OXALIPLATINO SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Oxaliplatino Sandoz 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino. 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 50 mg di oxaliplatino. 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 100 mg di oxaliplatino. 30 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 150 mg di oxaliplatino. 40 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 200 mg di oxaliplatino. 50 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 250 mg di oxaliplatino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione. Liquido chiaro e incolore. pH: 4,5 – 6,5 Osmolarità: circa 8 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

L’oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) è indicato per: • il trattamento coadiuvante del tumore del colon di stadio III (stadio C di Dukes) in seguito alla completa resezione del tumore primario • il trattamento del tumore colorettale metastatico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personale qualificato dotato di adeguata conoscenza del medicinale utilizzato, in condizioni che garantiscano l’integrità del prodotto medicinale, la protezione dell’ambiente di lavoro e in particolare quella del personale sanitario che manipola i medicinali, in conformità con la politica ospedaliera. La preparazione del medicinale deve essere effettuata in un’area riservata a questo scopo. In quest’area è vietato fumare, mangiare o bere (per informazioni dettagliate vedere il paragrafo 6.6). Posologi

SOLO PER ADULTI La dose raccomandata di oxaliplatino come coadiuvante è 85 mg/m² somministrati per via endovenosa, da ripetersi ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi). La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento dei tumori colorettali metastatici è 85 mg/m² somministrati per via endovenosa, da ripetersi ogni 2 settimane, fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile La dose deve essere modificata in funzione della tollerabilità (vedere il paragrafo 4.4). La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella delle fluoropirimidine, per esempio 5-fluorouracile (5-FU). L’oxaliplatino deve essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 2-6 ore in 250-500 ml di una soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml), al fine di ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 e 0,70 mg/ml; nella pratica clinica 0,7 mg/ml è la concentrazione massima per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m². L’oxaliplatino è stato utilizzato in prevalenza in associazione a regimi basati sull’infusione continua di 5-fluorouracile. Per il trattamento ogni due settimane sono stati usati regimi di 5fluorouracile costituiti da una combinazione di bolo e di infusione continua. Popolazioni speciali - Compromissione della funzionalità renale L’oxaliplatino non deve essere somministratonei pazienti con insufficienza renale grave (vedere il paragrafo 4.3 e 5.2). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata si deve iniziare il trattamento con la dose normalmente raccomandata (vedere il paragrafo 4.4 e 5.2). - Compromissione della funzionalità epatica In uno studio di fase I condotto su pazienti affetti da diversi livelli di compromissione della funzionalità epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epato-biliari sono sembrate correlate alla progressione del disturbo e agli esami di compromissione della funzionalità epatica al basale. Durante lo sviluppo clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento specifico della dose nei pazienti con esami della funzionalità epatica anormali. - Pazienti anziani Non è stato osservato alcun aumento di tossicità grave quando l’oxaliplatino è stato usato, in monoterapia o in associazione a 5-fluorouracile, nei pazienti con più di 65 anni. Di conseguenza nei pazienti anziani non è richiesto alcun adattamento specifico della dose. - Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione rilevante relativa all’uso di oxaliplatino nei bambini. L’efficacia dell’oxaliplatino in monoterapia nella popolazione pediatrica con tumori solidi non è stata stabilita (vedere il paragrafo 5.1) Modo di somministrazione L’oxaliplatino deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione.

L’oxaliplatino, diluito in 250-500 ml di soluzione di glucosio al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso tramite una linea venosa centrale o una periferica per una durata di 2-6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere quella di 5-fluorouracile. In caso di stravaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente. Istruzioni per l’uso L’oxaliplatino deve essere ulteriormente diluito prima dell’uso. Per diluire il concentrato per soluzione per infusione deve essere utilizzata esclusivamente una soluzione di glucosio al 5% (vedere il paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

L’oxaliplatino è controindicato nei pazienti che: • presentano un’anamnesi nota di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. • stanno allattando al seno. • presentano mielosoppressione antecedente all’inizio del primo ciclo, evidenziata da una conta basale dei neutrofili <2 x 109 /l e/o da una conta piastrinica <100 x 109 /l. • soffrono di una neuropatia sensoriale periferica con compromissione funzionale antecedente al primo ciclo. • presentano una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere il paragrafo 5.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso dell’oxaliplatino è riservato ai reparti specializzati di oncologia e deve essere somministrato sotto il controllo di un medico oncologo qualificato. Compromissione renale I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata devono essere monitorati attentamente per reazioni avverse e il dosaggio deve essere modificato in base alla tossicità (vedere paragrafo 5.2). Reazioni di ipersensibilità Particolare monitoraggio deve essere assicurato ai pazienti con una storia di manifestazioni allergiche ad altri medicinali contenenti platino. In caso di manifestazioni anafilattiche, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un appropriato trattamento sintomatico. La risomministrazione dell’oxaliplatino a tali pazienti è controindicata. Sono state riportate reazioni crociate, a volte fatali, con tutti i composti del platino. In caso di stravaso, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un normale trattamento sintomatico locale. Sintomi neurologici La tossicità neurologica dell’oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nel caso di somministrazione concomitante con farmaci che presentano una specifica tossicità neurologica. Prima di ogni somministrazione, e in seguito periodicamente, deve essere effettuato un esame neurologico.

Nei pazienti che sviluppano disestesia faringolaringea acuta (vedere il paragrafo 4.8) durante o entro alcune ore che seguono l’infusione 2 ore, la susseguente somministrazione di oxaliplatino deve essere effettuata nell’arco di 6 ore. Neuropatia periferica In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesie, disestesie), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni: • Nel caso in cui i sintomi durino più di 7 giorni e siano dolorosi, la dose di oxaliplatino per il trattamento seguente deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (tumori metastatici) o a 75 mg/m2 (terapia coadiuvante) • se una parestesia senza disturbo funzionale persiste fino all’inizio del ciclo seguente, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (tumori metastatici) o a 75 mg/m2 (terapia coadiuvante) • se una parestesia con disturbo funzionale persiste fino all’inizio del ciclo seguente, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto • se questi sintomi migliorano dopo l’interruzione del trattamento con oxaliplatino, se ne può considerare la ripresa. I pazienti devono essere informati riguardo alla possibilità di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo il termine del trattamento. Le parestesie locali moderate o le parestesie che potrebbero interferire con le attività funzionali possono persistere fino a tre anni dopo il termine di un trattamento coadiuvante. Sindrome da Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile (RPLS) Sono stati segnalati casi di Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS, nota anche come PRES, Sindrome Encefalopatica Posteriore Reversibile) nei pazienti trattati con chemioterapia di associazione con oxaliplatino. La RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile a rapida evoluzione che può manifestare convulsioni, ipertensione, cefalea, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS è basata su conferma da diagnostica cerebrale per immagini, preferibilmente MRI (risonanza magnetica). Nausea, vomito, diarrea, disidratazione, e alterazioni ematologiche Le manifestazioni di tossicità gastrointestinale dell’oxaliplatino, per esempio sintomi, quali nausea e vomito, richiede l’uso profilattico e/o terapeutico di antiemetici (vedere il paragrafo 4.8). Diarrea e vomito in forma grave possono causare disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzionalità renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5-FU). Durante il trattamento con oxaliplatino sono stati riportati casi di ischemia intestinale, inclusi esiti fatali. In caso di ischemia intestinale, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto e devono essere messe in atto misure opportune (vedere paragrafo 4.8). In caso di tossicità di tipo ematologico (neutrofili <1,5x109 /l o piastrine <50x109 /l), è necessario ritardare il successivo ciclo di terapia finché i valori ematologici non sono tornati a livelli accettabili. Si raccomanda di eseguire una conta ematica completa con differenziale dei globuli bianchi prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo.

Gli effetti mielosoppressivi possono essere additivi a quelli di una chemioterapia concomitante. I pazienti con una grave e persistente mielosoppressione sono ad alto rischio di complicanze infettive. Sepsi, sepsi neutropenica e shock settico sono stati osservati in pazienti trattati con oxaliplatino, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). Se uno di questi eventi si verifica, oxaliplatino deve essere interrotto. I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo il rischio di diarrea/emesi, mucosite/stomatite e neutropenia in seguito a somministrazione di oxaliplatino e di 5fluorouracile (5-FU), in modo che possano contattare con urgenza il medico curante per un adeguato trattamento. Se si manifesta mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere ritardato finché la mucosite/stomatite non regredisce fino al grado 1 o inferiore e/o la conta dei neutrofili è ≥1,5 x 109 /l. Per l’oxaliplatino in associazione al 5-fluorouracile (5-FU) (con o senza acido folinico), è necessario effettuare il normale aggiustamento della dose in relazione alla tossicità del 5fluorouracile. In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili <1,0x109 /l) neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza un’infezione documentata clinicamente o microbiologicamente con una conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 109 /l, una temperatura superiore ai 38,3°C in una singola misurazione o una temperatura costante confermata superiore ai 38°C per più di un’ora), o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50x109 /l), è necessario ridurre la dose di oxaliplatino da 85 a 65 mg/m2 (tumori metastatici) o a 75 mg/m2 (terapia coadiuvante), oltre a ridurre quella di 5-fluorouracile (5-FU) al bisogno. Funzionalità polmonare In caso di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori analisi polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare (vedere il paragrafo 4.8). Patologie del sangue La sindrome emolitica-uremica (SEU) è un effetto indesiderato pericoloso per la vita (frequenza non nota). Oxaliplatino deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell’emoglobina in concomitanza a trombocitopenia, innalzamento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell’urea nel sangue o delle LDH. L’insufficienza renale può non essere reversibile con la sospensione della terapia e può essere necessaria la dialisi. In associazione al trattamento con oxaliplatino è stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali. Nel caso in cui la DIC sia stata diagnosticata, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto, e deve essere instaurato un adeguato trattamento (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare cautela in pazienti con condizioni che sono associate a DIC, come infezione, sepsi, ecc. Prolungamento QT Il prolungamento QT può indurre un aumentato rischio di sviluppare aritmie ventricolari, comprese le Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.8). L’intervallo QT deve essere attentamente monitorato su base regolare prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Si deve prestare cautela in pazienti con storia o predisposizione per il prolungament

del QT, in quei pazienti che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, e in quelli con alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia. In caso di prolungamento del QT, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.5 e 4.8). Rabdomiolisi È stata riportata rabdomiolisi, inclusi esiti fatali, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di dolore muscolare e gonfiore, in associazione a debolezza, febbre o urine scure, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto. Se viene confermata la diagnosi di rabdomiolisi, devono essere messe in atto misure opportune. Si raccomanda cautela se medicinali associati a rabdomiolisi sono somministrati in concomitanza con l’oxaliplatino (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) Ulcera gastrointestinale/emorragia gastrointestinale e perforazione Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcera gastrointestinale e potenziali complicanze, come emorragia e perforazione gastrointestinali, che possono essere fatali. In caso di ulcera gastrointestinale il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e devono essere messe in atto opportune misure (vedere paragrafo 4.8). Funzionalità epatica In caso di risultati anomali nelle analisi della funzionalità epatica, splenomegalia o di ipertensione portale non chiaramente dovuta alle metastasi nel fegato, è necessario considerare la rara possibilità di casi di disturbi vascolari epatici farmaco-indotti. Contraccezione negli uomini e nelle donne in età fertile A causa dei potenziali effetti genotossici dell'oxaliplatino nelle donne e negli uomini, è necessario adottare misure contraccettive adeguate durante e dopo la fine del trattamento. Data la lunga eliminazione del principio attivo (vedere paragrafo 5.2), si raccomanda, come misura precauzionale, di continuare la contraccezione per 9 mesi dopo la fine del trattamento nelle donne in età fertile e per 6 mesi dopo la fine del trattamento negli uomini (vedere paragrafo 4.6). Gravidanza Per l’uso in donne in gravidanza vedere paragrafo 4.6. Fertilità Nel corso di studi preclinici con l’oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici. Pertanto, i pazienti di sesso maschile devono essere informati sulla conservazione del seme prima dell’inizio della terapia, poiché l’oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità che può essere irreversibile. Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento con oxaliplatino e devono usare un efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.6). Quando oxaliplatino è somministrato per via intraperitoneale (via di somministrazione off label) può verificarsi emorragia peritoneale. Effetti immunosoppressori/aumento della suscettibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici può provocare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che ricevono oxaliplatino. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non è stata osservata alcuna modifica dei livelli plasmatici di 5-fluorouracile (5-FU) nei pazienti che avevano ricevuto un’unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile (5-FU).In vitro non è stato osservato alcuno spiazzamento significativo del legame dell’oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato. Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino viene somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT. In caso di associazione con questi medicinali, l’intervallo QT deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino è somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). La vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati deve essere evitata nei pazienti che ricevono oxaliplatino (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne in età fertile A causa dei possibili effetti genotossici dell'oxaliplatino nelle donne e negli uomini, è necessario adottare misure contraccettive adeguate durante e dopo la fine del trattamento. Data la lunga eliminazione del principio attivo (vedere paragrafo 5.2), si raccomanda, come misura precauzionale, di continuare la contraccezione per 9 mesi dopo la fine del trattamento nelle donne in età fertile e per 6 mesi dopo la fine del trattamento negli uomini. Gravidanza Finora non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego dell’oxaliplatino in gravidanza. In studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Di conseguenza l’oxaliplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili che non utilizzano misure anticoncezionali. L’uso di oxaliplatino deve essere preso in considerazione solo con il consenso della paziente e dopo averla informata in modo adeguato sul rischio per il feto. Allattamento L’escrezione nel latte materno non è stata studiataL’allattamento è controindicato durante la terapia con oxaliplatino. Fertilità L’oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità (vedere paragrafo 4.4). Gli uomini devono essere informati sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, poiché l'oxaliplatino può causare infertilità, che può essere irreversibile (vedere paragrafo 4.4). Dopo il trattamento con oxaliplatino, si consiglia alle pazienti che desiderano una gravidanza di rivolgersi a un consulente genetico.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del medicinale relativi alla capacità di guidare o di utilizzare macchinari. Tuttavia il trattamento con oxaliplatino provoca un aumento del rischio di capogiri, nausea e vomito e altri sintomi neurologici che compromettono l’andatura e l’equilibrio e che possono pertanto esercitare un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare e usare macchinari. Le anomalie della vista, in particolare la perdita transitoria della vista (reversibile all’atto della sospensione della terapia) possono alterare la capacità dei pazienti di guidare e utilizzare macchinari. I pazienti devono pertanto essere avvertiti del potenziale effetto di questi eventi sulla loro capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza I più frequenti eventi avversi dovuti all’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) sono di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta dovuta a dose cumulativa). In genere questi eventi avversi si sono manifestati più frequentemente e in modo più grave con l’oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF rispetto a 5-FU/AF da solo. Elenco tabulato delle reazioni avverse Le frequenze segnalate nella tabella sottostante derivano da studi clinici effettuati nel metastatico e adiuvante (che comprendevano rispettivamente 416 e 1108 pazienti nel gruppo di trattamento oxaliplatino più 5 FU/AF) e dall’esperienza post-marketing. Le frequenze degli effetti indesiderati elencati di seguito vengono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (da >1/1000 a <1/100), raro (>1/10.000 , <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Altri dettagli vengono forniti nella tabella seguente. Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni e infestazioni* - infezioni - rinite - infezioni del tratto respiratorio superiore -sepsi neutropenica -Sepsi + Patologie del sistema emolinfopoietico * - anemia - neutropenia - trombocitopenia - leucopenia - linfopenia -neutropenia febbrile - anemia emolitica *** - trombocitopenia immuno-allergica -Pancitopenia autoimmun

Disturbi del sistema immunitario * - allergia/reazioni allergiche ++ Disturbi del metabolismo e della nutrizione - anoressia - iperglicemia - ipokaliemia -ipernatremia - disidratazione - ipocalcemia - acidosi metabolica Disturbi psichiatrici - depressione - insonnia - nervosismo Patologie del sistema nervoso* - neuropatia sensoriale periferica - cefalea - disturbi sensoriali - disgeusia - capogiri - nevrite motoria - meningismo - disartria - Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS o PRES) ** Patologie dell’occhio -congiuntivite - disturbi della vista - riduzione transitoria dell’acutezza visiva - difetti del campo visivo - nevrite ottica - perdita transitoria della vista, (reversibile all’atto della sospensione della terapia) Patologie dell’orecchio e del labirinto - ototossicità - sordità Patologie vascolari - - emorragie - vampate - trombosi venosa profonda - ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche - dispnea - tosse -epistassi - singhiozzo -embolia polmonare - polmonite interstiziale, a volte fatale - fibrosi polmonare** Patologie gastrointestinali* - diarrea - nausea - vomito - stomatite/mucosite - dolori addominali - dispepsia - reflusso gastroesofageo - emorragie gastrointestinali - ileo - occlusione intestinale - colite, compresa diarrea da Clostridium difficile -pancreatit

- stipsi - emorragie rettali Patologie epatobiliari Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica (vedere sotto Iperplasia nodulare focale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo - disturbi cutanei - alopecia - esfoliazione della cute (per esempio sindrome mano e piede) - rash eritematoso - rash della pelle - iperidrosi - malattia delle unghie -Vasculite da ipersensibilità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo - dolori alla schiena - artralgia - dolori ossei Patologie renali e urinarie - ematuria - disuria - frequenza anormale della minzione Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione - febbre+++ - reazioni nel sito di somministrazione++++ - affaticamento - astenia - dolore Esami diagnostici - aumento della fosfatasi alcalina nel sangue - aumento della bilirubina nel sangue - aumento di lattato deidrogenasi nel sangue (LDH) - aumento degli enzimi epatici - aumento della creatinina nel sangue - diminuzione del peso corporeo (tumori metastatici)

- aumento del peso corporeo (terapia coadiuvante) Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Cadute; * Per ulteriori dettagli vedere il paragrafo seguente. ** Vedere il paragrafo 4.4 *** Anemia emolitica microangiopatica associata alla sindrome emolitico-uremica (SEU) o anemia emolitica positiva al Coombs (vedere paragrafo 4.4) + Comune sepsi neutropenica incluso esito fatale + + Molto comuni allergie/reazioni allergiche che si verificano principalmente durante l’infusione, talvolta fatali. Comuni reazioni allergiche comprendenti eruzione cutanea, in particolare orticaria, congiuntiviti e riniti. Comuni reazioni anafilattiche o anafilattoidi, comprendenti broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico. Ipersensibilità ritardata è stata inoltre segnalata con oxaliplatino ore o anche giorni dopo l’infusione. +++ Molto comune febbre, brividi febbrili (tremori), sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) che forse da meccanismi immunologici ++++ Sono state segnalate reazioni al sito di iniezione che includono dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Stravaso può anche dare luogo a dolore locale e infiammazione che può essere grave e portare a complicazioni che includono necrosi, specialmente quando oxaliplatino è infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4). Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie del sistema emolinfopoietico Incidenza in funzione dei pazienti (%) e del grado Oxaliplatino / 5-FU/AF, 85 mg/m2 ogni 2 settimane Trattamento delle metastasi Terapiacoadiuvante Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Anemia 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocitopenia 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Neutropenia febbrile 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Raro (>1/10.000, < 1/1000) Coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4)

Esperienza post-marketing con frequenza non nota Sindrome emolitico uremica Pancitopenia autoimmune Pancitopenia Leucemia secondaria Infezione e infestazioni Incidenza per paziente (%). Oxaliplatino e 5FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane Setting metastatico Tutti i gradi Setting adiuvante Tutti i gradi Sepsi (inclusa sepsi e sepsi neutropenica) 1.5 1.7 Esperienza post-marketing con frequenza non nota. Shock settico, inclusi esiti fatali. Disturbi del sistema immunitario Incidenza delle reazioni allergiche per paziente (%) e grado Trattamento delle metastasi Terapia adiuvante Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m2 ogni 2 settimane Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Reazioni allergiche/ allergia 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6 Patologie del sistema nervoso La tossicità dose limitante di oxaliplatino è di tipo neurologico. Si tratta di una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso indotte dal freddo. Questi sintomi si verificano in una percentuale fino al 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che in genere regrediscono tra un ciclo e l’altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento. L’insorgenza di dolore e/o di un disturbo funzionale fornisce indicazioni relative all’aggiustamento della dose o perfino all’interruzione del trattamento, a seconda della durata dei sintomi (vedere il paragrafo 4.4). Questi disturbi funzionali comprendono la difficoltà nell’esecuzione di movimenti fini ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti con una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) è circa il 10% e arriva al 20% con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (12 cicli). Nella maggioranza dei casi la sintomatologia neurologica migliora o scompare del tutto con l’interruzione del trattamento. Nella terapia adiuvante del tumore del colon 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, nell’87% dei pazienti i sintomi erano scomparsi o rimasti in forma lieve. Dopo un periodo di follow up durato fino a 3 anni, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di moderata intensità (2,3%) o parestesie che possono interferire con le attività funzionali (0,5%).

Sono state segnalate reazioni neuro-sensoriali acute (vedere il paragrafo 5.3). Queste reazioni iniziano entro poche ore dalla somministrazione e spesso si verificano a causa dell’esposizione al freddo. Si manifestano solitamentecome parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia .La Sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell’1-2% dei pazienti ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di distress respiratorio (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, anche senza trattamento i sintomi si sono dimostrati rapidamente reversibili. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere il paragrafo 4.4). Durante la terapia con oxaliplatino sono stati occasionalmente osservati altri sintomi neurologici, ivi compresi spasmi della mandibola, spasmi muscolari, contrazioni muscolari involontarie, mioclono, anomalie della coordinazione e dell’andatura, atassia, disturbi dell’equilibrio, oppressione/pressione/fastidio/dolore alla gola o al torace. A questi sintomi possono esserne associati altri, quali una disfunzione dei nervi cranici, che potrebbero tuttavia presentarsi anche in forma di eventi isolati, come ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine (a volte descritta come paralisi delle corde vocali), sensazioni anomale nella lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore al viso/dolore agli occhi, diminuzione dell’acutezza visiva e difetti del campo visivo.In corso di trattamento con oxaliplatino sono stati segnalati anche altri sintomi neurologici, come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di nevrite ottica. Esperienza post-marketing con frequenza non nota Convulsioni Disturbo cerebrovascolare ischemico o emorragico Patologie cardiache Esperienza post-marketing con frequenza non nota Prolungamento QT, che può portare ad aritmia ventricolare incluse Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Sindrome coronarica acuta (compresi infarto miocardico e arteriospasmo coronarico e angina pectoris in pazienti trattati con oxaliplatino in associazione con 5-FU e bevacizumab). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Esperienza post-marketing con frequenza non nota Laringospasmo Polmonite e broncopolmonite, inclusi esiti fatali Patologie gastrointestinali Incidenza per tipo di paziente (%) e grado Oxaliplatino /5 FU/FA, 85 mg/m2 ogni 2 settimane Trattamento delle metastasi Terapia adiuvante Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Tutti i gradi Grado 3 Grado4 Nausea 69.9 8 < 1 73.7 4.8 0.3 Diarrrea 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5 Vomito 49.0 6 1 47.2 5.3 0.5

Mucosite / Stomatite 39.9 4 < 1 42.1 2.8 0.1 Sono indicati profilassi e/o il trattamento con agenti antiemetici potenti. Diarrea/vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokalemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5-FU) (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post-marketing con frequenza non nota Ischemia intestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Ulcera e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Esofagite Patologie epatobiliari Molto raro (< 1/10.000): Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come malattia veno-occlusiva del fegato, o manifestazioni patologiche correlate a tale alterazione epatica, che comprendono peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Esperienza post-marketing con frequenza non nota. Rabdomiolisi inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali ed urinarie Molto raro (< 1/10.000): Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Esperienza post-marketing con frequenza non nota. Vasculiti da ipersensibilità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Non esistono antidoti noti all’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio si può prevedere un’esacerbazione degli effetti indesiderati. Gestione È necessario pertanto iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, composti del platino Codice ATC: L01XA03 L’oxaliplatino è un principio attivo antineoplastico appartenente a una nuova classe di composti del platino in cui l’atomo di platino forma un complesso con l’1,2-diaminocicloesano (“DACH”) e un gruppo ossalato. L’oxaliplatino è un enantiomero unico, il Cis-[ossalato(trans-l-1,2-DACH)] platino. L’oxaliplatino presenta un ampio spettro di attività citotossica in vitro e antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, compresi i modelli di cancro colorettale umano. L’oxaliplatino dimostra anche un’attività sia in vitro sia in vivo in vari modelli cisplatinoresistenti. È stata osservata un’azione citotossica sinergica con il 5-fluorouracile sia in vivo sia in vitro. Gli studi sul meccanismo d’azione dell’oxaliplatino, anche se questo non è stato completamente chiarito, mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione dell’oxaliplatino interagiscono con il DNA per formare legami incrociati intrae inter-catene, che provocano un’interruzione della sintesi del DNA, con conseguenti effetti citotossici e antitumorali. Efficacia e sicurezza clinica Nei pazienti con tumore colorettale metastatico l’efficacia dell’oxaliplatino (a una dose di 85 mg/m2 ripetuto ogni 2 settimane) in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) è stata osservata nel corso di tre studi clinici: • nel trattamento di prima linea, lo studio comparativo a due bracci EFC2962 di fase III ha randomizzato 420 pazienti per il trattamento con 5-FU/AF in monoterapia (LV5FU2, n=210) o con l’associazione di oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, n=210) • nei pazienti pre-trattati, lo studio comparativo EFC4584 di fase III a tre bracci, ha randomizzato 821 pazienti, refrattari all’associazione di irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF, con 5-FU/AF in monoterapia (LV5FU2, n=275), con oxaliplatino in monoterapia (n=275) o con l’associazione di oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, n=271) • infine,lo studio EFC2964 di fase II non controllato, che includeva pazienti refrattari al 5FU/AF in monoterapiaI, trattati con la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, n=57). I due studi clinici randomizzati EFC2962 terapia di prima linea e EFC4584 in pazienti pre-trattati, hanno dimostrato un tasso di risposta significativamente più alto e una maggiore sopravvivenza libera da progressione (PFS)/tempo di progressione (TTP) rispetto al trattamento con 5-FU/AF da solo. Nello studio EFC4584condotto in pazienti pre-trattati refrattari, la differenza media della sopravvivenza totale (OS) tra oxaliplatino e 5-FU/AF in associazione rispetto a 5-FU/AF da solo non ha raggiunto la significatività statistica. Tasso di risposta per FOLFOX4 versus LV5FU2 Tasso di risposta (%) (IC 95%) da parere radiologico indipendente analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino da sol

Trattamento di prima linea EFC 2962 Valutazione della risposta ogni 8 settimane 22 (16-27) 49 (42-46) NA* P = 0,0001 Pazienti pre-trattati ECF4584 (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF) Valutazione della risposta ogni 6 settimane 0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2) P < 0,0001 Pazienti pre-trattati EFC2964(refrattari a 5FU/AF) Valutazione della risposta ogni 12 settimane NA* 23 (13-36) NA* * NA: Non applicabile Sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS)/ tempo mediano alla progressione (TTP) per FOLFOX4 versus LV5FU2 Mediana PFS/TTP, mesi (IC 95%) da parere radiologico indipendente analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino da solo Trattamento di prima linea EFC2962 (PFS) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA* Valore P log-rank = 0,0003 Pazienti pre-trattati EFC4584(TTP) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF) 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7) Valore P log-rank < 0,0001 Pazienti pre-trattati EFC2964(refrattari a 5FU/AF) NA* 5,1 (3,1-5,7) NA* * NA: Non applicabile Sopravvivenza mediana totale (OS) per FOLFOX4 versus LV5FU2 Media di OS, mesi (IC 95%) analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino da solo Trattamento di prima linea EFC2962 14,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NA* Valore P log-rank = 0,12 Pazienti pre-trattati EFC4584 (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF) 8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7) Valore P log-rank = 0,09 Pazienti pre-trattati EFC2964 (refrattari a 5-FU/AF) NA* 10,8 (9,3-12,8) NA* * NA: Non applicabil

Nei pazienti pre-trattati (EFC4584), sintomatici al basale, una percentuale più alta dei pazienti trattati con oxaliplatino/5-FU/AF ha avuto un miglioramento significativo dei sintomi associati alla malattia in confronto a quelli trattati con 5-FU/AF da solo (27,7% versus 14,6% p = 0,0033). Nei pazienti non pre-trattati (EFC2962) non è stata riscontrata alcuna differenza statistica tra i due gruppi di trattamento per alcun aspetto riguardante la qualità della vita. Tuttavia i punteggi della qualità della vita sono stati generalmente migliori nel gruppo di controllo per quanto riguarda lo stato complessivo di salute e di dolore e peggiori nel gruppo oxaliplatino per quanto riguarda nausea e vomito. Nel trattamento coadiuvante, lo studio comparativo MOSAIC di fase III (EFC3313)ha randomizzato 2246 pazienti (899 stadio II/Dukes B2 e 1347 stadio III/Dukes C) trattati o con 5FU/AF da solo (LV5FU2, n=1123 B2/C = 448/675) o con oxaliplatino in associazione con 5FU/AF (FOLFOX4, n=1123 B2/C = 451/672), dopo resezione completa del tumore primario al colon. Studio EFC3313 sulla sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* nella popolazione totale Gruppo di trattamento LV5FU2 FOLFOX4 Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (IC 95%) 73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1) Hazard Ratio (IC 95%) 0,76 (0,64-0,89) Test log-rank stratificato P = 0,0008 * Media del follow-up 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni) Lo studio ha dimostrato un vantaggio totale significativo nella sopravvivenza libera da malattia a 3 anni con l’oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4) rispetto al solo 5-FU/AF (LV5FU2). Studio EFC3313 sulla sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* secondo lo stadio della malattia Stadio del paziente Stadio II (Dukes B2) Stadio III (Dukes C) Gruppo di trattamento LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (IC 95%) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Hazard Ratio (IC 95%) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Test log-rank stratificato P = 0,151 P = 0,002 * media del follow-up 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni) Sopravvivenza totale (analisi ITT): Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera dalla malattia a 3 anni, che era l’end point primario dello studio MOSAIC, l’85,1% dei pazienti era ancora in vita nel gruppo FOLFOX4 rispetto all’83,8% del gruppo LV5FU2. Questo si traduce in una riduzione generale del rischio d

mortalità del 10% a favore di FOLFOX4 pur non raggiungendo una significatività statistica (hazard ratio = 0,90). I valori sono stati 92,2% versus 92,4% nella sottopopolazione di stadio II (Dukes B2 – hazard ratio = 1,01) e 80,4% versus 78,1% nella sottopopolazione di stadio III (Dukes C – hazard ratio = 0,87) rispettivamente per FOLFOX4 e LV5FU2. Popolazione pediatrica L’oxaliplatino da solo è stato valutato nella popolazione pediatrica in 2 studi di Fase I (69 pazienti) e in 2 studi di fase II (166 pazienti). È stato trattato un totale di 235pazienti pediatrici (di età compresa tra 7 mesi e 22 anni) affetti da tumori solidi. L’efficacia dell’oxaliplatino da solo nei pazienti pediatrici trattati non è stata stabilita. In entrambi gli studi di fase II è stato interrotto per mancanza di risposta tumorale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Non sono stati determinati i parametri farmacocinetici dei singoli composti attivi. Di seguito sono riportati i parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile, costituito da un insieme di tutte le specie di platino attive e inattive non legate, dopo infusione di 2 ore di 130 mg/m2 di oxaliplatino, ogni 3 settimane per 1-5 cicli e oxaliplatino 85 mg/m2 ogni 2 settimane per 1-3 cicli: Riassunto dei parametri farmacocinetici stimati del platino ultrafiltrato, dopo somministrazione di dosi ripetute di oxaliplatino 85 mg/m2 ogni 2 settimane o 130 mg/m2 ogni 3 settimane Dose Cmax AUC0-48 AUC t½α t½β t½γ Vss CL (µg/ml) (gh/ml) (gh/ml) (h) (h) (h) (l) (l/h) 85 mg/m2 Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m2 Media 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 I valori medi di AUC0-48, e Cmax sono stati determinati nel ciclo 3 (85 mg/m2 ) o nel ciclo 5 (130 mg/m2 ). I valori medi di AUC, Vss, CL, e CLR0-48 sono stati determinati nel ciclo 1. I valori di Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL sono stati determinati tramite analisi noncompartimentale. t1/2 , t1/2 e t1/2 sono stati determinati tramite analisi compartimentale (cicli 1-3 combinati). Al termine di un’infusione di 2 ore, nella circolazione sistemica si ritrova il 15% del platino somministrato, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine. Il legame irreversibile con i globuli rossi e il plasma determina in queste matrici un’emivita vicina al tempo di ricambio naturale dei globuli rossi e dell’albumina sierica. L’emivita media di eliminazione terminale nel sangue e nelle cellule del sangue è stata valutata anche in questi due studi (85 mg/m2 ogni due settimane o 130 mg/m2 ogni tre settimane) ed è risultata rispettivamente di 771 ore e da 589 a 1296 ore. Non si è osservato accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico dopo dosaggi di 85 mg/m² ogni 2 settimane o 130 mg/m² ogni 3

settimane e in questa matrice lo stato stazionario è stato raggiunto entro il termine del primo ciclo. La variabilità intere intra-individuale è in genere bassa. Biotrasformazione La biotrasformazione in vitro è considerata risultante da una degradazione non enzimatica e non è stato osservato alcun metabolismo mediato dal citocromo P450 dell’anello diaminocicloesanico (DACH). Nei pazienti, l’oxaliplatino è soggetto a un’estesa biotrasformazione e, nell’ultrafiltrato plasmatico al termine di un’infusione di 2 ore, non si rileva traccia di principio attivo immodificato. Nella circolazione sistemica sono stati identificati diversi prodotti della biotrasformazione citotossica, comprese le specie di platino monocloro-, dicloroe diaquoDACH, insieme ad alcuni coniugati inattivi, sebbene in tempi successivi. Eliminazione Il platino viene eliminato prevalentemente per via urinaria, con il massimo della clearance nelle 48 ore successive alla somministrazione. Entro il quinto giorno circa il 54% della dose viene eliminata con le urine e meno del 3% attraverso le feci. Nei soggetti con alterazione della funzionalità renale è stata osservata una diminuzione significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, associata a una diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. Popolazioni speciali Compromissione renale L’effetto della compromissione renale sulla disposizione di oxaliplatino è stato studiato in pazienti con vari gradi di funzionalità renale. Oxaliplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 nel gruppo di controllo con funzionalità renale normale (CLcr > 80 ml/min, n=12) e nei pazienti con compromissione renale lieve (CLcr = 50 to 80 ml/min, n=13) e moderata (CLcr = 30 to 49 ml/min, n=11) ed alla dose di 65mg/m2 nei pazienti con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min, n=5). L’esposizione mediana è stata rispettivamente di 9, 4, 6 e 3 cicli e sono stati ottenuti dati farmacocinetici relativi al 1° ciclo rispettivamente in 11, 13, 10, e 4 pazienti. È stato osservato un aumento dell’AUC del platino plasmatico ultrafiltrato (PUF), dell’AUC/dose ed una riduzione della CL renale, totale e della Vss con l’aumentare del danno renale, in particolare nel (piccolo) gruppo di pazienti con compromissione renale grave; le stime puntuali (90% IC) dei rapporti medi per stato renale rispetto alla funzione renale normale per AUC/dose sono state di 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) and 4,81 (3,49, 6,64) rispettivamente nei pazienti con compromissione lieve, moderata e grave. L’eliminazione di oxaliplatino è correlata in modo significativo alla clearance della creatinina. La clearance totale di platino PUF è stata rispettivamente di 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) e 0,21 (0,15, 0,29) e per la Vss rispettivamente di 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) e 0,27 (0,20, 0,36) nei pazienti con danno renale lieve, moderata e grave. La clearance corporea totale di platino PUF è risultata pertanto ridotta del 26% nella compromissione renale lieve, del 57% nella moderata e del 79% nella compromissione renale grave rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con insufficienza renale la clearance renale di platino PUF è risultata ridotta del 30% nella compromissione lieve, del 65% nella moderata e dell’84% nella compromissione renale grave rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

É stato osservato un aumento dell’emivita beta di platino PUF con l’aumentare della gravità della compromissione renale principalmente nel gruppo con compromissione grave. Tali dati sono rilevanti nei pazienti con grave insufficienza renale e, nonostante il numero ridotto di pazienti con disfunzione renale grave, devono essere presi in considerazione al momento della prescrizione di oxaliplatino ai pazienti con compressione della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie), in studi con dose singola e con dosi ripetute includono: midollo osseo, sistema gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. La tossicità degli organi bersaglio osservata negli animali è coerente con quella causata da altri farmaci a base di platino e farmaci DNA-lesivi e citotossici utilizzati nel trattamento antitumorale nell’uomo, a eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata solo nel cane, ma anche perché dosi simili a quelle che producono nel cane una cardiotossicità letale (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell’uomo. Studi preclinici sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti associati all’oxaliplatino possano comprendere un’interazione con i canali Na+ voltaggio-dipendenti. In sistemi di test sui mammiferi, oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embrio-fetale nei ratti. Oxaliplatino è considerato un probabile agente tumorale, sebbene non siano stati condotti studi di carcinogenesi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua per iniezioni

6.2 Incompatibilità

Il medicinale diluito non deve essere miscelato con altri farmaci nella stessa sacca di infusione o linea di infusione. Secondo le istruzioni per l’uso descritte nel paragrafo 6.6, oxaliplatino può essere somministrato con acido folinico (AF) attraverso una linea ad Y. • NON miscelare con soluzioni alcaline o altri farmaci alcalini o soluzioni, in particolare 5fluorouracile, trometamolo e acido folinico, medicinali contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo o altri medicinali. I medicinali alcalini o le soluzioni alcaline compromettono la stabilità di oxaliplatino (vedere il paragrafo 6.6). • NON diluire oxaliplatino con soluzioni saline o altre soluzioni contenenti ioni di cloruro (ivi compresi calcio, potassio o cloruri di sodio). • NON miscelare con altri medicinali nella stessa sacca o linea di infusione (vedere il paragrafo 6.6 per le istruzioni concernenti la somministrazione concomitante con acido folinico). • NON utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.

6.3 Periodo di validità

Prodotto medicinale confezionato per la vendita: 24 mesi. Stabilità in uso dopo la diluizione Da un punto di vista microbiologico e chimico, la soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente. In caso contrario i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a una temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura di 2-8°C quando viene diluito a concentrazioni di 0,2 mg/ml e 2,0 mg/ml con glucosio al 5% e per 6 ore a 20-25°C quando viene diluito a una concentrazione di 0,2 mg/ml e 2,0 mg/ml con glucosio al 5%.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo diluizione delmedicinale, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in vetro trasparente con tappo in alobutile grigio e sigillo in alluminio con tappo a scatto, con o senza una protezione in plastica (Onco-Safe o Sleeving). “Onco-Safe” e Sleeving non entrano in contatto con il medicinale e forniscono una protezione aggiuntiva per il trasporto, che aumenta la sicurezza per il personale medico e farmaceutico. Dimensione delle confezioni 50 mg/10 ml: 1 flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini 100 mg/20 ml: 1 flaconcino 150mg/30ml: 1 flaconcino 200 mg/40 ml: 1 flaconcino 250 mg/50 ml: 1 flaconcino È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Come è il caso di ogni agente potenzialmente tossico, le soluzioni a base di oxaliplatino devono essere preparate e maneggiate con precauzione. Istruzioni per la manipolazione La manipolazione di questo agente citotossico da parte del personale medico richiede tutte le precauzioni atte ad assicurare la protezione di chi compie la manipolazione e dell’ambiente di lavoro. La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata solo da personale specializzato e appositamente addestrato, che conosca i farmaci utilizzati e che operi in condizioni tali da garantire l’integrità del prodotto e la protezione dell’ambiente, in particolare la protezione del personale addetto alla manipolazione, secondo le norme ospedaliere. Quest

richiede un locale di preparazione riservato a questo scopo, nel quale è proibito fumare, mangiare o bere. Il personale deve disporre di materiale appropriato, in particolare camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapo, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, tappetini di protezione per l’area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti. Gli escrementi e il vomito devono essere maneggiati con precauzione. Le donne in gravidanza devono essere istruite affinché evitino di maneggiare gli agenti citotossici. Tutti i contenitori rotti devono essere trattati con le stesse precauzioni e considerati come rifiuti contaminati. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi predisposti ed etichettati all’uopo. Vedere il sottoparagrafo “Smaltimento”, di seguito. In caso di contatto accidentale di oxaliplatino concentrato o soluzione per infusione con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente con acqua. In caso di contatto accidentale di oxaliplatino concentrato o soluzione per infusione con le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua. Precauzioni speciali di somministrazione • NON utilizzare materiale per iniezione contenente alluminio. • NON somministrare il prodotto non diluito. • Come diluente deve essere sempre usata solo una soluzione per infusione di glucosio al 5%; NON diluire per l’infusione con sodio cloruro o con soluzioni contenenti cloruro. • NON miscelare con qualsiasi altro farmaco nella stessa sacca di infusione e NON somministrare contemporaneamente ad altri farmaci nella stessa cannula di infusione. • NON miscelare con soluzioni alcaline o con altri farmaci alcalini (in particolare 5fluorouracile, medicinali a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri medicinali). Le soluzioni alcaline o i medicinali alcalini compromettono la stabilità dell’oxaliplatino. Istruzioni per l’utilizzo con acido folinico (come calcio folinato o disodio folinato) Oxaliplatino 85mg/m² per via endovenosa viene somministrato tramite infusione in 250-500 ml di soluzione di glucosio al 5% contemporaneamente a un’infusione endovenosa di acido folinico, egualmente diluita in una soluzione di glucosio al 5%, nel corso di 2-6 ore, utilizzando una cannula a Y posta immediatamente prima della sede di infusione. Questi due medicinali non devono essere combinati nella stessa sacca di infusione. L’acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito utilizzando soluzioni isotoniche di glucosio al 5%, ma non soluzioni alcaline o contenenti sodio cloruro o cloruro. Istruzioni per l’utilizzo con 5-fluorouracile L’oxaliplatino deve essere sempre somministrato prima delle fluoropirimidine (per esempio 5-fluorouracile). Dopo la somministrazione di oxaliplatino lavare la cannula di infusione e quindi somministrare 5fluorouracile. Per ulteriori informazioni sui medicinali usati in associazione con l’oxaliplatino vedere i relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Concentrato per soluzione per infusione Esaminare visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, prive di particelle. Questo medicinale si intende per uso singolo. Tutte le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate. Diluizione per infusione endovenosa Prelevare dal(i) flacone(i) la quantità richiesta di concentrato e poi diluire con 250-500 ml di una soluzione di glucosio al 5%, in modo da ottenere una concentrazione di oxaliplatino non inferiore a 0,2 mg/ml. Somministrare per infusione endovenosa. Da un punto di vista microbiologico la preparazione per infusione deve essere usata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura di 2-8°C quando viene diluito a concentrazioni di 0,2 mg/ml e 2,0 mg/ml con glucosio al 5% e per 6 ore a 20-25°C quando viene diluito a una concentrazione di 0,2 mg/ml e 2,0 mg/ml con glucosio al 5%. Esaminare visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, prive di particelle. Questo medicinale è per uso singolo. Tutte le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate. NON utilizzare MAI soluzioni di sodio cloruro per la diluizione. Infusione La somministrazione di oxaliplatino non richiede pre-idratazione. L’oxaliplatino va diluito in 250-500 ml di soluzione di glucosio al 5%, in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, e deve essere infuso per via venosa periferica o centrale in un arco di tempo compreso tra 2 e 6 ore. Quando l’oxaliplatino viene somministrato con 5-fluorouracile, l’infusione di oxaliplatino deve precedere quella di 5-fluorouracile. Smaltimento I residui del medicinale e qualsiasi materiale utilizzato, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure ospedaliere standard di smaltimento dei rifiuti citotossici e in osservanza alle leggi in vigore riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Viale Luigi Sturzo, 43 20154 - Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

040654016 - "5 Mg/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 50 Mg/10 Ml 1 Flaconcino 040654028 - "5 Mg/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 50 Mg/10 Ml 5 Flaconcini 040654030 - "5 Mg/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 50 Mg/10 Ml 10 Flaconcini 040654042 - "5 Mg/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 100 Mg/20 Ml 1 Flaconcino 040654067 - "5 Mg/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 150Mg/30 Ml 1 Flaconcino 040654055 - "5 Mg/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 200 Mg/40 Ml 1 Flaconcino 040654079 - "5 Mg/Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 250 Mg/50 Ml 1 Flaconcino

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 06 giugno 2011 Data del rinnovo più recente: 2 Maggio 2022

10. Data di revisione del testo