NA Log-rank P value = 0.0003 Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003) (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/FA) 2.6 (1.8-2.9) 5.3 (4.7-6.1) 2.1 (1.6-2.7) Log-rank P value p<0.0001 Pazienti pretrattati (André, T et al., 1999) (refrattari a 5FU/FA) NA 5.1 (3.1-5.7) NA NA = Non applicabile Mediana della sopravvivenza totale (OS) con FOLFOX4 versus LV5FU2 Mediana della sopravvivenza totale LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino agente singolo Trattamento di prima linea (de Gramont, A et al., 2000) 14.7 (13.0-18.2) 16.2 (14.7-18.2) NA Log-rank P value = 0.12 Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003) (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/FA) 8.8 (7.3-9.3) 9.9 (9.1-10.5) 8.1 (7.2-8.7) Log-rank P value = 0.09 Pazienti pretrattati (André, T et al., 1999) (refrattari a 5-FU/FA) NA 10.8 (9.3-12.8) NA NA = Non applicabile Nei pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003), sintomatici al basale, una percentuale più alta dei pazienti trattati con oxaliplatino e 5-fluorouracile/acido folinico ha avuto un miglioramento significativo dei sintomi correlati alla malattia in confronto a quelli trattati solo con 5-fluorouracile/acido folinico (27,7% vs 14,6% p=0,0033). Nei pazienti non pretrattati (de Gramont, A et al., 2000), non è stata trovata differenza statistica tra i due gruppi di trattamento per nessun aspetto riguardante la qualità della vita. Tuttavia, i punteggi della qualità della vita sono stati generalmente migliori nel gruppo di controllo per quanto riguarda lo stato complessivo di salute e di dolore e peggiori nel gruppo oxaliplatino per quanto riguarda nausea e vomito. Nella terapia adiuvante, lo studio comparativo di Fase III MOSAIC ha randomizzato 2 246 pazienti (899 stadio II/Duke’s B2 e 1 347 stadio III/Duke’s C) trattati o con i soli 5-FU/acido folinico (LV5FU2, N=1 123 B2/C = 448/675) o con oxaliplatino in associazione a 5–FU/AF (FOLFOX4, N=1 123 B2/C =451/672), dopo resezione completa del tumore primario al colon. MOSAIC, sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* per la popolazione totale Braccio di trattamento LV5-FU2 FOLFOX4

Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (95% IC) 73.3 (70.6-75.9) 78.7 (76.2-81.1) Hazard ratio (95% CI) 0.76 (0.64-0.89) P value (log-rank test - stratificato) P = 0.0008 * mediana al follow up a 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni) Lo studio ha dimostrato un vantaggio complessivo significativo nella sopravvivenza libera da malattia a 3 anni con oxaliplatino in associazione a 5-FU/acido folinico (FOLFOX4) rispetto ai soli 5-FU/acido folinico (LV5-FU2). MOSAIC sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* secondo lo stadio della malattia Stadio della malattia Stadio II (Dukes B2) Stadio III (Dukes C) Braccio di trattamento LV5-FU2 FOLFOX 4 LV5-FU2 FOLFOX4 Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (95% IC) 84.3 87.4 (80.9-87.7) (84.3-90.5) 65.8 72.8 (62.2-69.5) (69.4-76.2) Hazard ratio (95% CI) 0.79 (0.57-1.09) 0.75 (0.62-0.90) P value (log rank test) P = 0.151 P = 0.002 * mediana al follow up a 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni) Sopravvivenza complessiva (analisi ITT): Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera dalla malattia a 3 anni, che era l’endpoint primario dello studio MOSAIC, l’85,1% dei pazienti era ancora in vita nel braccio FOLFOX4 rispetto all’83,3% del braccio LV5-FU2. Questo si traduce in una riduzione generale del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4 pur non raggiungendo una significatività statistica (hazard ratio =0,90). I valori sono stati 92,2% versus 92,4% nella sottopopolazione di stadio II (Duke’s B2) (hazard ratio =1,01) e 80,4% versus 78,1% nella sottopopolazione di stadio III (Duke C) (hazard ratio =0,87) rispettivamente per FOLFOX4 e LV5-FU2. Popolazione pediatrica Oxaliplatino, somministrato in monoterapia, è stato valutato in pazienti in età pediatrica in 2 studi di Fase I (69 pazienti) e in 2 studi di Fase II (166 pazienti). Sono stati trattati, in totale, 235 pazienti pediatrici (età compresa tra 7 mesi e 22 anni) affetti da tumori solidi. L’attività di oxaliplatino in monoterapia non è stata determinata nelle popolazioni pediatriche trattate. L’arruolamento dei pazienti è stato sospeso in entrambi gli studi di Fase II per mancanza di risposta tumorale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Non sono stati determinati i parametri farmacocinetici dei singoli composti attivi. Qui di seguito sono riportati i parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile, costituito da un insieme di tutte le forme di platino attive e inattive non legate, dopo infusione di 2 ore con oxaliplatino 130 mg/m2 di ogni 3 settimane per 1-5 cicli e con oxaliplatino 85 mg/m2 ogni due settimane per 1 -3 cicli: Riassunto dei parametri di farmacocinetica del platino stimati nell’ultrafiltrato dopo dosi multiple di oxaliplatino 85 mg/m2 ogni due settimane o 130 mg/m2 ogni tre settimane Dose Cmax (µg/ml) AUC0-48 (µg.h/ml) AUC (µg.h/ ml) t 1/2α (h) t 1/2β (h) t 1/2γ (h) V ss (l) Cl (l/h) 85 mg/m² Media DS 0.814 0.193 4.19 0.647 4.68 1.40 0.43 0.35 16.8 5.74 391 406 440 199 17.4 6.35

16 130 mg/m² Media DS 1.21 0.10 8.20 2.40 11.9 4.60 0.28 0.06 16.3 2.90 273 19.0 582 261 10.1 3.07 Valori medi di AUC0-48, e Cmax sono stati determinati nel Ciclo 3 (85 mg/m2 ) o nel Ciclo 5 (130 mg/m2 ) Valori medi di AUC, Vss e CL sono stati determinati nel Ciclo 1 Valori di Cmax, AUC, AUC0-48, Vss and CL sono stati determinati tramite analisi non-compartimentale t1/2a, t1/2b, and t1/2g sono stati determinati tramite analisi compartimentale (Cicli 1-3 combinati). Al termine di un’infusione di 2 ore, nella circolazione sistemica si ritrova il 15% del platino somministrato, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine. Il legame irreversibile con le emazie ed il plasma risulta in valori di emivita in queste matrici vicini al turnover naturale delle emazie e dell’albumina sierica. Non si è osservato accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico dopo somministrazioni di 85 mg/m² ogni 2 settimane o di 130 mg/m² ogni 3 settimane; in questa matrice lo “steady-state” è stato raggiunto al primo ciclo. La variabilità intere intra-individuale è generalmente bassa. Biotrasformazione In vitro, i metaboliti derivano da una degradazione non enzimatica e non si osserva biotrasformazione dell’anello diaminocicloesanico (DACH), mediata dal citocromo P450. Nei pazienti oxaliplatino subisce un’ampia biotrasformazione e, nell’ultrafiltrato plasmatico alla fine di un’infusione di 2 ore, non si rileva traccia della sostanza attiva immodificata. Nella circolazione sistemica sono stati identificati alcuni prodotti citotossici di biotrasformazione comprendenti il monocloro, il dicloro e la specie diaquo-DACH platino insieme, nei successivi prelievi, a coniugati inattivi. Eliminazione Il platino viene eliminato prevalentemente per via urinaria con il massimo della clearance nelle 48 ore dopo la somministrazione. Al quinto giorno, circa il 54% della dose viene eliminata con le urine e meno del 3% con le feci. È stata osservata una diminuzione significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h in caso di insufficienza renale insieme ad una diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. Popolazione speciale Compromissione renale L’effetto della compromissione renale sulla eliminazione di oxaliplatino è stato studiato in pazienti con vari gradi di funzionalità renale. Oxaliplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 nel gruppo di controllo con funzionalità renale normale (CLcr > 80 ml/min, n=12) e nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità renale (CLcr = 50 to 80 ml/min, n=13) e moderata (CLcr = 30 to 49 ml/min, n=11) ed alla dose di 65mg/m2 nei pazienti con compromissione renale severa (CLcr < 30 ml/min, n=5). L’esposizione mediana è stata rispettivamente di 9, 4, 6 e 3 cicli e sono stati ottenuti dati farmacocinetici relativi al ciclo 1 rispettivamente in 11, 13, 10, and 4 pazienti. È stato osservato un aumento dell’AUC del platino nel plasma ultrafiltrato (PUF), dell’AUC/dose ed una riduzione della CL renale e totale e della Vss con l’aumentare della compromissione renale, in particolare nel (piccolo) gruppo di pazienti con compromissione renale severa; la stima (90% IC) dei rapporti della media stimata mediante lo stato renale versus funzione renale normale per AUC/dose sono stati di 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) and 4,81 (3,49, 6,64) rispettivamente nei pazienti con insufficienza lieve, moderata e severa. L’eliminazione di oxaliplatino è correlata in modo significativo alla clearance della creatinina. La clearance del platino PUF totale è stata rispettivamente di 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) e 0,21 (0,15, 0,29) e per la Vss rispettivamente di 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) e 0,27 (0,20, 0,36) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e severa. La clearance corporea totale di platino PUF è risultata pertanto ridotta del 26% nella compromission

17 renale lieve, del 57% nella moderata e del 79% nella compromissione renale severa rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. La clearance renale di platino PUF è risultata ridotta in pazienti con funzione renale compromessa del 30% nella compromissione lieve, del 65% nella moderata e dell’84% nella compromissione renale severa rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. É stato osservato un aumento dell’emivita beta di platino PUF con l’aumentare della gravità della compromissione renale principalmente nel gruppo con compromissione severa. Tali dati sono rilevanti nei pazienti consevera insufficienza renale e, nonostante il numero ridotto di pazienti con grave disfunzione renale, devono essere presi in considerazione al momento della prescrizione di oxaliplatino ai pazienti con compressione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie), in studi con dose singola e con dosi ripetute, includono midollo osseo, sistema gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. La tossicità degli organi bersaglio osservata negli animali è coerente con quella causata da altri medicinali a base di platino e DNA-lesivi, medicinali citotossici utilizzati nel trattamento antitumorale nell’uomo, ad eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata solo nel cane, ma anche perché dosi simili a quelle che producono nel cane una cardiotossicità letale (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell’uomo. Studi preclinici sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti correlati con oxaliplatino possono comprendere una interazione con i canali Na+ voltaggio-dipendenti. In sistemi di test sui mammiferi, oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embriofetale nei ratti. Oxaliplatino è considerato un probabile cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di cancerogenesi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Il medicinale diluito non deve essere miscelato con altri farmaci nella stessa sacca di infusione o linea di infusione. Secondo le istruzioni per l’uso descritte nel paragrafo 6.6, oxaliplatino può essere somministrato con acido folinico (FA) attraverso una linea ad Y.  NON miscelare con medicinali o soluzioni alcalini, in particolare il 5-fluorouracile, preparazioni a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri farmaci. Soluzioni o farmaci alcalini influiscono sfavorevolmente sulla stabilità di oxaliplatino (vedere paragrafo 6.6).  NON diluire oxaliplatino con soluzione fisiologica o altre soluzioni contenenti ioni cloruro (compresi cloruri di calcio, potassio e sodio).  NON miscelare con altri medicinali nella stessa sacca o nella stessa linea di infusione (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni concernenti la somministrazione simultanea con l’acido folinico).  NON utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.

6.3 Periodo di validità

2 anni Stabilità in uso dopo la diluizion

Dopo diluizione con soluzione glucosata al 5%, è stata dimostrata la stabilità chimica e fisica inuso, per 96 ore a 2-8°C e per 24 ore a 25°C. Per esigenze di natura microbiologica la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere il mediciale dalla luce. Conservare a temperatura inferiore a 30C. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro chiaro Tipo I con tappo in gomma bromobutilica in fluoropolimero e cappuccio flipoff con guarnizioni in alluminio di colore giallo (flaconcino 50 mg/10 ml) o blu reale (un flaconcino 100 mg/20 ml). Contenuto della confezione: 50 mg/10 ml: 1 flaconcino 100 mg/20 ml: 1 flaconcino E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Come per ogni agente potenzialmente tossico, oxaliplatino deve essere preparato e maneggiato con precauzione. Istruzioni per la manipolazione La manipolazione di questo agente citotossico da parte del personale sanitario richiede un insieme di precauzioni per assicurare la protezione di chi compie la manipolazione e dell’ambiente in cui lavora. La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personale specializzato e appositamente addestrato, che conosca i farmaci utilizzati e che operi in condizioni tali da garantire l’integrità del medicinale, la protezione dell’ambiente e, in particolare, la protezione del personale addetto alla manipolazione, in accordo con le procedure dell’ospedale. Tutto ciò richiede un locale di preparazione riservato a questo scopo. In questo locale è proibito fumare, mangiare o bere. Il personale deve disporre di materiale appropriato per la manipolazione, in particolare camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapi, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, tappetini di protezione per l’area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti. Gli escrementi e il vomito devono essere maneggiati con precauzione. Le donne in gravidanza devono essere avvertite di evitare di maneggiare gli agenti citotossici. Tutti i contenitori rotti devono essere trattati con le stesse precauzioni e considerati come rifiuti contaminati. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi predisposti all’uso. Vedere oltre il sottoparagrafo “Smaltimento dei rifiuti” In caso di contatto accidentale della cute con il concentrato o con la soluzione per infusione, sciacquare, immediatamente e accuratamente, con acqua la cute. In caso di contatto accidentale delle membrane mucose con il concentrato o con la soluzione per infusione sciacquare, immediatamente e abbondantemente, con acqua le mucose.

Speciali precauzioni per la somministrazione  NON utilizzare MAI dispositivi per iniezione contenenti alluminio;  NON somministrare MAI il prodotto non diluito;  Come diluente utilizzare soltanto soluzione per infusione di glucosio 5%. NON diluire per l’infusione con soluzioni di sodio cloruro o contenenti ioni cloruro;  NON miscelare con qualsiasi altro medicinale nella stessa sacca di infusione e non somministrare MAI contemporaneamente ad altri farmaci nella stessa linea di infusione;  NON miscelare con farmaci o soluzioni alcalini, in particolare 5-fluorouracile, preparazioni a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri farmaci. Soluzioni o medicinali alcalini influiscono sfavorevolmente sulla stabilità di oxaliplatino. Istruzioni per l’utilizzo con acido folinico (come calcio folinato o disodio folinato) L’infusione endovenosa di oxaliplatino 85 mg/m2 in 250 –500 ml di soluzione glucosata al 50 mg/ml (5 %) è praticata nello stesso momento dell’infusione endovenosa di acido folinico in soluzione glucosata al 50 mg/ml (5 %), in 2-6 ore, utilizzando una linea a Y posta immediatamente prima del sito di infusione. Queste due specialità medicinali non devono essere messe insieme nella stessa sacca di infusione. L’acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito utilizzando soltanto soluzioni isotoniche di glucosio 50 mg/ml (5 %) , mai soluzioni alcaline o soluzioni contenenti sodio cloruro o cloruri. Istruzioni per l’utilizzo con il 5-fluorouracile La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella delle fluoropirimidine – cioè il 5-fluorouracile. Dopo somministrazione di oxaliplatino, lavare la linea di infusione e poi somministrare il 5fluorouracile. Per ulteriori informazioni riguardanti i farmaci da utilizzare con oxaliplatino, vedere i corrispondenti Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Concentrato per soluzione per infusione Esaminare visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle. Il prodotto medicinale è da usarsi una sola volta. Qualsiasi parte di concentrato non utilizzato deve essere eliminata. Diluizione per l’infusione endovenosa Prelevare dal(i) flaconcino(i) la quantità richiesta di concentrato e poi diluire con 250-500 ml di una soluzione glucosata al 5% in modo da ottenere una concentrazione di oxaliplatino compresa tra 0,2 mg/ml e 2 mg/ml; intervallo di concentrazione per il quale è stata dimostrata la stabilità fisico-chimica di oxaliplatino. Somministrare per infusione endovenosa. Dopo diluizione con soluzione glucosata al 5%, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 96 ore a 2-8°C e per 24 ore a 25°C. Dal punto di vista microbiologico la preparazione per infusione deve essere usata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione diluita prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi. La soluzione prima e dopo la diluizione dovrebbero essere prive di particelle visibili. Esaminare visivamente. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle. Il prodotto medicinale è da usarsi una sola volta. Qualsiasi parte di soluzione per infusione non utilizzata deve essere eliminata (vedere paragrafo “Smaltimento dei rifiuti”). NON utilizzare MAI soluzioni contenenti sodio cloruro o cloruri per la diluizione.

Infusione La somministrazione di oxaliplatino non richiede pre-idratazione. Oxaliplatino diluito in 250-500 mL di soluzione glucosata al (50 mg/mL) 5 %, in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso o per via venosa periferica, o mediante linea per via venosa centrale in un arco di tempo compreso tra le 2 e le 6 ore. Quando oxaliplatino è somministrato con 5-fluorouracile, l’infusione di oxaliplatino deve precedere la somministrazione di 5fluorouracile. Smaltimento dei rifiuti I residui del prodotto medicinale e qualsiasi materiale utilizzato per la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere di smaltimento dei rifiuti citotossici e in osservanza ai requisiti locali riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

FOSUN PHARMA Sp. Z.o.o., Zajęcza n.15 Str, 00-351, Varsavia, Polonia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

049359019 - “5 mg/mL concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 10 mL 049359021 - "5 mg/mL concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 20 mL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione

10. Data di revisione del testo