PALEXIA

1. Denominazione del medicinale

PALEXIA 50 mg compresse rivestite con film PALEXIA 75 mg compresse rivestite con film PALEXIA 100 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 58,24 mg di tapentadolo cloridrato equivalente a 50 mg di tapentadolo Ogni compressa rivestita con film contiene 87,36 mg di tapentadolo cloridrato equivalente a 75 mg di tapentadolo Ogni compressa rivestita con film contiene 116,48 mg di tapentadolo cloridrato equivalente a 100 mg di tapentadolo Eccipiente(i) con effetti noti: PALEXIA 50 mg contiene 24,7 mg di lattosio PALEXIA 75 mg contiene 37,1 mg di lattosio PALEXIA 100 mg contiene 49,5 mg di lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestite con film. [50 mg]: compresse di colore bianco, di forma rotonda, rivestite con film, del diametro di 7 mm, contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H6” dall’altro. [75 mg]: compresse di colore giallo chiaro, di forma rotonda, rivestite con film, del diametro di 8 mm, contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H7” dall’altro. [100 mg]: compresse colore rosa chiaro, di forma rotonda, rivestite con film, del diametro di 9 mm, contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H8” dall’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 INDICAZIONI TERAPEUTICHE

PALEXIA è indicato per il trattamento, negli adulti, del dolore acuto da moderato a severo che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Obiettivi del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Palexia è necessario concordare con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi del trattamento, e un piano per l’interruzione del trattamento in accordo con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, è necessario che ci sia un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità d

2 proseguire il trattamento, considerare l’interruzione del trattamento e, se necessario, adeguare la posologia. Quando un paziente non ha più la necessità della terapia con Palexia, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi da astinenza. In assenza di un controllo adeguato del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia preesistente (vedere paragrafo 4.4). Il regime posologico va personalizzato in funzione dell’intensità del dolore che viene trattato, delle terapie precedenti e delle possibilità di monitorare il paziente. I pazienti devono iniziare il trattamento con dosi singole di 50 mg di tapentadolo compresse rivestite con film, somministrate ogni 4-6 ore. Dosi iniziali più elevate possono essere necessarie tenendo in considerazione l’intensità del dolore e la natura delle precedenti terapie analgesiche. Il primo giorno di trattamento è possibile assumere una dose aggiuntiva dopo un’ora dalla precedente assunzione, nel caso in cui il controllo del dolore non sia stato raggiunto. La dose va titolata, su base individuale, ad un livello che produca un’analgesia adeguata e riduca al minimo gli effetti indesiderati, sotto la stretta supervisione del medico prescrittore. Dosi totali giornaliere superiori a 700 mg durante il primo giorno di terapia e superiori a 600 mg come dose di mantenimento, non sono state studiate e per tale ragione non sono raccomandate. Durata del trattamento Le compresse rivestite sono indicate nelle situazioni di dolore acuto. Nel caso si preveda o si renda necessario, un trattamento a più lungo termine e si è ottenuto un effettivo sollievo dal dolore in assenza di effetti indesiderati intollerabili con PALEXIA, occorre valutare la possibilità di passare alla terapia con PALEXIA compresse a rilascio prolungato. Come per tutti i trattamenti sintomatici, l’uso continuato di tapentadolo, deve essere valutato caso per caso. Palexia non deve essere utilizzato più a lungo del necessario. Popolazione speciale Insufficienza renale Nei pazienti con danno renale lieve o moderato non occorre modificare il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Con PALEXIA non sono disponibili studi di efficacia, controllati, in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto l’utilizzo del farmaco in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). Insufficienza epatica Nei pazienti con danno epatico lieve non occorre modificare la dose (si veda paragrafo 5.2). PALEXIA va usato con cautela nei pazienti che presentano danno epatico moderato. In questi pazienti il trattamento va iniziato con la dose minore possibile, per esempio 50 mg di tapentadolo compresse rivestite con film e somministrato con frequenza non superiore a una volta ogni 8 ore. All’inizio della terapia una dose giornaliera superiore a 150 mg di tapentadolo compresse rivestite con film non è raccomandata. Ulteriori trattamenti devono rispecchiare il mantenimento dell’analgesia con tollerabilità accettabile riducendo o allungando gli intervalli fra le dosi (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). PALEXIA non è stato studiato nei pazienti con danno epatico severo; pertanto l'utilizzo non è raccomandato, in tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti anziani (soggetti di età pari o superiore ai 65 anni) In generale, nei pazienti anziani non è richiesto un adattamento della dose; tuttavia, dato che i pazienti anziani sono più soggetti ad una riduzione della funzionalità renale ed epatica, occorre essere cauti nel selezionare il dosaggio raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti pediatrici Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni la sicurezza e l'efficacia di PALEXIA non sono state stabilite; per tale ragione l'uso di PALEXIA non è raccomandato in questa popolazione.

Modo di somministrazione PALEXIA è per uso orale. La compressa va assunta con una quantità sufficiente di liquido. PALEXIA può essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno.

4.3 Controindicazioni

PALEXIA è controindicato • nei pazienti con ipersensibilità al tapentadolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1) • nelle situazioni in cui sono controindicate molecole con attività agonista sui recettori μ-oppioidi, come pazienti con significativa depressione respiratoria (in condizioni di non monitoraggio o in assenza di apparecchiature per la rianimazione), e in pazienti con asma bronchiale acuta o grave o ipercapnia • in pazienti in cui è presente o si sospetti l’ileo paralitico • nei pazienti con intossicazione acuta da alcol, ipnotici, sostanze analgesiche ad azione centrale o sostanze attive psicotrope (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tolleranza e Disturbo da Uso di Oppioidi (abuso e dipendenza) La tolleranza, la dipendenza fisica, la dipendenza psicologica e il disturbo da uso di oppioidi (OUD) possono svilupparsi in seguito a somministrazione ripetuta di oppioidi quali Palexia. Una dose più elevata e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di oppioidi può provocare sovradosaggio e / o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei consumatori di tabacco o nei pazienti con anamnesi personale di altri disturbi di salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Palexia e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento il paziente deve inoltre essere informato in merito a rischi e ai segni di OUD. Se si manifestano questi segni, i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico. I pazienti dovranno essere monitorati per rilevare eventuali segni di un comportamento di ricerca di sostanze d’abuso (ad esempio richieste troppo ravvicinate di una nuova fornitura). Ciò include il riesame di oppioidi concomitanti e dei farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si consiglia di prendere in considerazione il consulto con uno specialista in dipendenze. Rischi derivanti dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine e sostanze correlate L’uso concomitante di PALEXIA e farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine, o sostanze correlate, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili alternative terapeutiche. Se si decide di prescrivere PALEXIA insieme a farmaci sedativi, si deve prendere in considerazione la riduzione di dosaggio di uno o di entrambi i farmaci e la durata della terapia concomitante deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Pertanto si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi li assiste che devono prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Depressione respiratoria A dosi elevate o nei pazienti sensibili agli agonisti del recettore μ-oppioide, PALEXIA può indurre depressione respiratoria dose correlata; per questo motivo, nei pazienti con disturbi della funzione respiratoria, occorre usare cautela nel somministrare PALEXIA. È necessario prendere i

4 considerazione degli analgesici alternativi, non agonisti dei recettori μ, e, in tali pazienti, PALEXIA va impiegato solo sotto attenta supervisione medica e alla più bassa dose efficace. In caso si manifesti depressione respiratoria, questa va trattata come una qualsiasi depressione respiratoria indotta da agonisti dei recettori μ-oppioidi (vedere paragrafo 4.9). Lesioni craniche e pressione intracranica aumentata PALEXIA non va usato nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici dell’accumulo del biossido di carbonio, come ad esempio coloro i quali presentano evidenze di aumento della pressione intracranica, alterazioni dello stato di coscienza o coma. Gli analgesici con attività di agonisti sui recettori μ-oppioidi possono mascherare il decorso clinico dei pazienti con lesioni craniche. Occorre avere cautela nell'impiegare PALEXIA in pazienti con lesioni craniche o tumore encefalico. Convulsioni Nei pazienti soggetti a convulsioni PALEXIA non è stato sottoposto a una valutazione sistematica, e tali soggetti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche. Tuttavia, come nel caso di altri analgesici dotati di attività agonista sui recettori μ-oppioidi, PALEXIA non è raccomandato per pazienti con anamnesi di convulsioni o a rischio di convulsioni. Inoltre, PALEXIA può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in terapia con farmaci che abbassano la soglia convulsivogena (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza renale PALEXIA non è stato studiato nel corso di sperimentazioni controllate di efficacia in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto non è raccomandato l’uso in questa popolazione, (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Insufficienza epatica Soggetti con lieve o moderata insufficienza epatica, presentano un aumento da 2 a 4.5 volte della concentrazione ematica rispetto a soggetti con funzione epatica normale. PALEXIA va usato con attenzione nei pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafo 4.2 e 5.2), specialmente all’inizio del trattamento. PALEXIA non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica, perciò, in questa popolazione se ne sconsiglia l'utilizzo (si veda i paragrafi 4.2 and 5.2). Uso nelle malattie pancreatiche/del tratto biliare I farmaci con attività di agonista sui recettori μ-oppiacei possono indurre spasmo dello sfintere di Oddi. PALEXIA deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi del tratto biliare, pancreatite acuta inclusa. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Oppioidi con azione mista agonista/antagonista Occorre cautela nell’utilizzare PALEXIA con farmaci misti agonisti/antagonisti dei recettori μoppioidi (come pentazocina, nalbufina) od agonisti parziali dei recettori μ-oppioidi (come buprenorfina). In pazienti trattati con buprenorfina per il trattamento della dipendenza da oppioidi, occorre prendere in considerazione trattamenti alternativi (come la sospensione temporanea della buprenorfina), nel caso in cui la somministrazione di µ-agonisti completi (come tapentadolo) sia necessaria in condizione di dolore acuto. Con l’uso concomitante di buprenorfina, è stata segnalata una richiesta di dosaggi più alti del farmaco agonista completo dei recettori µ-oppioidi e pertanto, in questa situazione, è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi come la depressione respiratoria.

Le compresse rivestite con film di PALEXIA contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosiogalattosio non devono assumere questo medicinale. PALEXIA compresse rivestite con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Medicinali ad azione centrale/sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale (SNC), inclusi alcol e farmaci narcotici con azione depressiva sul SNC. L’uso concomitante di Palexia con farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine o altri farmaci ad azione depressiva sul SNC e sulla respirazione (altri oppioidi, antitosse o trattamenti sostitutivi, barbiturici, antipsicotici, H1-antistaminici, alcol) aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. Pertanto, ove si contempli una terapia combinata con PALEXIA e una sostanza ad azione depressiva sul SNC o sull'apparato respiratorio, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose di uno o di entrambi i farmaci e la durata del trattamento concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4.). L'uso concomitante di oppioidi e gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), aumenta il rischio di sovradosaggio, depressione respiratoria e morte. Oppioidi con azione mista agonista/antagonista Occorre cautela nell’associare PALEXIA con farmaci misti agonisti/antagonisti dei recettori µ - oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori µ - oppioidi (come buprenorfina) (vedere paragrafo 4.4.). PALEXIA può indurre convulsioni ed aumentare il potenziale convulsivogeno degli inibitori del reuptake della serotonina (SSRIs), degli inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivogena. Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in connessione temporale all’utilizzo di PALEXIA in combinazione con farmaci serotoninergici come gli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs), inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs) e antidepressivi triciclici. La sindrome serotoninergica è probabile quando si osserva una delle condizioni seguenti: • mioclono spontaneo • clono inducibile o oculare con agitazione o diaforesi • tremori e iperriflessia • ipertonia e temperatura corporea>38°C e clono oculare inducibile. La sospensione del farmaco serotoninergico porta, in genere, ad un rapido miglioramento della sintomatologia. Il trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dei sintomi. La principale via di metabolizzazione di tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico, attraverso l’enzima uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT), principalmente le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Quindi, la somministrazione concomitante con potenti inibitori di questi enzimi (come ketoconazolo, fluconazolo, acido meclofenamico) possono portare ad un aumento dell’esposizione sistemica di tapentadolo (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti in trattamento con tapentadolo occorre cautela quando si inizia o si termina la somministrazione contemporanea di farmaci forti induttori enzimatici (come rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni (iperico perforato)), in quanto si potrebbe verificare, rispettivamente, una riduzione dell’efficacia e rischio di effetti indesiderati. Il trattamento con PALEXIA va evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, a causa dei potenzial

6 effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascolari come ad esempio crisi ipertensive. La somministrazione concomitante di Palexia con anticolinergici o medicinali con attività anticolinergica (ad esempio antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, medicinali anti-Parkinson) può provocare un aumento degli eventi avversi anticolinergici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull'utilizzo nelle donne in gravidanza sono molto limitati. Studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia, sviluppo ed embriotossicità sono stati osservati a dosi farmacologicamente eccessive (effetti sull’attività µ - oppioide a livello del SNC collegati a dosaggi superiori al range terapeutico). Effetti sullo sviluppo post-natale sono stati riportati a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3). L’uso materno a lungo termine di oppioidi durante la gravidanza espone il feto al farmaco. Il neonato può sperimentare la conseguente sindrome da astinenza neonatale (NOWS). La sindrome da astinenza neonatale da oppioidi può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata. Un antidoto per il neonato deve essere prontamente disponibile. In gravidanza, PALEXIA va usato solo nel caso in cui il potenziale beneficio giustifichi il possibile rischio per il feto. Travaglio e parto Negli esseri umani non si conosce l'effetto del tapentadolo sul travaglio e sul parto. L’uso di PALEXIA non è raccomandato immediatamente prima o durante il parto. A causa dell'attività di μ - agonista di tapentadolo, i neonati le cui madri hanno assunto tapentadolo vanno monitorati per la depressione respiratoria. Allattamento Non vi sono informazioni circa l'escrezione del tapentadolo nel latte materno umano. Da uno studio eseguito su cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato tapentadolo si è concluso che quest'ultimo è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Per tale ragione, non è possibile escludere dei rischi anche per il lattante. PALEXIA non deve essere usato durante il periodo di allattamento al seno. Fertilità Non sono disponibili dati di PALEXIA sulla fertilità sull’uomo. In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, non sono stati osservati effetti sui parametri riproduttivi nei ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

PALEXIA può avere effetti marcati sulla capacità di guida e di impiego di macchinari, perché può influenzare in maniera negativa le funzioni del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Ciò è da attendersi in particolare all'inizio del trattamento, ad ogni modifica del dosaggio così come in associazione con l'alcol o con i tranquillanti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati se sia loro permesso guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco riferite dai pazienti nel corso degli studi clinici controllati con placebo, condotti con PALEXIA o segnalate nell’esperienze post-marketing, sono state in prevalenza di entità lieve o moderata. Gli effetti indesiderati più frequenti hanno riguardato il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale (nausea, vomito, sonnolenza, vertigini e cefalea).

La tabella sottostante riporta le reazioni avverse al farmaco identificate nel corso di studi clinici condotti con PALEXIA ed elencate per classe e frequenza. La frequenza è definita come molto comune (1/10); comune (1/100 e <1/10); non comune (1/1.000 e <1/100); rara (1/10.000 e <1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). EFFETTI INDESIDERATI Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al farmaco * Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo dell’appetito Disturbi psichiatrici Ansia, stato confusionale, allucinazioni, disordini del sonno, sogni anomali. Depressione, disorientamento, agitazione, nervosismo, inquietudine, euforia, dipendenza da sostanze d’abuso Pensieri anomali Delirio ** Patologie del sistema nervoso Vertigini, sonnolenza, cefalea Tremori Disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, presincope, sedazione, atassia, disartria, ipoestesia, parestesie, contrazioni muscolari involontarie Convulsioni, riduzione del livello di coscienza. anomalie della coordinazione Patologie dell’occhio Disturbi visivi Patologie cardiache Aumento della frequenza cardiaca, palpitazioni Diminuzione della frequenza cardiaca Patologie vascolari Vampate di calore Riduzione della pressione arteriosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Depressione respiratoria, riduzione della saturazione dell’ossigeno, dispnea Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Stipsi, diarrea, dispepsia, secchezza delle fauci Fastidio a livello addominale Rallentamento dello svuotamento gastric

EFFETTI INDESIDERATI Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, iperidrosi, rash Orticaria Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Senso di pesantezza Patologie renali e urinarie Difficoltà della minzione, pollachiuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento, sensazione di variazione della temperatura corporea Sindrome da astinenza, edema, sensazione di malessere, sensazione di ubriachezza, irritabilità, senso di rilassamento *Post-marketing: sono stati riportati rari eventi di angioedema, anafilassi e shock anafilattico **Sono stati osservati casi post-marketing di delirio in pazienti con ulteriori fattori di rischio come il cancro e l’età avanzata Studi clinici condotti con PALEXIA con trattamento dei pazienti fino a 90 giorni hanno dimostrato un basso rischio di sviluppo di sintomi da astinenza in seguito a interruzioni improvvise, e generalmente classificati lieve entità. In ogni caso i medici devono prestare attenzione all'insorgenza di eventuali sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.2) e conseguentemente trattare i pazienti in caso tali sintomi dovessero palesarsi. Il rischio di idee suicide e di tentato suicidio è noto essere più elevato in pazienti con dolore cronico. Inoltre, sostanze con una pronunciata influenza sul sistema monoaminergico sono state associate ad un aumentato rischio di suicidio in pazienti sofferenti di depressione, specialmente all’inizio del trattamento. I dati derivati dagli studi clinici e dai rapporti di post-marketing, non rilevano un aumento del rischio. Dipendenza da sostanze d’abuso L’uso ripetuto di Palexia può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintom

Per quanto concerne il sovradosaggio di tapentadolo, le esperienze sull’uomo sono limitate. Dati preclinici suggeriscono che, in seguito a intossicazione con tapentadolo è da attendere l'insorgenza di sintomi analoghi a quelli causati da altri analgesici centrali con attività di agonista sui recettori μoppioidi. Da un punto di vista clinico questi sintomi comprendono: miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disordini dello stato di coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio che può essere fatale. Gestione La gestione del sovradosaggio deve essere incentrata sul trattamento dei sintomi conseguenti all’azione antagonista sui recettori μ-oppioidi. Quando vi sia il sospetto di un sovradosaggio di tapentadolo, occorre prestare attenzione in primo luogo occorre garantire la pervietà delle vie aeree e l'istituzione di una ventilazione assistita o controllata. Gli antagonisti puri del recettore degli oppioidi, come il naloxone, rappresentano degli antidoti specifici per la depressione respiratoria dovuta a sovradosaggio di un oppioide. La depressione respiratoria conseguente a sovradosaggio può avere una durata superiore rispetto a quella dell'antagonista del recettore μ-oppioide. La somministrazione di un antagonista non costituisce un'alternativa al monitoraggio continuo delle vie aeree, della funzione respiratoria e della funzione cardiovascolare dopo sovradosaggio di un oppioide. Se la risposta agli antagonisti del recettore degli oppioidi è subottimale o soltanto di breve durata, è necessario somministrare una dose addizionale di antagonista (es. naloxone) attenendosi alle istruzioni fornite dal produttore del farmaco. La decontaminazione gastrointestinale può essere presa in considerazione per eliminare la sostanza attiva non assorbita. La decontaminazione gastrointestinale con carbone attivato o mediante lavanda gastrica deve essere presa in considerazione entro 2 ore dall'assunzione. Prima di tentare la decontaminazione gastrointestinale, però, bisogna prestare attenzione a garantire la pervietà delle vie aeree.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: analgesici; oppioidi; altri oppioidi Codice ATC: N02AX06 Tapentadolo è un potente analgesico che possiede un’attività agonista sui recettori oppioidi e di inibizione della ricaptazione della noradrenalina. Il tapentadolo esercita i propri effetti analgesici in modo diretto senza alcun metabolita farmacologicamente attivo. Il tapentadolo ha dimostrato efficacia in modelli preclinici di dolore nocicettivo, viscerale, infiammatorio e neuropatico. L'efficacia di tapentadolo in compresse rivestite con film è stata valutata nel corso di studi clinici riguardanti condizioni dolorose nocicettive, compreso dolore ortopedico e addominale postoperatorio e dolore cronico causato dall'osteoartrosi dell'anca o del ginocchio. In generale l'effetto analgesico del tapentadolo negli studi sul dolore nocicettivo era simile a quello osservato con un oppioide forte usato come confronto. Effetti sul sistema cardiovascolare: nel corso di uno specifico studio sugli effetti di tapentadolo sull’intervallo QT condotto nell’ uomo, non si sono evidenziati effetti dopo somministrazione di dosi multiple o oltre il dosaggio terapeutico. Analogamente tapentadolo non ha mostrato effetti rilevanti sugli altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata QRS, morfologia dell'onda T o dell'onda U). Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea dei Medicinali ha prorogato l’obbligo di invio dei risultati degli studi sul dolore da moderato a severo, con PALEXIA in tutte le fasce d’età pediatriche. (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso in pediatria).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Tapentadolo viene assorbito rapidamente e completamente dopo somministrazione orale di Palexia. La biodisponibilità media assoluta di tapentadolo dopo somministrazione in singola dose (a digiuno) di PALEXIA è del 32% circa per via di un esteso metabolismo di primo passaggio. La concentrazione sierica massima di tapentadolo si osserva tipicamente a circa 1,25 ore dopo la somministrazione di compresse rivestite con film. In seguito a somministrazione di compresse rivestite con film nell'intervallo di dosi terapeutiche orali sono stati osservati incrementi proporzionali alla dose nei valori di Cmax e AUC di tapentadolo. Uno studio multi-dose (ogni 6 ore) con dosaggi da 75 a 175 mg di tapentadolo, somministrato come compresse rivestite con film, ha dimostrato un rapporto di accumulo fra 1,4 e 1,7 per la sostanza attiva e fra 1.7 e 2.0 per il principale metabolita tapentadolo-O-glucuronide, determinato dall’intervallo fra le dosi e l’emivita apparente di tapentadolo e del suo metabolita. Le concentrazioni sieriche di tapentadolo allo steady state vengono raggiunte al secondo giorno del regime di trattamento. Effetto del cibo Quando compresse rivestite con film sono state somministrate dopo una colazione ad alto contenuto di grassi e di calorie, l’AUC e la Cmax aumentavano, rispettivamente, del 25% e del 16%. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima era ritardato di 1,5 ore in queste condizioni. Basandosi sui dati di efficacia ottenuti durante gli studi di fase II/III, l’effetto del cibo non sembra avere rilevanza clinica. PALEXIA può essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno. Distribuzione Il tapentadolo è ampiamente distribuito in tutto l'organismo. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) per il tapentadolo è 540 +/- 98 l. Il legame con le proteine plasmatiche è basso, circa il 20%. Biotrasformazione Nell’uomo il metabolismo del tapentadolo è esteso: circa il 97% della molecola, infatti, viene metabolizzato. La via principale di metabolismo del tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico con produzione di glucuronidi. In seguito a somministrazione orale, circa il 70% della dose è escreto nelle urine come forme coniugate (55% di glucuronide e 15% di solfato di tapentadolo). L'enzima primario implicato nella glucuronidazione è l’uridina difosfato glucuroniltrasferasi (UGT) (in prevalenza le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Un totale pari al 3% della sostanza attiva è escreto nelle urine come farmaco inalterato. Il tapentadolo è inoltre metabolizzato a Ndesmetiltapentadolo (13%) da CYP2C9 e CYP2C19, e a idrossitapentadolo (2%) da CYP2D6, che vengono ulteriormente metabolizzati per coniugazione; perciò il metabolismo della sostanza attiva mediato dal sistema del citocromo P450 ha un'importanza minore rispetto alla glucuronidazione. Nessuno dei metaboliti contribuisce all'attività analgesica. Eliminazione L’escrezione del tapentadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi esclusivamente (99%) per via renale. La clearance totale, dopo somministrazione endovena è di 1530 +/- 177 ml/min. L’emivita terminale è in media di 4 ore dopo la somministrazione orale. Popolazioni particolari Pazienti anziani In uno studio clinico condotto su soggetti anziani (65-78 anni di età), l’esposizione media (AUC) al tapentadolo è risultata simile a quella di giovani adulti (19-43 anni di età), con una Cmax media inferiore del 16% osservata nel gruppo degli anziani rispetto ai giovani adulti. Insufficienza renale L’AUC e la Cmax del tapentadolo sono risultati simili in soggetti con gradi variabili di funzionalità renale (da normale fino a molto compromessa). All’aumentare del livello di insufficienza renale s

11 avuto un aumento dell’esposizione al tapentadolo-O-glucuronide. Nei soggetti con danno renale lieve, moderato e severo, le AUC del tapentadolo-O-glucuronide sono, rispettivamente, 1,5, 2,5 e 5,5 volte superiori rispetto a quelle che si rilevano in soggetti con funzionale renale nella norma. Insufficienza epatica La somministrazione di tapentadolo ha comportato concentrazioni ematiche più elevate nei soggetti con funzione epatica ridotta rispetto agli individui con funzionalità epatica normale. In caso di insufficienza epatica lieve o moderata rispetto a soggetti con funzionalità nella norma il rapporto dei parametri farmacocinetici del tapentadolo, era rispettivamente 1,7 e 4,2 per l’AUC, e 1,4 e 2,5 per la Cmax e rispettivamente 1,2 e 1,4 per il t1/2. Le percentuali di tapentadolo-O-glucuronide sono risultate inferiori nei soggetti con danno epatico più accentuato. Interazioni farmacocinetiche Il tapentadolo viene metabolizzato prevalentemente tramite glucuronidazione e solo una piccola quota è metabolizzata attraverso vie ossidative. Dato che la glucuronidazione è un sistema ad alta capacità/bassa affinità, che non si satura facilmente anche in corso di malattia, e dal momento che le concentrazioni terapeutiche delle sostanze attive sono in generale ben al di sotto di quelle che occorrono per una potenziale inibizione della glucuronidazione, è poco probabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti conseguenti alla glucuronidazione. In diversi studi di interazione con paracetamolo, naproxene, acido acetilsalicilico e probenecid, è stata valutata una eventuale interferenza di queste molecole sulla glucuronidazione del tapentadolo. Gli studi con naproxene (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) e probenecid (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) hanno evidenziato incrementi dell’AUC del tapentadolo pari, rispettivamente, al 17% e al 57%. Nel complesso, in questi studi non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Oltre a ciò, sono stati condotti studi di interazione di tapentadolo con metoclopramide e omeprazolo al fine di valutare i possibili effetti di queste molecole sull'assorbimento di tapentadolo, ma anche queste ricerche non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Studi in vitro non hanno rivelato alcuna capacità del tapentadolo di inibire o indurre gli enzimi del citocromo P450; pertanto, è improbabile che si manifestino interazioni clinicamente rilevanti mediate dal sistema. Il legame del tapentadolo alle proteine plasmatiche è basso (approssimativamente il 20%); per tale ragione, la probabilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci dovuta allo spiazzamento è bassa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Al test di Ames, il tapentadolo non è risultato genotossico sui batteri. Riscontri ambigui sono stati osservati in un test di aberrazione cromosomica in vitro, ma quando questo è stato ripetuto i risultati sono stati chiaramente negativi. Usando i due endpoint dell'aberrazione cromosomica e della sintesi non programmata di DNA, il tapentadolo, analizzato fino alla massima dose tollerata, non è risultato genotossico in vivo. Gli studi a lungo termine sugli animali non hanno identificato un potenziale rischio carcinogenetico rilevante per l’uomo. Nei ratti il tapentadolo non presentava alcuna influenza sulla fertilità maschile o femminile ma ad alte dosi ha ridotto la sopravvivenza in utero. Non è noto se ciò è mediato per via maschile o femminile. Tapentadolo ha dimostrato di non avere effetti teratogeni nei ratti e nei conigli dopo esposizione endovenosa e sottocutanea. Tuttavia, sono stati osservati ritardo dello sviluppo e tossicità embrionale a seguito di somministrazione di dosi che portavano ad effetti farmacologici esagerati (effetti sull’attività µ-oppioide a livello del SNC dovuti a dosaggi superiori al range terapeutico). Dopo somministrazione endovenosa nei ratti, è stata notata una riduzione della sopravvivenza in utero. Il tapentadolo induceva un aumento della mortalità dei neonati F1 che subivano un'esposizione diretta attraverso il latte tra i giorni 1 e 4 dopo il parto già a dosaggi che non provocavano tossicità materna. Non vi era alcun neurocomportamentale. L'escrezione nel latte materno è stata studiata in cuccioli di ratto allattati da madri sottoposte a tapentadolo: i neonati erano esposti in maniera dose-dipendente al tapentadolo e al tapentadolo Oglucuronide. Se ne conclude che il tapentadolo viene escreto nel latte.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

[50 mg]: Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, caramellosa sodica, povidone K30, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: polivinilalcool, titanio biossido (E 171), macrogol 3350, talco. [75 mg]: Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, caramellosa sodica, povidone K30, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: polivinil alcool, titanio biossido (E 171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172). [100 mg]: Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, caramellosa sodica, povidone K30, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: polivinil alcool, titanio biossido (E 171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinenti

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo prodotto medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC-alluminio Confezioni con 5, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 compresse rivestite con film. Blister di PVC/PVDC alluminio perforati a dose unitaria. Confezioni con 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Grünenthal Italia S.r.l. Via Vittor Pisani, 16 – 20124 Milano (Italia)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

13 5 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422014 10 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422026 14 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422038 20 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422040 24 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 041571047 28 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422053 30 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422065 40 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422077 50 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422089 54 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 041571050 56 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422091 60 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422103 90 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422115 100 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 040422127 5 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422139 10 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422141 14 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422154 20 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422166 24 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 041571062 28 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422178 30 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422180 40 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422192 50 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422204 54 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 041571074 56 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422216 60 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422228 90 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422230 100 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 040422242 5 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422255 10 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422267 14 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422279 20 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422281 24 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 041571086 28 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422293 30 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422305 40 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422317 50 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422329 54 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 041571098 56 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422331 60 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422343 90 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422356 100 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 040422368 10x1 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 040422976 14x1 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 040422988 20x1 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 040422990 28x1 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 040423016 30x1 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 040423028 50x1 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 040423030 56x1 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 040423042 60x1 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 040423055 90x1 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 040423067 100x1 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 040423079 10x1 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 040423081 14x1 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 040423093 20x1 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 040423105 28x1 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 040423117

14 30x1 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 040423129 50x1 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 040423131 56x1 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 040423143 60x1 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 040423156 90x1 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 040423168 100x1 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 040423170 10x1 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 040423182 14x1 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 040423194 20x1 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 040423206 28x1 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 040423218 30x1 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 040423220 50x1 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 040423232 56x1 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 040423244 60x1 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 040423257 90x1 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 040423269 100x1 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 040423271

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Prima registrazione Luglio 2011 Rinnovo: 30 Giugno 2015

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Palexia 4 mg/ml soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione orale contiene 4 mg di tapentadolo (come cloridrato). Eccipienti con effetto noto: Palexia 4 mg/ml soluzione orale contiene glicole propilenico, sodio benzoato e sodio. Vedere paragrafo 4.4 Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale Soluzione limpida, incolore pH 3.5 – 4.5

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Palexia è indicato per il trattamento, in bambini e adolescenti dai 2 anni d’età e negli adulti, del dolore acuto da moderato a severo che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

L’uso di Palexia nei bambini è limitato all’ambiente ospedaliero in cui sono disponibili adeguate apparecchiature per il supporto respiratorio. Obiettivi del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Palexia è necessario concordare con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi del trattamento, e un piano per l’interruzione del trattamento in accordo con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, è necessario che ci sia un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare l’interruzione del trattamento e, se necessario, adeguare la posologia. Quando un paziente non ha più la necessità della terapia con Palexia, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi da astinenza. In assenza di un controllo adeguato del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia preesistente (vedere paragrafo 4.4). Il regime posologico va personalizzato in funzione dell’intensità del dolore che viene trattato, delle terapie precedenti e delle possibilità di monitorare il paziente. Adulti I pazienti devono iniziare il trattamento con dosi singole di 50 mg di tapentadolo soluzione orale, somministrate ogni 4-6 ore. Dosi iniziali più elevate possono essere necessarie tenendo in considerazione l’intensità del dolore e le precedenti terapie analgesiche.

Il primo giorno di trattamento è possibile assumere una dose aggiuntiva dopo un’ora dalla precedente assunzione, nel caso in cui il controllo del dolore non sia stato raggiunto. La dose va titolata, su base individuale, ad un livello che produca un’analgesia adeguata e riduca al minimo gli effetti indesiderati, sotto la stretta supervisione del medico prescrittore. Dosi totali giornaliere superiori a 700 mg durante il primo giorno di terapia e superiori a 600 mg come dose di mantenimento, non sono state studiate e per tale ragione non sono raccomandate. Tabella posologica di Palexia 4 mg/ml soluzione orale: dose singola di tapentadolo prescritta Volume (ml) da somministrare 25 mg 6,25 ml 50 mg 12,5 ml 75 mg 18,75 ml 100 mg 25 ml Con questo prodotto è possibile assumere i dosaggi raccomandati. Tuttavia, se si preferisce assumere un volume minore di soluzione orale, è disponibile anche un dosaggio superiore a 4 mg/ml. Durata del trattamento La soluzione orale è indicata per le situazioni di dolore acuto. Nel caso si preveda o si renda necessario, un trattamento a più lungo termine negli adulti e si è ottenuto un effettivo sollievo dal dolore in assenza di effetti indesiderati intollerabili con Palexia, si può prendere in considerazione la possibilità di continuare la terapia con Palexia compresse a rilascio prolungato. Come per tutti i trattamenti sintomatici, l’uso continuato di tapentadolo deve essere valutato caso per caso. Palexia non deve essere utilizzato più a lungo del necessario. Popolazioni speciali Insufficienza renale Nei pazienti con danno renale lieve o moderato non occorre modificare il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Con Palexia non sono disponibili studi di efficacia, controllati, in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto l’utilizzo del farmaco in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). Insufficienza epatica Nei pazienti con danno epatico lieve non occorre modificare la dose (si veda paragrafo 5.2). Palexia va usato con cautela nei pazienti che presentano danno epatico moderato. In questi pazienti il trattamento va iniziato con 25 mg di tapentadolo soluzione orale e somministrato con frequenza non superiore a una volta ogni 8 ore. All’inizio della terapia una dose giornaliera superiore a 150 mg di tapentadolo non è raccomandata. Ulteriori trattamenti devono rispecchiare il mantenimento dell’analgesia con tollerabilità accettabile riducendo o allungando gli intervalli fra le dosi (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). Palexia non è stato studiato nei pazienti con danno epatico severo; pertanto, l'utilizzo non è raccomandato in tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti anziani (soggetti di età pari o superiore ai 65 anni) In generale, nei pazienti anziani non è richiesto un adattamento della dose; tuttavia, dato che gli anziani sono più soggetti ad una riduzione della funzionalità renale ed epatica, occorre essere cauti nel selezionare il dosaggio raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Popolazione pediatrica Le dosi raccomandate per i bambini variano in relazione all’età e al peso corporeo.

Nei bambini e negli adolescenti dai 2 anni d’età fino a meno di 18 anni di età, la dose singola raccomandata è di 1,25 mg per Kg di peso corporeo ogni 4 ore. La dose massima giornaliera è 7,5 mg per Kg di peso corporeo (≙ 6 x dose singola). La dose massima per bambini ed adolescenti con un alto IMC (Indice di Massa Corporea) non deve superare la dose massima calcolata per un peso corporeo al 97,5 percentile per l’età corrispondente. Successive riduzioni del dosaggio possono essere prese in considerazione con la riduzione dell’intensità del dolore acuto. Dosi raccomandate per bambini con peso corporeo uguale o minore di 16 Kg (Palexia 4 mg/ml soluzione orale) Da 2 anni a meno di 18 anni. Peso corporeo uguale o minore di 16 kg 1.25 mg/kg ogni 4 ore. Palexia 4 mg/ml soluzione orale (utilizzare la pipetta dosatrice da 5 ml annessa) kg (peso corporeo) ml (Dose Volume) kg (peso corporeo) ml (Dose Volume) 9.0 - 9.2 2.8 12.8 - 13.1 4.0 9.3 - 9.5 2.9 13.2 - 13.4 4.1 9.6 - 9.9 3.0 13.5 - 13.7 4.2 10.0 - 10.2 3.1 13.8 - 14.0 4.3 10.3 - 10.5 3.2 14.1 - 14.3 4.4 10.6 - 10.8 3.3 14.4 - 14.7 4.5 10.9 - 11.1 3.4 14.8 - 15.0 4.6 11.2 - 11.5 3.5 15.1 - 15.3 4.7 11.6 - 11.8 3.6 15.4 - 15.6 4.8 11.9 - 12.1 3.7 15.7 - 15.9 4.9 12.2 - 12.4 3.8 16 5.0 12.5 - 12.7 3.9 Per dosi di 20 mg o superiori (pazienti con peso corporeo oltre i 16 Kg) è raccomandato l’uso di altre formulazioni, come ad esempio Palexia 20 mg/ml. La sicurezza e l’efficacia di Palexia in bambini di età inferiore ai 2 anni non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2 ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia nei bambini al di sotto dei 2 anni d’età. Durata del trattamento La soluzione orale è indicata per le situazioni di dolore acuto. Come per tutti i trattamenti sintomatici, l’uso continuato di tapentadolo superiore a 3 giorni deve essere costantemente valutato. Interruzione del trattamento In seguito ad improvvisa interruzione del trattamento con tapentadolo, possono verificarsi sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.8). Qualora un paziente non richieda più la terapia con tapentadolo, è consigliabile ridurre la dose in maniera graduale al fine di prevenire la comparsa di sintomi di astinenza. Insufficienza renal

Palexia non è stato studiato in bambini ed adolescenti con insufficienza renale, pertanto, non è raccomandato l’uso in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Insufficienza epatica Palexia non è stato studiato in bambini ed adolescenti con insufficienza epatica, pertanto, non è raccomandato l’uso in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Palexia è per uso orale. Palexia può essere assunto con o senza cibo. Palexia può essere assunto sia come tale sia diluito in acqua o in liquidi non alcolici. Nella confezione è inserita una pipetta dosatrice, munita di un adattatore, da utilizzare per prelevare dal flacone l’esatta quantità di farmaco corrispondente alla singola dose prescritta di tapentadolo. Palexia può essere somministrato tramite tubo nasogastrico in poliuretano, silicone o polivinil cloruro (questi materiali sono stati testati ed hanno dimostrato di non avere interferenze o effetti di degradazione su tapentadolo).

4.3 Controindicazioni

Palexia è controindicato • nei pazienti con ipersensibilità al tapentadolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • nelle situazioni in cui sono controindicate molecole con attività agonista sui recettori μ-oppioidi, come pazienti con significativa depressione respiratoria (in condizioni di non monitoraggio o in assenza di apparecchiature per la rianimazione), e in pazienti con asma bronchiale acuta o grave o ipercapnia • in pazienti in cui è presente o si sospetti l’ileo paralitico • nei pazienti con intossicazione acuta da alcol, ipnotici, sostanze analgesiche ad azione centrale o sostanze attive psicotrope (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tolleranza e Disturbo da Uso di Oppioidi (abuso e dipendenza) La tolleranza, la dipendenza fisica, la dipendenza psicologica e il disturbo da uso di oppioidi (OUD) possono svilupparsi in seguito a somministrazione ripetuta di oppioidi quali Palexia. Una dose più elevata e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di oppioidi può provocare sovradosaggio e / o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei consumatori di tabacco o nei pazienti con anamnesi personale di altri disturbi di salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Palexia e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento il paziente deve inoltre essere informato in merito a rischi e ai segni di OUD. Se si manifestano questi segni, i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico. I pazienti dovranno essere monitorati per rilevare eventuali segni di un comportamento di ricerca di sostanze d’abuso (ad esempio richieste troppo ravvicinate di una nuova fornitura). Ciò include il riesame di oppioidi concomitanti e dei farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si consiglia di prendere in considerazione il consulto con uno specialista in dipendenze. Rischi derivanti dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine e sostanze correlate L’uso concomitante di Palexia e farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine, o sostanze correlate, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere riservata ai pazienti pe

19 quali non sono possibili alternative terapeutiche. Se si decide di prescrivere Palexia insieme a farmaci sedativi, si deve prendere in considerazione la riduzione di dosaggio di uno o di entrambi i farmaci e la durata della terapia concomitante deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Pertanto, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi li assiste che devono prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Depressione respiratoria A dosi elevate o nei pazienti sensibili agli agonisti del recettore μ-oppioide, Palexia può indurre depressione respiratoria dose correlata; per questo motivo, nei pazienti con disturbi della funzione respiratoria, occorre usare cautela nel somministrare Palexia. È necessario prendere in considerazione degli analgesici alternativi, non agonisti dei recettori μ, e, in tali pazienti, Palexia va impiegato solo sotto attenta supervisione medica e alla più bassa dose efficace. In caso si manifesti depressione respiratoria, questa va trattata come una qualsiasi depressione respiratoria indotta da agonisti dei recettori μ-oppioidi (vedere paragrafo 4.9). Lesioni craniche e pressione intracranica aumentata Palexia non va usato nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici dell’accumulo del biossido di carbonio, come ad esempio coloro i quali presentano evidenze di aumento della pressione intracranica, alterazioni dello stato di coscienza o coma. Gli analgesici con attività di agonisti sui recettori μ-oppioidi possono mascherare il decorso clinico dei pazienti con lesioni craniche. Occorre cautela nell'impiegare Palexia in pazienti con lesioni craniche o tumore encefalico. Convulsioni Nei pazienti soggetti a convulsioni Palexia non è stato sottoposto a una valutazione sistematica, e tali soggetti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche. Tuttavia, come nel caso di altri analgesici dotati di attività agonista sui recettori μ-oppioidi, Palexia non è raccomandato per pazienti con anamnesi di convulsioni o a rischio di convulsioni. Inoltre, tapentadolo può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in terapia con farmaci che abbassano la soglia convulsivogena (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza renale Palexia non è stato studiato nel corso di sperimentazioni controllate di efficacia in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto, non è raccomandato l’uso in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Insufficienza epatica Soggetti con lieve o moderata insufficienza epatica, presentano un aumento da 2 a 4.5 volte della concentrazione ematica rispetto a soggetti con funzione epatica normale. Palexia va usato con attenzione nei pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafo 4.2 e 5.2), specialmente all’inizio del trattamento. Palexia non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica e perciò in questa popolazione se ne sconsiglia l'utilizzo (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2). Uso nelle malattie pancreatiche/del tratto biliare I farmaci con attività di agonista sui recettori μ-oppiacei possono indurre spasmo dello sfintere di Oddi. Palexia deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi del tratto biliare, pancreatite acuta inclusa. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi.

Oppioidi con azione mista agonista/antagonista Occorre cautela nell’utilizzare Palexia con farmaci agonisti/antagonisti misti dei recettori μ-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) od agonisti parziali dei recettori μ-oppioidi (come buprenorfina). In pazienti trattati con buprenorfina per il trattamento della dipendenza da oppioidi, occorre prendere in considerazione trattamenti alternativi (come la sospensione temporanea della buprenorfina), nel caso in cui la somministrazione di μ-agonisti completi (come tapentadolo) sia necessaria in condizione di dolore acuto. Con l’uso concomitante di buprenorfina, è stata segnalata una richiesta di dosaggi più alti del farmaco agonista completo dei recettori μ-oppioidi e pertanto, in questa situazione, è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi come la depressione respiratoria. Palexia 4 mg/ml contiene sodio benzoato, glicole propilenico e sodio Questo medicinale contiene 59 mg di sodio benzoato in 25 ml di soluzione (dose singola massima) equivalente a 2,36 mg/ml. Il sale benzoato può aumentare l’ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) nei neonati (fino a 4 settimane di età). Questo medicinale contiene 48 mg di glicole propilenico in 25 ml di soluzione (dose singola massima) equivalente a 2 mg/ml Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per dose singola massima, cioè essenzialmente “senza sodio”. Popolazione pediatrica Le medesime avvertenze e precauzioni sono valide anche per l’uso di Palexia nei bambini, con le seguenti ulteriori considerazioni: Palexia non è stato studiato in bambini e adolescenti con insufficienza renale o epatica, pertanto il suo uso in queste popolazioni non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Palexia non è raccomandato per bambini di età inferiore a 2 anni (vedere paragrafo 4.1). Palexia non è stato sistematicamente valutato nei bambini e negli adolescenti affetti da obesità, pertanto i pazienti pediatrici con obesità devono essere attentamente monitorati e non si deve superare la dose massima raccomandata per l’età. Palexia è indicato per il trattamento del dolore acuto e pertanto è stato studiato nel trattamento a breve termine. Per Palexia non ci sono dati di sicurezza a lungo termine nei bambini.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Medicinali ad azione centrale/sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale (SNC), inclusi alcol e farmaci narcotici con azione depressiva sul SNC. L’uso concomitante di oppioidi con farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine o altri farmaci ad azione depressiva sul SNC e sulla respirazione (altri oppioidi, antitosse o trattamenti sostitutivi, barbiturici, antipsicotici, H1-antistaminici, alcol) aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. Pertanto, ove si contempli una terapia combinata con Palexia e una sostanza ad azione depressiva sul SNC o sull'apparato respiratorio, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose di uno o di entrambi i farmaci e la durata del trattamento concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4). L'uso concomitante di oppioidi con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), aumenta il rischio di sovradosaggio, depressione respiratoria e morte. Oppioidi con azione mista agonista/antagonista Occorre cautela nell’associare Palexia con farmaci agonisti/antagonisti misti dei recettori μ-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori μ-oppioidi (come buprenorfina) (vedere paragrafo 4.4.). Palexia può indurre convulsioni ed aumentare il potenziale convulsivogeno degli inibitori del reuptake della serotonina (SSRIs), degli inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivogena. Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in connessione temporale all’utilizzo di Palexia in combinazione con farmaci serotoninergici come gli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs),

21 inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs) e antidepressivi triciclici. La sindrome serotoninergica è probabile quando si osserva una delle condizioni seguenti: • mioclono spontaneo • clono inducibile o oculare con agitazione o diaforesi • tremori e iperriflessia • ipertonia e temperatura corporea>38°C e clono oculare inducibile. La sospensione del farmaco serotoninergico porta, in genere, ad un rapido miglioramento della sintomatologia. Il trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dei sintomi. La principale via di metabolizzazione di tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico, attraverso l’enzima uridina difosfato glucuroniltransferase (UGT), principalmente le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Quindi la somministrazione concomitante con potenti inibitori di questi isoenzimi (come ketoconazolo, fluconazolo, acido meclofenamico) può portare ad un aumento dell’esposizione sistemica al tapentadolo (vedere paragrafo 5.2). Dato che la principale via di eliminazione è la coniugazione con acido glucuronico, il potenziale di interazioni è basso negli adulti. Inoltre, tapentadolo, in vitro, non ha indotto o inibito nessuno dei principali enzimi CYP, incluso CYP3A4. Nei pazienti in trattamento con tapentadolo occorre cautela quando si inizia o si termina la somministrazione contemporanea di farmaci forti induttori enzimatici [come rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni (iperico perforato)] in quanto si potrebbe verificare, rispettivamente, una riduzione dell’efficacia e rischio di effetti indesiderati. Il trattamento con Palexia va evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, a causa dei potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascolari come ad esempio crisi ipertensive. La somministrazione concomitante di Palexia con anticolinergici o medicinali con attività anticolinergica (ad esempio antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, medicinali anti-Parkinson) può provocare un aumento degli eventi avversi anticolinergici. Popolazione pediatrica Dato che la principale via di eliminazione è la coniugazione con acido glucuronico, il potenziale di interazioni è basso nei bambini oltre i 5 mesi di vita (vedere paragrafo 4.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull'utilizzo nelle donne in gravidanza sono molto limitati. Studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia, ritardo nello sviluppo ed embriotossicità sono stati osservati a dosi farmacologicamente eccessive (effetti sul SNC correlati all’attività μ-oppioide collegati a dosaggi superiori al range terapeutico). Effetti sullo sviluppo postnatale sono stati riportati a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3). In gravidanza, Palexia va usato solo nel caso in cui il potenziale beneficio giustifichi il possibile rischio per il feto. L’uso materno a lungo termine di oppioidi durante la gravidanza espone il feto al farmaco. Il neonato può sperimentare la conseguente sindrome da astinenza neonatale (NOWS). La sindrome da astinenza neonatale da oppioidi può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata. Un antidoto per il neonato deve essere prontamente disponibile. Travaglio e parto Negli esseri umani non si conosce l'effetto del tapentadolo sul travaglio e sul parto. L’uso di Palexia non è raccomandato immediatamente prima o durante il parto. A causa dell'attività di μ-agonista d

22 tapentadolo, i neonati le cui madri hanno assunto tapentadolo vanno monitorati per la depressione respiratoria. Allattamento Non vi sono informazioni circa l'escrezione del tapentadolo nel latte materno umano. Da uno studio eseguito su cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato tapentadolo si è concluso che quest'ultimo è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Per tale ragione, non è possibile escludere dei rischi anche per il lattante. Palexia non deve essere usato durante il periodo di allattamento con latte materno. Fertilità Non sono disponibili dati di PALEXIA sulla fertilità sull’uomo. In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, non sono stati osservati effetti sui parametri riproduttivi nei ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Palexia può avere effetti marcati sulla capacità di guida e di impiego di macchinari, perché può influenzare in maniera negativa le funzioni del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Ciò è da attendersi in particolare all'inizio del trattamento, ad ogni modifica del dosaggio così come in associazione all’uso di alcol o di tranquillanti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati se sia loro permesso guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco riferite dai pazienti adulti nel corso degli studi clinici controllati con placebo, condotti con Palexia sono state in prevalenza di entità lieve o moderata. Gli effetti indesiderati più frequenti hanno riguardato il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale (nausea, vomito, sonnolenza, capogiri, cefalea). Le reazioni avverse più gravi sono sedazione, depressione respiratoria e reazioni allergiche. La tabella sottostante riporta le reazioni avverse al farmaco identificate nel corso di studi clinici condotti negli adulti con un’altra formulazione a rilascio immediato di tapentadolo (Palexia compresse rivestite con film) e nella valutazione post-marketing negli adulti. Sono elencate per classe e frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (1/10); comune (1/100 e <1/10); non comune (1/1.000 e <1/100); rara (1/10.000 e <1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). REAZIONI AVVERSE Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al farmaco * Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo dell’appetito Disturbi psichiatrici Ansia, stato confusionale, allucinazioni, Depressione, disorientamento, agitazione, Pensieri anomali Delirio **

REAZIONI AVVERSE Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto disordini del sonno, sogni anomali. nervosismo, inquietudine, euforia, dipendenza da sostanze d’abuso Patologie del sistema nervoso Vertigini, sonnolenza, cefalea Tremori Disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, presincope, sedazione, atassia, disartria, ipoestesia, parestesie, contrazioni muscolari involontarie Convulsioni, riduzione del livello di coscienza. anomalie della coordinazione Patologie dell’occhio Disturbi visivi Patologie cardiache Aumento della frequenza cardiaca, palpitazioni Diminuzione della frequenza cardiaca Patologie vascolari Vampate di calore Riduzione della pressione arteriosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Depressione respiratoria, riduzione della saturazione dell’ossigeno, dispnea Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Stipsi, diarrea, dispepsia, secchezza delle fauci Fastidio a livello addominale Rallentamento dello svuotamento gastrico Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, iperidrosi, rash Orticaria Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Senso di pesantezza Patologie renali e urinarie Difficoltà della minzione, pollachiuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede Astenia, affaticamento, sensazione di variazione della Sindrome da astinenza, edema, sensazione di malessere, sensazione d

REAZIONI AVVERSE Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto di somministrazione temperatura corporea ubriachezza, irritabilità, senso di rilassamento *Post-marketing: sono stati riportati rari eventi di angioedema, anafilassi e shock anafilattico **Sono stati osservati casi post-marketing di delirio in pazienti con ulteriori fattori di rischio come il cancro e l’età avanzata Studi clinici condotti in adulti con altre formulazioni a rilascio immediato di tapentadolo (Palexia compresse rivestite con film) con trattamento dei pazienti fino a 90 giorni hanno dimostrato un basso rischio di sviluppo di sintomi da astinenza in seguito a interruzioni improvvise, e generalmente sono stati classificati di lieve entità. In ogni caso i medici devono prestare attenzione all'insorgenza di eventuali sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.2) e conseguentemente trattare i pazienti in caso tali sintomi dovessero palesarsi. Il rischio di ideazione suicidarie e di tentato suicidio è noto essere più elevato in pazienti con dolore cronico. Inoltre, sostanze con una pronunciata influenza sul sistema monoaminergico sono state associate ad un aumentato rischio di suicidio in pazienti sofferenti di depressione, specialmente all’inizio del trattamento. I dati derivati dagli studi clinici e dai rapporti di post-marketing, non rilevano un aumento del rischio con tapentadolo. Dipendenza da sostanze d’abuso L’uso ripetuto di Palexia può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti trattati con Palexia dovrebbero essere gli stessi degli adulti trattati con Palexia. Per nessuno dei sottogruppi di età esaminati sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza da studi pediatrici sul dolore acuto completati. Non sono disponibili studi clinici sui sintomi di astinenza nei bambini trattati con tapentadolo soluzione orale; tuttavia i medici devono vigilare sui sintomi di astinenza dopo somministrazione ripetuta di tapentadolo e la sua interruzione improvvisa (vedere paragrafo 4.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Per quanto concerne il sovradosaggio di tapentadolo, le esperienze sull’uomo sono limitate. Dati preclinici suggeriscono che, in seguito a intossicazione con tapentadolo è da attendere l'insorgenza di sintomi analoghi a quelli causati da altri analgesici centrali con attività di agonista sui recettori μoppioidi. Da un punto di vista clinico questi sintomi comprendono: miosi, vomito, collass

25 cardiovascolare, disordini dello stato di coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio che può essere fatale. Gestione La gestione del sovradosaggio deve essere incentrata sul trattamento dei sintomi conseguenti all’azione agonista sui recettori μ-oppioidi. Quando vi sia il sospetto di un sovradosaggio di tapentadolo, occorre in primo luogo garantire la pervietà delle vie aeree e istituire una ventilazione assistita o controllata. Gli antagonisti puri dei recettori oppioidi, come il naloxone, rappresentano degli antidoti specifici per la depressione respiratoria dovuta a sovradosaggio di un oppioide. La depressione respiratoria conseguente a sovradosaggio può avere una durata superiore rispetto a quella dell'antagonista del recettore μ-oppioide. La somministrazione di un antagonista non costituisce un'alternativa al monitoraggio continuo delle vie aeree, della funzione respiratoria e della funzione cardiovascolare dopo sovradosaggio di un oppioide. Se la risposta agli antagonisti del recettore degli oppioidi è subottimale o soltanto di breve durata, è necessario somministrare una dose addizionale di antagonista (es. naloxone) attenendosi alle istruzioni fornite dal produttore del farmaco. La decontaminazione gastrointestinale può essere presa in considerazione per eliminare la sostanza attiva non assorbita. La decontaminazione gastrointestinale con carbone attivato o mediante lavanda gastrica deve essere presa in considerazione entro 2 ore dall'assunzione. Prima di tentare la decontaminazione gastrointestinale, però, bisogna prestare attenzione a garantire la pervietà delle vie aeree.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici; oppioidi; altri oppioidi Codice ATC: N02AX06 Tapentadolo è un potente analgesico che possiede un’attività agonista sui recettori-µ oppioidi e di inibizione della ricaptazione della noradrenalina. Il tapentadolo esercita i propri effetti analgesici in modo diretto senza alcun metabolita farmacologicamente attivo. Il tapentadolo ha dimostrato efficacia in modelli preclinici di dolore nocicettivo, neuropatico, viscerale e infiammatorio. L’efficacia di tapentadolo è stata valutata nel corso di studi clinici negli adulti effettuati con un’altra formulazione a rilascio immediato (compresse rivestite con film) su pazienti con dolore nocicettivo, incluso dolore post-operatorio di tipo ortopedico e addominale, così come nel dolore cronico dovuto ad osteoartrosi dell’anca o del ginocchio. In genere l’effetto analgesico di tapentadolo negli studi sul dolore nociocettivo negli adulti era simile a quello osservato con un oppiaceo forte di confronto. Effetti sul sistema cardiovascolare: nel corso di uno specifico studio sugli effetti di tapentadolo sull’intervallo QT condotto nell’adulto, non si sono evidenziati effetti sull’intervallo QT dopo somministrazione di dosi multiple e oltre il dosaggio terapeutico di tapentadolo. Analogamente tapentadolo non ha mostrato effetti rilevanti sugli altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata QRS, morfologia dell'onda T o dell'onda U). Popolazione pediatrica L’efficacia di tapentadolo soluzione orale, assunto per un massimo di 72 ore, è stata dimostrata in bambini e adolescenti (età compresa da 2 a meno di 18 anni di età), nel dolore post-operatorio.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La biodisponibilità stimata tramite i valori di Cmax e AUC e gli altri parametri farmacocinetici, dopo somministrazione di 100 mg di tapentadolo soluzione orale, erano simili ai valori raggiunti con l

26 compresse rivestite con film 100 mg (altra formulazione a rilascio immediato). Pertanto, le informazioni sottostanti, basate su studi effettuati con le compresse rivestite con film, sono valide anche per la soluzione orale. Assorbimento Tapentadolo viene assorbito rapidamente e completamente dopo somministrazione orale di Palexia. La biodisponibilità media assoluta di tapentadolo dopo somministrazione in singola dose (a digiuno) di Palexia è del 32% circa per via di un esteso metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni sieriche massime di tapentadolo si osservano circa 1,25 ore dopo la somministrazione di compresse rivestite con film. In seguito a somministrazione di compresse rivestite con film nell'intervallo di dosi terapeutiche orali sono stati osservati incrementi proporzionali alla dose nei valori di Cmax e AUC di tapentadolo. Uno studio multi-dose (ogni 6 ore) con dosaggi da 75 a 175 mg di tapentadolo, somministrato come compresse rivestite con film, ha dimostrato un rapporto di accumulo compreso fra 1.4 e 1.7 per la molecola attiva e fra 1.7 e 2.0 per il principale metabolita tapentadolo-O-glucuronide, determinato dall’intervallo fra le dosi e l’emivita apparente di tapentadolo e del suo metabolita. Le concentrazioni sieriche di tapentadolo allo steady state vengono raggiunte al secondo giorno del regime di trattamento. Effetto del cibo Quando compresse rivestite con film sono state somministrate dopo una colazione ad alto contenuto di grassi e di calorie, l’AUC e la Cmax aumentavano, rispettivamente, del 25% e del 16%. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima era ritardato di 1,5 ore in queste condizioni. Basandosi sui dati di efficacia ottenuti durante gli studi di fase II/III, l’effetto del cibo non sembra avere rilevanza clinica. Palexia può essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno. Distribuzione Il tapentadolo è ampiamente distribuito in tutto l'organismo. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) per il tapentadolo è 540 +/- 98 l. Il legame con le proteine plasmatiche è basso, circa il 20%, principalmente legato all’albumina. Metabolismo Circa il 97% della molecola viene metabolizzato. La via principale di metabolismo del tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico con produzione di glucuronidi. In seguito a somministrazione orale, circa il 70% della dose è escreto nelle urine come forme coniugate (55% di glucuronide e 15% di solfato di tapentadolo). L'enzima primario implicato nella glucuronidazione è l’uridina difosfato glucuroniltrasferasi (UGT) (in prevalenza le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Un totale pari al 3% della sostanza attiva è escreto nelle urine come farmaco inalterato. Il tapentadolo è inoltre metabolizzato a N-desmetiltapentadolo (13%) da CYP2C9 e CYP2C19, e a idrossitapentadolo (2%) da CYP2D6, che vengono ulteriormente metabolizzati per coniugazione; perciò il metabolismo della sostanza attiva mediato dal sistema del citocromo P450 ha un'importanza minore rispetto alla glucuronidazione. Nessuno dei metaboliti contribuisce all'attività analgesica. Eliminazione L’escrezione del tapentadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi esclusivamente (99%) per via renale. La clearance totale è di 1530 +/- 177 ml/min dopo somministrazione endovenosa. Popolazioni particolari Pazienti anziani In uno studio clinico condotto su soggetti anziani (65-78 anni di età), l’esposizione media (AUC) al tapentadolo è risultata simile a quella di giovani adulti (19-43 anni di età), con una Cmax media inferiore del 16% osservata nel gruppo degli anziani rispetto ai giovani adulti.

Insufficienza renale L’AUC e la Cmax del tapentadolo sono risultati simili in soggetti con gradi variabili di funzionalità renale (da normale fino a molto compromessa). All’aumentare del livello di insufficienza renale è stato osservato un aumento dell’esposizione al tapentadolo-O-glucuronide. Nei soggetti con danno renale lieve, moderato e severo, le AUC del tapentadolo-O-glucuronide sono, rispettivamente, 1,5, 2,5 e 5,5 volte superiori rispetto a quelle che si rilevano in soggetti con funzione renale nella norma. Insufficienza epatica La somministrazione di tapentadolo ha comportato concentrazioni ematiche più elevate nei soggetti con funzione epatica compromessa rispetto agli individui con funzionalità epatica normale. In caso di insufficienza epatica lieve o moderata rispetto a soggetti con funzionalità nella norma, il rapporto dei parametri farmacocinetici del tapentadolo era rispettivamente 1,7 e 4,2 per l’AUC, e 1,4 e 2,5 per la Cmax e rispettivamente 1,2 e 1,4 per il t1/2. Le percentuali di tapentadolo-O-glucuronide sono risultate inferiori nei soggetti con compromissione epatica più accentuata. Interazioni farmacocinetiche Il tapentadolo viene metabolizzato prevalentemente tramite glucuronidazione e solo una piccola quota è metabolizzata attraverso vie ossidative. Dato che la glucuronidazione è un sistema ad alta capacità/bassa affinità, che non si satura facilmente anche in corso di malattia, e dal momento che le concentrazioni terapeutiche delle sostanze attive sono in generale ben al di sotto di quelle che occorrono per una potenziale inibizione della glucuronidazione, è poco probabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti conseguenti alla glucuronidazione. In diversi studi di interazione con paracetamolo, naproxene, acido acetilsalicilico e probenecid, è stata valutata una eventuale interferenza di queste molecole sulla glucuronidazione del tapentadolo. Gli studi con naproxene (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) e probenecid (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) hanno evidenziato incrementi dell’AUC del tapentadolo pari, rispettivamente, al 17% e al 57%. Nel complesso, in questi studi non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Oltre a ciò, sono stati condotti studi di interazione di tapentadolo con metoclopramide e omeprazolo al fine di valutare i possibili effetti di queste molecole sull'assorbimento di tapentadolo, ma anche queste ricerche non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Studi in vitro non hanno rivelato alcuna capacità del tapentadolo di inibire o indurre gli enzimi del citocromo P450; pertanto, è improbabile che si manifestino interazioni clinicamente rilevanti mediate dal sistema del citocromo P450. Il legame del tapentadolo alle proteine plasmatiche è basso (approssimativamente il 20%); per tale ragione, la probabilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci dovuta allo spiazzamento è bassa. Popolazione pediatrica Assorbimento Nella popolazione pediatrica le concentrazioni massime sieriche sono state osservate in tempi simili a quelli degli adulti, senza modifiche legate all’età. Uno studio a dosi multiple con Palexia somministrato ogni 4 ore secondo le raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 4.2) a bambini di età compresa tra 2 anni e meno di 7 anni ha mostrato concentrazioni sieriche di tapentadolo entro l’intervallo di concentrazioni osservato nei soggetti adulti. Le concentrazioni osservate di tapentadolo rientravano anche nell’intervallo di concentrazione previsto da un modello farmacocinetico di popolazione (popPK) basato su dati PK a dose singola, confermando la farmacocinetica lineare e prevedibile del tapentadolo. L’accumulo nei soggetti pediatrici (rapporto di accumulo 1,7 per tapentadolo) rientrava nell’intervallo osservato per gli adulti. Effetti sul cib

Uno specifico studio sugli effetti del cibo non è stato effettuato in bambini e adolescenti. Nello studio di fase III condotto in bambini e adolescenti, la soluzione orale di tapentadolo è stata somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo. Sulla base dei dati di efficacia ottenuti durante lo studio di fase III in bambini e adolescenti, l'effetto del cibo non sembra essere di rilevanza clinica. Palexia può essere somministrato con o senza cibo. Distribuzione Il volume di distribuzione per fascia d'età nei bambini dopo somministrazione orale di tapentadolo, derivato dall’analisi popPK è riportato nella seguente tabella: Fascia d’età Volume apparente di distribuzione (V/F) dopo somministrazione orale (L) Media +/- DS Da 12 anni a meno di 18 anni 58+/-241 Da 6 anni a meno di 12 anni 545+/-148 Da 2 anni a meno di 6 anni 286+/-78 Parametri basati sul modello finale pediatrico popPK per il tapentadolo Metabolismo Nell’uomo dal 5° mese in poi, il metabolismo del tapentadolo è esteso. Eliminazione Nella popolazione pediatrica la clearance di tapentadolo dopo somministrazione orale e derivata dalle analisi popPK per le diverse fasce d’età è presentata nella tabella sottostante. Fascia d’età Clearance apparente di tapentadolo (CL/F) dopo somministrazione orale (L/h) Media +/- DS Da 12 anni a meno di 18 anni 217+/-45 Da 6 anni a meno di 12 anni 148+/-42 Da 2 anni a meno di 6 anni 79+/-20 Parametri basati sul modello finale pediatrico popPK per il tapentadolo Popolazioni speciali Insufficienza renale ed epatica Palexia non è stato studiato in bambini ed adolescenti con insufficienza renale o epatica. Interazioni farmacocinetiche Non sono stati effettuati studi specifici di interazione fra farmaci in bambini e adolescenti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Al test di Ames, il tapentadolo non è risultato genotossico sui batteri. Riscontri ambigui sono stati osservati in un test di aberrazione cromosomica in vitro, ma quando questo è stato ripetuto i risultati sono stati chiaramente negativi. Usando i due endpoint dell'aberrazione cromosomica e della sintesi non programmata di DNA, il tapentadolo, analizzato fino alla massima dose tollerata, non è risultato genotossico in vivo. Gli studi a lungo termine sugli animali non hanno identificato rischi di potenziale carcinogenico relativi all’uomo. Nei ratti il tapentadolo non presentava alcuna influenza sulla fertilità maschile o femminile, ma ad alte dosi ha ridotto la sopravvivenza in utero. Non è noto se ciò sia mediato per via maschile o femminile. Tapentadolo ha dimostrato di non avere effetti teratogeni nei ratti e nei conigli dopo esposizione endovenosa e sottocutanea. Tuttavia, sono stati osservati ritardo dello sviluppo e tossicità embrionale a seguito di somministrazione di dosi che portavano ad effetti farmacologici esagerati (effetti sull’attività μ-oppioide a livello del SNC collegati a dosaggi superiori al range terapeutico). Dop

29 somministrazione endovenosa nei ratti, è stata notata una riduzione della sopravvivenza in utero. Il tapentadolo induceva un aumento della mortalità dei neonati F1 che subivano un'esposizione diretta attraverso il latte tra i giorni 1 e 4 dopo il parto già a dosaggi che non provocavano tossicità materna. Non vi era alcun effetto nei parametri neurocomportamentali. L'escrezione nel latte materno è stata studiata in cuccioli di ratto allattati da madri trattate con tapentadolo: i neonati erano esposti in maniera dose-dipendente al tapentadolo e al tapentadolo Oglucuronide. Se ne conclude che il tapentadolo viene escreto nel latte. Ratti giovani sono stati trattati dal giorno post-natale 6 al giorno post-natale 90, coprendo il periodo di sviluppo corrispondente alla prima infanzia, all'infanzia e all'adolescenza nell'uomo. Durante i primi 3 giorni di trattamento si è osservata una incidenza numericamente maggiore della mortalità a dosi ≥ 25 mg/kg/die con esposizione plasmatica di tapentadolo a valori di LOAEL simili all’esposizione plasmatica clinicamente prevista nei bambini. Tapentadolo è stato ben tollerato nei cuccioli oltre i 10 giorni di vita. Non sono stati riscontrati segni clinici correlati al trattamento, effetti sul peso, consumo di cibo, pre-svezzamento o sviluppo riproduttivo, crescita delle ossa lunghe, attività motoria, comportamento o apprendimento e memoria. Il peso degli organi e la valutazione macro o microscopica hanno mostrato l’assenza di modifiche legate al trattamento. Tapentadolo non ha influenzato lo sviluppo sessuale l’accoppiamento ed i parametri della gravidanza negli animali trattati.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

sodio benzoato (E 211), acido citrico monoidrato, sucralosio (E 955), aroma lampone, contenente glicole propilenico (E 1520), acqua purificata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinenti

6.3 Periodo di validità

5 anni Dopo la prima apertura del flacone, la soluzione deve essere utilizzata entro 6 settimane.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flacone chiuso: questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Dopo la prima apertura: conservare il flacone in posizione verticale

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), saldato con un foglio di alluminio e chiuso con tappo in polietilene ad alta densità (HDPE)/polipropilene (PP), con chiusura di sicurezza a prova di bambino. Ogni flacone di soluzione orale è munito di pipetta dosatrice ed un adattatore. Palexia 4 mg/ml - la scala della pipetta dosatrice da 5 ml è suddivisa in intervalli di 0,1 ml. Palexia 4 mg/ml - Flaconi da 100 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

30

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le normative locali. Per altro tipo di manipolazione vedere paragrafo 4.2.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO GRÜNENTHAL ITALIA S.r.l. via Vittor Pisani, 16 - 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO bambino e pipetta dosatrice con adattatore

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE 02 Dicembre 2017 10.DATA DI REVISIONE DEL TEST

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Palexia 20 mg/ml soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione orale contiene 20 mg di tapentadolo (come cloridrato). Eccipienti con effetto noto: Palexia 20 mg/ml soluzione orale contiene glicole propilenico, sodio benzoato e sodio. Vedere paragrafo 4.4 Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale Soluzione limpida, incolore pH 3.5 – 4.5

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Palexia è indicato per il trattamento, in bambini e adolescenti dai 2 anni d’età con peso corporeo superiore ai 16 Kg e negli adulti, del dolore acuto da moderato a severo che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

L’uso di Palexia nei bambini è limitato all’ambiente ospedaliero in cui sono disponibili adeguate apparecchiature per il supporto respiratorio. Obiettivi del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Palexia è necessario concordare con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi del trattamento, e un piano per l’interruzione del trattamento in accordo con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, è necessario che ci sia un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare l’interruzione del trattamento e, se necessario, adeguare la posologia. Quando un paziente non ha più la necessità della terapia con Palexia, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi da astinenza. In assenza di un controllo adeguato del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia preesistente (vedere paragrafo 4.4). Il regime posologico va personalizzato in funzione dell’intensità del dolore che viene trattato, delle terapie precedenti e delle possibilità di monitorare il paziente. Adulti I pazienti devono iniziare il trattamento con dosi singole di 50 mg di tapentadolo soluzione orale, somministrate ogni 4-6 ore. Dosi iniziali più elevate possono essere necessarie tenendo in considerazione l’intensità del dolore e le precedenti terapie analgesiche.

Il primo giorno di trattamento è possibile assumere una dose aggiuntiva dopo un’ora dalla precedente assunzione, nel caso in cui il controllo del dolore non sia stato raggiunto. La dose va titolata, su base individuale, ad un livello che produca un’analgesia adeguata e riduca al minimo gli effetti indesiderati, sotto la stretta supervisione del medico prescrittore. Dosi totali giornaliere superiori a 700 mg durante il primo giorno di terapia e superiori a 600 mg come dose di mantenimento, non sono state studiate e per tale ragione non sono raccomandate. Tabella posologica di Palexia 20 mg/ml soluzione orale: dose singola di tapentadolo prescritta Volume (ml) da somministrare 25 mg 1,25 ml 50 mg 2,5 ml 75 mg 3,75 ml 100 mg 5 ml Durata del trattamento La soluzione orale è indicata per le situazioni di dolore acuto. Nel caso si preveda o si renda necessario, un trattamento a più lungo termine negli adulti e si è ottenuto un effettivo sollievo dal dolore in assenza di effetti indesiderati intollerabili con Palexia, occorre valutare la possibilità di passare alla terapia con Palexia compresse a rilascio prolungato. Come per tutti i trattamenti sintomatici, l’uso continuato di tapentadolo deve essere valutato caso per caso. Palexia non deve essere utilizzato più a lungo del necessario. Popolazioni speciali Insufficienza renale Nei pazienti con danno renale lieve o moderato non occorre modificare il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Con Palexia non sono disponibili studi di efficacia, controllati, in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto l’utilizzo del farmaco in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4. e 5.2) Insufficienza epatica Nei pazienti con danno epatico lieve non occorre modificare la dose (si veda paragrafo 5.2). Palexia va usato con cautela nei pazienti che presentano danno epatico moderato. In questi pazienti il trattamento va iniziato con 25 mg di tapentadolo soluzione orale e somministrato con frequenza non superiore a una volta ogni 8 ore. All’inizio della terapia una dose giornaliera superiore a 150 mg di tapentadolo non è raccomandata. Ulteriori trattamenti devono rispecchiare il mantenimento dell’analgesia con tollerabilità accettabile riducendo o allungando gli intervalli fra le dosi (vedere paragrafi 4.4. e 5.2) Palexia non è stato studiato nei pazienti con danno epatico severo; pertanto l'utilizzo non è raccomandato in tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti anziani (soggetti di età pari o superiore ai 65 anni) In generale, nei pazienti anziani non è richiesto un adattamento della dose; tuttavia, dato che gli anziani sono più soggetti ad una riduzione della funzionalità renale ed epatica, occorre essere cauti nel selezionare il dosaggio raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Popolazione pediatrica Le dosi raccomandate per i bambini variano in relazione all’età e al peso corporeo. Nei bambini e negli adolescenti dai 2 anni d’età fino a meno di 18 anni di età, la dose singola raccomandata è di 1,25 mg per Kg di peso corporeo ogni 4 ore.

La dose massima giornaliera è 7,5 mg per Kg di peso corporeo (≙ 6 x dose singola). La dose massima per bambini ed adolescenti con un alto IMC (Indice di Massa Corporea) non deve superare la dose massima calcolata per un peso corporeo al 97,5 percentile per l’età corrispondente. Successive riduzioni del dosaggio possono essere prese in considerazione con la riduzione dell’intensità del dolore acuto. Dosi raccomandate per bambini con peso corporeo superiore ai 16 Kg (Palexia 20 mg/ml soluzione orale) da 2 anni a meno di 18 anni peso corporeo superiore a 16 kg 1.25 mg/kg ogni 4 ore Palexia 20mg/ml soluzione orale (utilizzare la pipetta dosatrice da 5 ml annessa) kg (peso corporeo) ml (Dose Volume) kg (peso corporeo) ml (Dose Volume) 16.1 - 17.5 1.0 49.6 - 51.1 3.1 17.6 - 19.1 1.1 51.2 - 52.7 3.2 19.2 - 20.7 1.2 52.8 - 54.3 3.3 20.8 - 22.3 1.3 54.4 - 55.9 3.4 22.4 - 23.9 1.4 56.0 - 57.5 3.5 24.0 -25.5 1.5 57.6 - 59.1 3.6 25.6 -27.1 1.6 59.2 - 60.7 3.7 27.2 -28.7 1.7 60.8 - 62.3 3.8 28.8 - 30.3 1.8 62.4 - 63.9 3.9 30.4 - 31.9 1.9 64.0 - 65.5 4.0 32.0 - 33.5 2.0 65.6 - 67.1 4.1 33.6 - 35.1 2.1 67.2 - 68.7 4.2 35.2 - 36.7 2.2 68.8 - 70.3 4.3 36.8 - 38.3 2.3 70.4 - 71.9 4.4 38.4 - 39.9 2.4 72.0 - 73.5 4.5 40.0 - 41.5 2.5 73.6 - 75.1 4.6 41.6 - 43.1 2.6 75.2 - 76.7 4.7 43.2 - 44.7 2.7 76.8 - 78.3 4.8 44.8 - 46.3 2.8 78.4 - 79.9 4.9 46.4 - 47.9 2.9 ≥ 80.0 5.0 48.0 - 49.5 3.0 Palexia 20 mg/ml non è raccomandato per l’uso in bambini con peso corporeo inferiore o uguale a 16 Kg a causa della elevata concentrazione di tapentadolo. La sicurezza e l’efficacia di Palexia in bambini di età inferiore ai 2 anni non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2 ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia nei bambini al di sotto dei 2 anni d’età. Durata del trattament

La soluzione orale è indicata per le situazioni di dolore acuto. Come per tutti i trattamenti sintomatici, l’uso continuato di tapentadolo superiore a 3 giorni deve essere costantemente valutato. Interruzione del trattamento In seguito ad improvvisa interruzione del trattamento con tapentadolo, possono verificarsi sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.8). Qualora un paziente non richieda più la terapia con tapentadolo, è consigliabile ridurre la dose in maniera graduale al fine di prevenire la comparsa di sintomi di astinenza. Insufficienza renale Palexia non è stato studiato in bambini ed adolescenti con insufficienza renale, pertanto non è raccomandato l’uso in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Insufficienza epatica Palexia non è stato studiato in bambini ed adolescenti con insufficienza epatica, pertanto non è raccomandato l’uso in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Palexia è per uso orale. Palexia può essere assunto con o senza cibo. Palexia può essere assunto sia come tale sia diluito in acqua o in liquidi non alcolici. Nella confezione è inserita una pipetta dosatrice, munita di un adattatore, da utilizzare per prelevare dal flacone l’esatta quantità di farmaco corrispondente alla singola dose prescritta di tapentadolo. Palexia può essere somministrato tramite tubo nasogastrico in poliuretano, silicone o polivinil cloruro (questi materiali sono stati testati ed hanno dimostrato di non avere interferenze o effetti di degradazione su tapentadolo).

4.3 Controindicazioni

Palexia è controindicato • nei pazienti con ipersensibilità al tapentadolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • nelle situazioni in cui sono controindicate molecole con attività agonista sui recettori μ-oppioidi, come pazienti con significativa depressione respiratoria (in condizioni di non monitoraggio o in assenza di apparecchiature per la rianimazione), e in pazienti con asma bronchiale acuta o grave o ipercapnia • in pazienti in cui è presente o si sospetti l’ileo paralitico • nei pazienti con intossicazione acuta da alcol, ipnotici, sostanze analgesiche ad azione centrale o sostanze attive psicotrope (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tolleranza e Disturbo da Uso di Oppioidi (abuso e dipendenza) La tolleranza, la dipendenza fisica, la dipendenza psicologica e il disturbo da uso di oppioidi (OUD) possono svilupparsi in seguito a somministrazione ripetuta di oppioidi quali Palexia. Una dose più elevata e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di oppioidi può provocare sovradosaggio e / o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei consumatori di tabacco o nei pazienti con anamnesi personale di altri disturbi di salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Palexia e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento il paziente deve inoltre essere informato in merito a rischi e ai segni di OUD. Se si manifestano questi segni, i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico.

I pazienti dovranno essere monitorati per rilevare eventuali segni di un comportamento di ricerca di sostanze d’abuso (ad esempio richieste troppo ravvicinate di una nuova fornitura). Ciò include il riesame di oppioidi concomitanti e dei farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si consiglia di prendere in considerazione il consulto con uno specialista in dipendenze. Rischi derivanti dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine e sostanze correlate L’uso concomitante di Palexia e farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine, o sostanze correlate, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili alternative terapeutiche. Se si decide di prescrivere Palexia insieme a farmaci sedativi, si deve prendere in considerazione la riduzione di dosaggio di uno o di entrambi i farmaci e la durata della terapia concomitante deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Pertanto si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi li assiste che devono prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Depressione respiratoria A dosi elevate o nei pazienti sensibili agli agonisti del recettore μ-oppioide, Palexia può indurre depressione respiratoria dose correlata; per questo motivo, nei pazienti con disturbi della funzione respiratoria, occorre usare cautela nel somministrare Palexia. È necessario prendere in considerazione degli analgesici alternativi, non agonisti dei recettori μ, e, in tali pazienti, Palexia va impiegato solo sotto attenta supervisione medica e alla più bassa dose efficace. In caso si manifesti depressione respiratoria, questa va trattata come una qualsiasi depressione respiratoria indotta da agonisti dei recettori μ-oppioidi (vedere paragrafo 4.9). Lesioni craniche e pressione intracranica aumentata Palexia non va usato nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici dell’accumulo del biossido di carbonio, come ad esempio coloro i quali presentano evidenze di aumento della pressione intracranica, alterazioni dello stato di coscienza o coma. Gli analgesici con attività di agonisti sui recettori μ-oppioidi possono mascherare il decorso clinico dei pazienti con lesioni craniche. Occorre cautela nell'impiegare Palexia in pazienti con lesioni craniche o tumore encefalico. Convulsioni Nei pazienti soggetti a convulsioni Palexia non è stato sottoposto a una valutazione sistematica, e tali soggetti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche. Tuttavia, come nel caso di altri analgesici dotati di attività agonista sui recettori μ-oppioidi, Palexia non è raccomandato per pazienti con anamnesi di convulsioni o a rischio di convulsioni. Inoltre, tapentadolo può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in terapia con farmaci che abbassano la soglia convulsivogena (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza renale Palexia non è stato studiato nel corso di sperimentazioni controllate di efficacia in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto non è raccomandato l’uso in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Insufficienza epatica Soggetti con lieve o moderata insufficienza epatica, presentano un aumento da 2 a 4.5 volte della concentrazione ematica rispetto a soggetti con funzione epatica normale. Palexia va usato con attenzione nei pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafo 4.2 e 5.2), specialmente all’inizio del trattamento. Palexia non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica e perciò in questa popolazione se ne sconsiglia l'utilizzo (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2).

Uso nelle malattie pancreatiche/del tratto biliare I farmaci con attività di agonista sui recettori μ-oppiacei possono indurre spasmo dello sfintere di Oddi. Palexia deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi del tratto biliare, pancreatite acuta inclusa. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Oppioidi con azione mista agonista/antagonista Occorre cautela nell’utilizzare Palexia con farmaci agonisti/antagonisti misti dei recettori μ-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) od agonisti parziali dei recettori μ-oppioidi (come buprenorfina). In pazienti trattati con buprenorfina per il trattamento della dipendenza da oppioidi, occorre prendere in considerazione trattamenti alternativi (come la sospensione temporanea della buprenorfina), nel caso in cui la somministrazione di μ-agonisti completi (come tapentadolo) sia necessaria in condizione di dolore acuto. Con l’uso concomitante di buprenorfina, è stata segnalata una richiesta di dosaggi più alti del farmaco agonista completo dei recettori μ-oppioidi e pertanto, in questa situazione, è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi come la depressione respiratoria. Palexia 20 mg/ml contiene sodio benzoato, glicole propilenico e sodio Questo medicinale contiene 5,9 mg di sodio benzoato in 5 ml di soluzione (dose singola massima) equivalente a 1,18 mg/ml. Il sale benzoato può aumentare l’ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) nei neonati (fino a 4 settimane di età). Questo medicinale contiene 10 mg di glicole propilenico in 5 ml (dose singola massima) equivalente a 2 mg/ml. Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per dose singola massima, cioè essenzialmente “senza sodio”. Popolazione pediatrica Le medesime avvertenze e precauzioni sono valide anche per l’uso di Palexia nei bambini, con le seguenti ulteriori considerazioni: Palexia non è stato studiato in bambini e adolescenti con insufficienza renale o epatica, pertanto il suo uso in queste popolazioni non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Palexia non è raccomandato per bambini di età inferiore a 2 anni (vedere paragrafo 4.1). Palexia non è raccomandato per bambini di peso corporeo pari o inferiore a 16 Kg (vedere paragrafo 4.2). Palexia non è stato sistematicamente valutato nei bambini e negli adolescenti affetti da obesità, pertanto i pazienti pediatrici con obesità devono essere attentamente monitorati e non si deve superare la dose massima raccomandata per l’età. Palexia è indicato per il trattamento del dolore acuto e pertanto è stato studiato nel trattamento a breve termine. Per Palexia non ci sono dati di sicurezza a lungo termine nei bambini.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Medicinali ad azione centrale/sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale (SNC), inclusi alcol e farmaci narcotici con azione depressiva sul SNC. L’uso concomitante di oppioidi con farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine o altri farmaci ad azione depressiva sul SNC e sulla respirazione (altri oppioidi, antitosse o trattamenti sostitutivi, barbiturici, antipsicotici, H1-antistaminici, alcol) aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. Pertanto, ove si contempli una terapia combinata con Palexia e una sostanza ad azione depressiva sul SNC o sull'apparato respiratorio, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose di uno o di entrambi i farmaci e la durata del trattamento concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4). L'us

37 concomitante di oppioidi e gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), aumenta il rischio di sovradosaggio, depressione respiratoria e morte. Oppioidi con azione mista agonista/antagonista Occorre cautela nell’associare Palexia con farmaci agonisti/antagonisti misti dei recettori μ-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori μ-oppioidi (come buprenorfina) (vedere paragrafo 4.4.). Palexia può indurre convulsioni ed aumentare il potenziale convulsivogeno degli inibitori del reuptake della serotonina (SSRIs), degli inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivogena. Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in connessione temporale all’utilizzo di Palexia in combinazione con farmaci serotoninergici come gli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs), inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs) e antidepressivi triciclici. La sindrome serotoninergica è probabile quando si osserva una delle condizioni seguenti: • mioclono spontaneo • clono inducibile o oculare con agitazione o diaforesi • tremori e iperriflessia • ipertonia e temperatura corporea>38°C e clono oculare inducibile. La sospensione del farmaco serotoninergico porta, in genere, ad un rapido miglioramento della sintomatologia. Il trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dei sintomi. La principale via di metabolizzazione di tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico, attraverso l’enzima uridina difosfato glucuroniltransferase (UGT), principalmente le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Quindi la somministrazione concomitante con potenti inibitori di questi isoenzimi (come ketoconazolo, fluconazolo, acido meclofenamico) può portare ad un aumento dell’esposizione sistemica al tapentadolo (vedere paragrafo 5.2). Dato che la principale via di eliminazione è la coniugazione con acido glucuronico, il potenziale di interazioni è basso negli adulti. Inoltre tapentadolo, in vitro, non ha indotto o inibito nessuno dei principali enzimi CYP, incluso CYP3A4. Nei pazienti in trattamento con tapentadolo occorre cautela quando si inizia o si termina la somministrazione contemporanea di farmaci forti induttori enzimatici [come rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni (iperico perforato)] in quanto si potrebbe verificare, rispettivamente, una riduzione dell’efficacia e rischio di effetti indesiderati. Il trattamento con Palexia va evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, a causa dei potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascolari come ad esempio crisi ipertensive. La somministrazione concomitante di Palexia con anticolinergici o medicinali con attività anticolinergica (ad esempio antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, medicinali anti-Parkinson) può provocare un aumento degli eventi avversi anticolinergici. Popolazione pediatrica Dato che la principale via di eliminazione è la coniugazione con acido glucuronico, il potenziale di interazioni è basso nei bambini oltre i 5 mesi di vita (vedere paragrafo 4.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

I dati sull'utilizzo nelle donne in gravidanza sono molto limitati. Studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia, ritardo nello sviluppo ed embriotossicità sono stati osservati a dosi farmacologicamente eccessive (effetti sul SNC correlati all’attività μ-oppioide collegati a dosaggi superiori al range terapeutico). Effetti sullo sviluppo postnatale sono stati riportati a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3). In gravidanza, Palexia va usato solo nel caso in cui il potenziale beneficio giustifichi il possibile rischio per il feto. L’uso materno a lungo termine di oppioidi durante la gravidanza espone il feto al farmaco. Il neonato può sperimentare la conseguente sindrome da astinenza neonatale (NOWS). La sindrome da astinenza neonatale da oppioidi può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata. Un antidoto per il neonato deve essere prontamente disponibile. Travaglio e parto Negli esseri umani non si conosce l'effetto del tapentadolo sul travaglio e sul parto. L’uso di Palexia non è raccomandato immediatamente prima o durante il parto. A causa dell'attività di μ-agonista di tapentadolo, i neonati le cui madri hanno assunto tapentadolo vanno monitorati per la depressione respiratoria. Allattamento Non vi sono informazioni circa l'escrezione del tapentadolo nel latte materno umano. Da uno studio eseguito su cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato tapentadolo si è concluso che quest'ultimo è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Per tale ragione, non è possibile escludere dei rischi anche per il lattante. Palexia non deve essere usato durante il periodo di allattamento con latte materno. Fertilità Non sono disponibili dati di PALEXIA sulla fertilità sull’uomo. In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, non sono stati osservati effetti sui parametri riproduttivi nei ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Palexia può avere effetti marcati sulla capacità di guida e di impiego di macchinari, perché può influenzare in maniera negativa le funzioni del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Ciò è da attendersi in particolare all'inizio del trattamento, ad ogni modifica del dosaggio così come in associazione all’uso di alcol o di tranquillanti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati se sia loro permesso guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco riferite dai pazienti adulti nel corso degli studi clinici controllati con placebo, condotti con Palexia sono state in prevalenza di entità lieve o moderata. Gli effetti indesiderati più frequenti hanno riguardato il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale (nausea, vomito, sonnolenza, capogiri, cefalea). Le reazioni avverse più gravi sono sedazione, depressione respiratoria e reazioni allergiche. La tabella sottostante riporta le reazioni avverse al farmaco identificate nel corso di studi clinici condotti negli adulti con un’altra formulazione a rilascio immediato di tapentadolo (Palexia compresse rivestite con film) e nella valutazione post-marketing negli adulti. Sono elencate per classe e frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (1/10); comune (1/100 e <1/10); non comune (1/1.000 e <1/100); rara (1/10.000 e <1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

EFFETTI INDESIDERATI Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al farmaco * Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo dell’appetito Disturbi psichiatrici Ansia, stato confusionale, allucinazioni, disordini del sonno, sogni anomali. Depressione, disorientamento, agitazione, nervosismo, inquietudine, euforia, dipendenza da sostanze d’abuso Pensieri anomali Delirio ** Patologie del sistema nervoso Vertigini, sonnolenza, cefalea Tremori Disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, presincope, sedazione, atassia, disartria, ipoestesia, parestesie, contrazioni muscolari involontarie Convulsioni, riduzione del livello di coscienza. anomalie della coordinazione Patologie dell’occhio Disturbi visivi Patologie cardiache Aumento della frequenza cardiaca, palpitazioni Diminuzione della frequenza cardiaca Patologie vascolari Vampate di calore Riduzione della pressione arteriosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Depressione respiratoria, riduzione della saturazione dell’ossigeno, dispnea Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Stipsi, diarrea, dispepsia, secchezza delle fauci Fastidio a livello addominale Rallentamento dello svuotamento gastrico Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, iperidrosi, rash Orticaria Patologie del sistema muscolo Spasmi muscolari Senso di pesantezz

EFFETTI INDESIDERATI Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto scheletrico e del tessuto connettivo Patologie renali e urinarie Difficoltà della minzione, pollachiuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento, sensazione di variazione della temperatura corporea Sindrome da astinenza, edema, sensazione di malessere, sensazione di ubriachezza, irritabilità, senso di rilassamento *Post-marketing: sono stati riportati rari eventi di angioedema, anafilassi e shock anafilattico **Sono stati osservati casi post-marketing di delirio in pazienti con ulteriori fattori di rischio come il cancro e l’età avanzata Studi clinici condotti in adulti con altre formulazioni a rilascio immediato di tapentadolo (Palexia compresse rivestite con film) con trattamento dei pazienti fino a 90 giorni hanno dimostrato un basso rischio di sviluppo di sintomi da astinenza in seguito a interruzioni improvvise, e generalmente sono stati classificati di lieve entità. In ogni caso i medici devono prestare attenzione all'insorgenza di eventuali sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.2) e conseguentemente trattare i pazienti in caso tali sintomi dovessero palesarsi. Il rischio di ideazione suicidarie e di tentato suicidio è noto essere più elevato in pazienti con dolore cronico. Inoltre, sostanze con una pronunciata influenza sul sistema monoaminergico sono state associate ad un aumentato rischio di suicidio in pazienti sofferenti di depressione, specialmente all’inizio del trattamento. I dati derivati dagli studi clinici e dai rapporti di post-marketing, non rilevano un aumento del rischio con tapentadolo. Dipendenza da sostanze d’abuso L’uso ripetuto di Palexia può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti trattati con Palexia dovrebbero essere gli stessi degli adulti trattati con Palexia. Per nessuno dei sottogruppi di età esaminati sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza da studi pediatrici sul dolore acuto completati. Non sono disponibili studi clinici sui sintomi di astinenza nei bambini trattati con tapentadolo soluzione orale; tuttavia i medici devono vigilare sui sintomi di astinenza dopo somministrazione ripetuta di tapentadolo e la sua interruzione improvvisa (vedere paragrafo 4.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite i

41 sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Per quanto concerne il sovradosaggio di tapentadolo, le esperienze sull’uomo sono limitate. Dati preclinici suggeriscono che, in seguito a intossicazione con tapentadolo è da attendere l'insorgenza di sintomi analoghi a quelli causati da altri analgesici centrali con attività di agonista sui recettori μoppioidi. Da un punto di vista clinico questi sintomi comprendono: miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disordini dello stato di coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio che può essere fatale. Gestione La gestione del sovradosaggio deve essere incentrata sul trattamento dei sintomi conseguenti all’azione agonista sui recettori μ-oppioidi. Quando vi sia il sospetto di un sovradosaggio di tapentadolo, occorre in primo luogo garantire la pervietà delle vie aeree e istituire una ventilazione assistita o controllata. Gli antagonisti puri dei recettori oppioidi, come il naloxone, rappresentano degli antidoti specifici per la depressione respiratoria dovuta a sovradosaggio di un oppioide. La depressione respiratoria conseguente a sovradosaggio può avere una durata superiore rispetto a quella dell'antagonista del recettore μ-oppioide. La somministrazione di un antagonista non costituisce un'alternativa al monitoraggio continuo delle vie aeree, della funzione respiratoria e della funzione cardiovascolare dopo sovradosaggio di un oppioide. Se la risposta agli antagonisti del recettore degli oppioidi è subottimale o soltanto di breve durata, è necessario somministrare una dose addizionale di antagonista (es. naloxone) attenendosi alle istruzioni fornite dal produttore del farmaco. La decontaminazione gastrointestinale può essere presa in considerazione per eliminare la sostanza attiva non assorbita. La decontaminazione gastrointestinale con carbone attivato o mediante lavanda gastrica deve essere presa in considerazione entro 2 ore dall'assunzione. Prima di tentare la decontaminazione gastrointestinale, però, bisogna prestare attenzione a garantire la pervietà delle vie aeree.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici; oppioidi; altri oppioidi Codice ATC: N02AX06 Tapentadolo è un potente analgesico che possiede un’attività agonista sui recettori-µ oppioidi e di inibizione della ricaptazione della noradrenalina. Il tapentadolo esercita i propri effetti analgesici in modo diretto senza alcun metabolita farmacologicamente attivo. Il tapentadolo ha dimostrato efficacia in modelli preclinici di dolore nocicettivo, neuropatico, viscerale e infiammatorio. L’efficacia di tapentadolo è stata valutata nel corso di studi clinici negli adulti effettuati con un’altra formulazione a rilascio immediato (compresse rivestite con film) su pazienti con dolore nocicettivo, incluso dolore post-operatorio di tipo ortopedico e addominale, così come nel dolore cronico dovuto ad osteoartrosi dell’anca o del ginocchio. In genere l’effetto analgesico di tapentadolo negli studi sul dolore nociocettivo negli adulti era simile a quello osservato con un oppiaceo forte di confronto. Effetti sul sistema cardiovascolare: nel corso di uno specifico studio sugli effetti di tapentadolo sull’intervallo QT condotto nell’adulto, non si sono evidenziati effetti sull’intervallo QT dopo somministrazione di dosi multiple e oltre il dosaggio terapeutico di tapentadolo. Analogament

42 tapentadolo non ha mostrato effetti rilevanti sugli altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata QRS, morfologia dell'onda T o dell'onda U). Popolazione pediatrica L’efficacia di tapentadolo soluzione orale, assunto per un massimo di 72 ore, è stata dimostrata in bambini e adolescenti (età compresa da 2 a meno di 18 anni di età), nel dolore post-operatorio.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La biodisponibilità stimata tramite i valori di Cmax e AUC e gli altri parametri farmacocinetici, dopo somministrazione di 100 mg di tapentadolo soluzione orale, erano simili ai valori raggiunti con le compresse rivestite con film 100 mg (altra formulazione a rilascio immediato). Pertanto le informazioni sottostanti, basate su studi effettuati con le compresse rivestite con film, sono valide anche per la soluzione orale. Assorbimento Tapentadolo viene assorbito rapidamente e completamente dopo somministrazione orale di Palexia. La biodisponibilità media assoluta di tapentadolo dopo somministrazione in singola dose (a digiuno) di Palexia è del 32% circa per via di un esteso metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni sieriche massime di tapentadolo si osservano circa 1,25 ore dopo la somministrazione di compresse rivestite con film. In seguito a somministrazione di compresse rivestite con film nell'intervallo di dosi terapeutiche orali sono stati osservati incrementi proporzionali alla dose nei valori di Cmax e AUC di tapentadolo. Uno studio multi-dose (ogni 6 ore) con dosaggi da 75 a 175 mg di tapentadolo, somministrato come compresse rivestite con film, ha dimostrato un rapporto di accumulo compreso fra 1.4 e 1.7 per la molecola attiva e fra 1.7 e 2.0 per il principale metabolita tapentadolo-O-glucuronide, determinato dall’intervallo fra le dosi e l’emivita apparente di tapentadolo e del suo metabolita. Le concentrazioni sieriche di tapentadolo allo steady state vengono raggiunte al secondo giorno del regime di trattamento. Effetto del cibo Quando compresse rivestite con film sono state somministrate dopo una colazione ad alto contenuto di grassi e di calorie, l’AUC e la Cmax aumentavano, rispettivamente, del 25% e del 16%. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima era ritardato di 1,5 ore in queste condizioni. Basandosi sui dati di efficacia ottenuti durante gli studi di fase II/III, l’effetto del cibo non sembra avere rilevanza clinica. Palexia può essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno. Distribuzione Il tapentadolo è ampiamente distribuito in tutto l'organismo. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) per il tapentadolo è 540 +/- 98 l. Il legame con le proteine plasmatiche è basso, circa il 20%, principalmente legato all’albumina. Metabolismo Circa il 97% della molecola viene metabolizzato. La via principale di metabolismo del tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico con produzione di glucuronidi. In seguito a somministrazione orale, circa il 70% della dose è escreto nelle urine come forme coniugate (55% di glucuronide e 15% di solfato di tapentadolo). L'enzima primario implicato nella glucuronidazione è l’uridina difosfato glucuroniltrasferasi (UGT) (in prevalenza le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Un totale pari al 3% della sostanza attiva è escreto nelle urine come farmaco inalterato. Il tapentadolo è inoltre metabolizzato a N-desmetiltapentadolo (13%) da CYP2C9 e CYP2C19, e a idrossitapentadolo (2%) da CYP2D6, che vengono ulteriormente metabolizzati per coniugazione; perciò il metabolismo della sostanza attiva mediato dal sistema del citocromo P450 ha un'importanza minore rispetto alla glucuronidazione. Nessuno dei metaboliti contribuisce all'attività analgesica.

Eliminazione L’escrezione del tapentadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi esclusivamente (99%) per via renale. La clearance totale è di 1530 +/- 177 ml/min dopo somministrazione endovenosa. Popolazioni particolari Pazienti anziani In uno studio clinico condotto su soggetti anziani (65-78 anni di età), l’esposizione media (AUC) al tapentadolo è risultata simile a quella di giovani adulti (19-43 anni di età), con una Cmax media inferiore del 16% osservata nel gruppo degli anziani rispetto ai giovani adulti. Insufficienza renale L’AUC e la Cmax del tapentadolo sono risultati simili in soggetti con gradi variabili di funzionalità renale (da normale fino a molto compromessa). All’aumentare del livello di insufficienza renale è stato osservato un aumento dell’esposizione al tapentadolo-O-glucuronide. Nei soggetti con danno renale lieve, moderato e severo, le AUC del tapentadolo-O-glucuronide sono, rispettivamente, 1,5-,2,5 e 5,5 volte superiori rispetto a quelle che si rilevano in soggetti con funzione renale nella norma. Insufficienza epatica La somministrazione di tapentadolo ha comportato concentrazioni ematiche più elevate nei soggetti con funzione epatica compromessa rispetto agli individui con funzionalità epatica normale. In caso di insufficienza epatica lieve o moderata rispetto a soggetti con funzionalità nella norma il rapporto dei parametri farmacocinetici del tapentadolo era rispettivamente 1,7 e 4,2 per l’AUC, e 1,4 e 2,5 per la Cmax e rispettivamente 1,2 e 1,4 per il t1/2. Le percentuali di tapentadolo-O-glucuronide sono risultate inferiori nei soggetti con compromissione epatica più accentuata. Interazioni farmacocinetiche Il tapentadolo viene metabolizzato prevalentemente tramite glucuronidazione e solo una piccola quota è metabolizzata attraverso vie ossidative. Dato che la glucuronidazione è un sistema ad alta capacità/bassa affinità, che non si satura facilmente anche in corso di malattia, e dal momento che le concentrazioni terapeutiche delle sostanze attive sono in generale ben al di sotto di quelle che occorrono per una potenziale inibizione della glucuronidazione, è poco probabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti conseguenti alla glucuronidazione. In diversi studi di interazione con paracetamolo, naproxene, acido acetilsalicilico e probenecid, è stata valutata una eventuale interferenza di queste molecole sulla glucuronidazione del tapentadolo. Gli studi con naproxene (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) e probenecid (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) hanno evidenziato incrementi dell’AUC del tapentadolo pari, rispettivamente, al 17% e al 57%. Nel complesso, in questi studi non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Oltre a ciò, sono stati condotti studi di interazione di tapentadolo con metoclopramide e omeprazolo al fine di valutare i possibili effetti di queste molecole sull'assorbimento di tapentadolo, ma anche queste ricerche non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Studi in vitro non hanno rivelato alcuna capacità del tapentadolo di inibire o indurre gli enzimi del citocromo P450; pertanto, è improbabile che si manifestino interazioni clinicamente rilevanti mediate dal sistema del citocromo P450. Il legame del tapentadolo alle proteine plasmatiche è basso (approssimativamente il 20%); per tale ragione, la probabilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci dovuta allo spiazzamento è bassa. Popolazione pediatrica Assorbiment

Nella popolazione pediatrica le concentrazioni massime sieriche sono state osservate in tempi simili a quelli degli adulti, senza modifiche legate all’età. Uno studio a dosi multiple con Palexia somministrato ogni 4 ore secondo le raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 4.2) a bambini di età compresa tra 2 anni e meno di 7 anni ha mostrato concentrazioni sieriche di tapentadolo entro l’intervallo di concentrazioni osservato nei soggetti adulti. Le concentrazioni osservate di tapentadolo rientravano anche nell’intervallo di concentrazione previsto da un modello farmacocinetico di popolazione (popPK) basato su dati PK a dose singola, confermando la farmacocinetica lineare e prevedibile del tapentadolo. L’accumulo nei soggetti pediatrici (rapporto di accumulo 1,7 per tapentadolo) rientrava nell’intervallo osservato per gli adulti. Effetti sul cibo Uno specifico studio sugli effetti del cibo non è stato effettuato in bambini e adolescenti. Nello studio di fase III condotto in bambini e adolescenti, la soluzione orale di tapentadolo è stata somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo. Sulla base dei dati di efficacia ottenuti durante lo studio di fase III in bambini e adolescenti, l'effetto del cibo non sembra essere di rilevanza clinica. Palexia può essere somministrato con o senza cibo. Distribuzione Il volume di distribuzione per fascia d'età nei bambini dopo somministrazione orale di tapentadolo, derivato dall’analisi popPK è riportato nella seguente tabella: Fascia d’età Volume apparente di distribuzione (V/F) dopo somministrazione orale (L) Media +/- DS Da 12 anni a meno di 18 anni 958 +/- 241 Da 6 anni a meno di 12 anni 545 +/- 148 Da 2 anni a meno di 6 anni 286 +/- 78 Parametri basati sul modello finale pediatrico popPK per il tapentadolo. Metabolismo Nell’uomo dal 5° mese in poi, il metabolismo del tapentadolo è esteso. Eliminazione Nella popolazione pediatrica la clearance di tapentadolo dopo somministrazione orale e derivata dalle analisi popPK per le diverse fasce d’età è presentata nella tabella sottostante. Fascia d’età Clearance apparente di tapentadolo (CL/F) dopo somministrazione orale (L/h) Media +/- DS Da 12 anni a meno di 18 anni 217 +/- 45 Da 6 anni a meno di 12 anni 148 +/- 42 Da 2 anni a meno di 6 anni 79 +/- 20 Parametri basati sul modello finale pediatrico popPK per il tapentadolo Popolazioni speciali Insufficienza renale ed epatica Palexia non è stato studiato in bambini ed adolescenti con insufficienza renale o epatica. Interazioni farmacocinetiche Non sono stati effettuati studi specifici di interazione fra farmaci in bambini e adolescenti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Al test di Ames, il tapentadolo non è risultato genotossico sui batteri. Riscontri ambigui sono stati osservati in un test di aberrazione cromosomica in vitro, ma quando questo è stato ripetuto i risultati sono stati chiaramente negativi. Usando i due endpoint dell'aberrazione cromosomica e della sintesi non programmata di DNA, il tapentadolo, analizzato fino alla massima dose tollerata, non è risultato genotossico in vivo. Gli studi a lungo termine sugli animali non hanno identificato rischi di potenziale carcinogenico relativi all’uomo. Nei ratti il tapentadolo non presentava alcuna influenza sulla fertilità maschile o femminile, ma ad alte dosi ha ridotto la sopravvivenza in utero. Non è noto se ciò sia mediato per via maschile o femminile. Tapentadolo ha dimostrato di non avere effetti teratogeni nei ratti e nei conigli dopo esposizione endovenosa e sottocutanea. Tuttavia, sono stati osservati ritardo dello sviluppo e tossicità embrionale a seguito di somministrazione di dosi che portavano ad effetti farmacologici esagerati (effetti sull’attività μ-oppioide a livello del SNC collegati a dosaggi superiori al range terapeutico). Dopo somministrazione endovenosa nei ratti, è stata notata una riduzione della sopravvivenza in utero. Il tapentadolo induceva un aumento della mortalità dei neonati F1 che subivano un'esposizione diretta attraverso il latte tra i giorni 1 e 4 dopo il parto già a dosaggi che non provocavano tossicità materna. Non vi era alcun effetto nei parametri neurocomportamentali. L'escrezione nel latte materno è stata studiata in cuccioli di ratto allattati da madri trattate con tapentadolo: i neonati erano esposti in maniera dose-dipendente al tapentadolo e al tapentadolo Oglucuronide. Se ne conclude che il tapentadolo viene escreto nel latte. Ratti giovani sono stati trattati dal giorno post-natale 6 al giorno post-natale 90, coprendo il periodo di sviluppo corrispondente alla prima infanzia, all'infanzia e all'adolescenza nell'uomo. Durante i primi 3 giorni di trattamento si è osservata una incidenza numericamente maggiore della mortalità a dosi ≥ 25 mg/kg/die con esposizione plasmatica di tapentadolo a valori di LOAEL simili all’esposizione plasmatica clinicamente prevista nei bambini. Tapentadolo è stato ben tollerato nei cuccioli oltre i 10 giorni di vita. Non sono stati riscontrati segni clinici correlati al trattamento, effetti sul peso, consumo di cibo, pre-svezzamento o sviluppo riproduttivo, crescita delle ossa lunghe, attività motoria, comportamento o apprendimento e memoria. Il peso degli organi e la valutazione macro o microscopica hanno mostrato l’assenza di modifiche legate al trattamento. Tapentadolo non ha influenzato lo sviluppo sessuale l’accoppiamento ed i parametri della gravidanza negli animali trattati.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

sodio benzoato (E 211), acido citrico monoidrato, sucralosio (E 955), aroma lampone, contenente glicole propilenico (E 1520), sodio idrossido (per aggiustare il pH), acqua purificata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinenti

6.3 Periodo di validità

5 anni Dopo la prima apertura del flacone, la soluzione deve essere utilizzata entro 6 settimane.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flacone chiuso: questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Dopo la prima apertura: conservare il flacone in posizione vertical

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), saldato con un foglio di alluminio e chiuso con tappo in polietilene ad alta densità (HDPE)/polipropilene (PP), con chiusura di sicurezza a prova di bambino. Ogni flacone di soluzione orale è munito di pipetta dosatrice ed un adattatore. Palexia 20 mg/ml - la scala della pipetta dosatrice da 5 ml è suddivisa in intervalli di 0,1 ml. Inoltre, la scala di destra mostra la dose singola per adulti. Palexia 20 mg/ml - Flaconi da 100 e 200 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le normative locali. Per altro tipo di manipolazione vedere paragrafo 4.2.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO GRÜNENTHAL ITALIA S.r.l. via Vittor Pisani, 16 - 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO bambino e pipetta dosatrice con adattatore bambino e pipetta dosatrice con adattatore

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE 02 Dicembre 2017 10.DATA DI REVISIONE DEL TEST

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

PALEXIA 25 mg compresse a rilascio prolungato PALEXIA 50 mg compresse a rilascio prolungato PALEXIA 100 mg compresse a rilascio prolungato PALEXIA 150 mg compresse a rilascio prolungato PALEXIA 200 mg compresse a rilascio prolungato PALEXIA 250 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 29,12 mg di tapentadolo cloridrato equivalente a 25 mg di tapentadolo Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 58,24 mg di tapentadolo cloridrato equivalente a 50 mg di tapentadolo Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 116,48 mg di tapentadolo cloridrato equivalente a 100 mg di tapentadolo Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 174,72 mg di tapentadolo cloridrato equivalente a 150 mg di tapentadolo Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 232,96 mg di tapentadolo cloridrato equivalente a 200 mg di tapentadolo Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 291,20 mg di tapentadolo cloridrato equivalente a 250 mg di tapentadolo Eccipiente(i) con effetti noti: PALEXIA compresse a rilascio prolungato 25 mg contiene 1,3 mg di lattosio PALEXIA compresse a rilascio prolungato 50 mg contiene 3,0 mg di lattosio PALEXIA compresse a rilascio prolungato 100 mg contiene 3,0 mg di lattosio PALEXIA compresse a rilascio prolungato 150 mg contiene 3,0 mg di lattosio PALEXIA compresse a rilascio prolungato 200 mg contiene 3,0 mg di lattosio PALEXIA compresse a rilascio prolungato 250 mg contiene 3,0 mg di lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato [25 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore bruno-arancio pallido (5,5 mm x 10 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H9” dall’altro. [50 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore bianco (6,5 mm x 15 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H1” dall’altro. [100 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore giallo chiaro (6,5 mm x 15 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H2” dall’altro. [150 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore rosa chiaro (6,5 mm x 15 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H3” dall’altro.

48 [200 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore arancione chiaro (7 mm x 17 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H4” dall’altro. [250 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore marrone rossastro (7 mm x 17 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H5” dall’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

PALEXIA è indicato per il trattamento, negli adulti, del dolore cronico severo che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Obiettivi del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Palexia compresse a rilascio prolungato è necessario concordare con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi del trattamento, e un piano per l’interruzione del trattamento in accordo con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, è necessario che ci sia un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare l’interruzione del trattamento e, se necessario, adeguare la posologia. Quando un paziente non ha più la necessità della terapia con Palexia compresse a rilascio prolungato, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi da astinenza. In assenza di un controllo adeguato del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia preesistente (vedere paragrafo 4.4). Posologia Il regime posologico va personalizzato in funzione dell’intensità del dolore che viene trattato, delle terapie precedenti e delle possibilità di monitorare il paziente. PALEXIA compresse a rilascio prolungato va assunto due volte al giorno, ogni 12 ore circa. Durata del trattamento Palexia compresse a rilascio prolungato non deve essere utilizzato più a lungo del necessario. Inizio della terapia Inizio della terapia in pazienti che, al momento, non stanno assumendo analgesici oppioidi Occorre che i pazienti inizino il trattamento con singole dosi da 50 mg di tapentadolo compressa a rilascio prolungato somministrate due volte al dì. Inizio della terapia in pazienti in trattamento con analgesici oppioidi Passando dagli oppioidi a PALEXIA compresse a rilascio prolungato e scegliendo la dose iniziale, occorre tenere in considerazione la natura del precedente farmaco, via di somministrazione e la dose quotidiana media. Ciò può richiedere dosi iniziali più elevate di PALEXIA compresse a rilascio prolungato nel caso di pazienti che sono in terapia con oppioidi rispetto a soggetti che non hanno in corso trattamenti con tali farmaci prima di iniziare la terapia con PALEXIA compresse a rilascio prolungato. Titolazione e mantenimento Dopo aver instaurato la terapia, la dose va titolata su base individuale a un livello che produca un’analgesia adeguata e riduca al minimo gli effetti indesiderabili sotto la stretta supervisione del medico prescrittore. Esperienze ricavate da sperimentazioni cliniche hanno evidenziato che uno schema di titolazione con incrementi pari a 50 mg di tapentadolo compresse a rilascio prolungato due volte al dì ogni 3 giorni è appropriato per ottenere un controllo adeguato del dolore nella maggior parte dei pazienti. L

49 compresse a rilascio prolungato 25 mg di tapentadolo possono essere utilizzate anche per gli aggiustamenti posologici per ottimizzare le necessità individuali dei pazienti. Dosi giornaliere complessive di PALEXIA superiori a 500 mg di tapentadolo non sono state ancora studiate, e per tale ragione non sono raccomandate. Popolazioni Speciali Insufficienza renale Nei pazienti con danno renale lieve o moderato non occorre modificare il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati relativi a studi di efficacia, controllati, in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto l’utilizzo del farmaco in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4. e 5.2) Insufficienza epatica Nei pazienti con danno epatico lieve non occorre modificare la dose (vedere paragrafo 5.2). PALEXIA compresse a rilascio prolungato va usato con cautela nei pazienti che presentano danno epatico moderato. In questi pazienti il trattamento va iniziato con la dose minore possibile, per esempio 25 mg, 50 mg di tapentadolo compresse a rilascio prolungato e somministrato con frequenza non superiore a una volta ogni 24 ore. All’inizio della terapia una dose giornaliera superiore a 50 mg di tapentadolo compresse a rilascio prolungato non è raccomandata. Ulteriori trattamenti devono rispecchiare il mantenimento dell’analgesia con tollerabilità accettabile (vedere paragrafi 4.4. e 5.2) PALEXIA non è stato studiato nei pazienti con danno epatico severo; pertanto l'utilizzo non è raccomandato in tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti anziani (soggetti di età pari o superiore ai 65 anni) In generale, nei pazienti anziani non è richiesto un adattamento della dose; tuttavia, dato che i pazienti anziani sono più soggetti ad una riduzione della funzionalità renale ed epatica, occorre essere cauti nel selezionare il dosaggio raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti pediatrici Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni la sicurezza e l'efficacia di PALEXIA compresse a rilascio prolungato non sono state studiate; per tale ragione l'uso di PALEXIA compresse a rilascio prolungato non è raccomandato in questa popolazione. Modo di somministrazione PALEXIA compresse a rilascio prolungato va assunto intero, senza dividerlo o masticarlo, per assicurare il mantenimento del meccanismo di rilascio prolungato. PALEXIA compresse a rilascio prolungato va assunto con una quantità sufficiente di liquido. PALEXIA compresse a rilascio prolungato può essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno. Il rivestimento (matrice) delle compresse di tapentadolo potrebbe non venir digerito completamente e pertanto potrebbe essere eliminato e ritrovato nelle feci del paziente. Comunque ciò non ha alcuna rilevanza clinica, dato che la sostanza attiva delle compresse sarà già stata assorbita.

4.3 Controindicazioni

PALEXIA compresse a rilascio prolungato è controindicato: • nei pazienti con ipersensibilità al tapentadolo o verso uno qualunque degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1) • nelle situazioni in cui sono controindicate molecole con attività agonista sui recettori μ-oppioidi, come pazienti con significativa depressione respiratoria (in condizioni di non monitoraggio o in assenza di apparecchiature per la rianimazione), e in pazienti con asma bronchiale o ipercapnia acuta o grave • in pazienti in cui è presente o si sospetti l’ileo paralitico • nei pazienti con intossicazione acuta da alcol, ipnotici, sostanze analgesiche ad azione centrale o sostanze attive psicotrope (vedere paragrafo 4.5)

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tolleranza e Disturbo da Uso di Oppioidi (abuso e dipendenza) La tolleranza, la dipendenza fisica, la dipendenza psicologica e il disturbo da uso di oppioidi (OUD) possono svilupparsi in seguito a somministrazione ripetuta di oppioidi quali Palexia compresse a rilascio prolungato. Una dose più elevata e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di oppioidi può provocare sovradosaggio e / o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli /sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei consumatori di tabacco o nei pazienti con anamnesi personale di altri disturbi di salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Palexia compresse a rilascio prolungato e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento il paziente deve inoltre essere informato in merito a rischi e ai segni di OUD. Se si manifestano questi segni, i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico. I pazienti dovranno essere monitorati per rilevare eventuali segni di un comportamento di ricerca di sostanze d’abuso (ad esempio richieste troppo ravvicinate di una nuova fornitura). Ciò include il riesame di oppioidi concomitanti e dei farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si consiglia di prendere in considerazione il consulto con uno specialista in dipendenze. Rischi derivanti dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine e sostanze correlate L’uso concomitante di PALEXIA compresse a rilascio prolungato e farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine, o sostanze correlate, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili alternative terapeutiche. Se si decide di prescrivere PALEXIA compresse a rilascio prolungato insieme a farmaci sedativi si deve prendere in considerazione la riduzione di dosaggio di uno o di entrambi i farmaci e la durata della terapia concomitante deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Pertanto si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi li assiste che devono prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Depressione respiratoria A dosi elevate o nei pazienti sensibili agli agonisti del recettore mu -oppioide, PALEXIA compresse a rilascio prolungato può indurre depressione respiratoria dose correlata; per questo motivo, nei pazienti con disturbi della funzione respiratoria, occorre usare cautela nel somministrare PALEXIA compresse a rilascio prolungato. È necessario prendere in considerazione degli analgesici alternativi, non agonisti dei recettori mu, e, in tali pazienti, PALEXIA compresse a rilascio prolungato va impiegato solo sotto attenta supervisione medica e alla più bassa dose efficace. In caso si manifesti depressione respiratoria, questa va trattata come una qualsiasi depressione respiratoria indotta da agonisti dei recettori μppioidi (vedere paragrafo 4.9). Lesioni craniche e pressione intracranica aumentata PALEXIA compresse a rilascio prolungato non va usato nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici dell’accumulo del biossido di carbonio, come ad esempio coloro i quali presentano evidenze di aumento della pressione intracranica, alterazioni dello stato di coscienza o coma. Gli analgesici con attività di agonisti sui recettori μ-oppioidi possono mascherare il decorso clinico dei pazienti con lesioni craniche. Occorre avere cautela nell'impiegare PALEXIA compresse a rilascio prolungato in pazienti con lesioni craniche o tumore encefalico. Convulsion

Nei pazienti soggetti a convulsioni PALEXIA compresse a rilascio prolungato non è stato sottoposto a una valutazione sistematica, e tali soggetti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche. Tuttavia, come nel caso di altri analgesici dotati di attività agonista sul recettore μ-oppioidi, PALEXIA compresse a rilascio prolungato non è raccomandato per pazienti con anamnesi di convulsioni o a rischio di convulsioni. Inoltre, tapentadolo può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in terapia con farmaci che abbassano la soglia convulsivogena (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza renale PALEXIA compresse a rilascio prolungato non è stato studiato nel corso di sperimentazioni controllate di efficacia in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto l’uso in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Insufficienza epatica Soggetti con lieve o moderata insufficienza epatica, presentano un aumento della concentrazione ematica di 2 volte e di 4.5 volte rispettivamente, comparati a soggetti con funzione epatica normale. PALEXIA compresse a rilascio prolungato va usato con attenzione nei pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2), specialmente all’inizio del trattamento. PALEXIA compresse a rilascio prolungato non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica perciò, in questa popolazione se ne sconsiglia l'utilizzo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Uso nelle malattie pancreatiche/del tratto biliare I farmaci con attività di agonista sui recettori μ-oppiodi possono indurre spasmo dello sfintere di Oddi. PALEXIA compresse a rilascio prolungato deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi del tratto biliare, pancreatite acuta inclusa. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Oppioidi con azione mista agonista/antagonista Occorre cautela nell’utilizzare PALEXIA compresse a rilascio prolungato con farmaci agonisti/antagonisti misti dei recettori μ-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori μ-oppioidi (come buprenorfina). In pazienti trattati con buprenorfina per il trattamento della dipendenza da oppioidi, occorre prendere in considerazione trattamenti alternativi (come la sospensione temporanea della buprenorfina), nel caso in cui la somministrazione di µ-agonisti completi (come tapentadolo) sia necessaria in condizioni di dolore acuto. Con l’uso concomitante di buprenorfina, è stata segnalata una richiesta di dosaggi più alti del farmaco agonista completo dei recettori µ-oppioidi e pertanto, in questa situazione, è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi come la depressione respiratoria. Le compresse a rilascio prolungato di PALEXIA compresse a rilascio prolungato contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Medicinali ad azione centrale/sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale (SNC), inclusi alcol e farmaci narcotici con azione depressiva sul SNC. L’uso concomitante di Palexia compresse a rilascio prolungato con farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine o altri farmaci ad azione depressiva sul SNC e sulla respirazione (altri oppioidi, farmaci antitosse o trattamenti sostitutivi, barbiturici, antipsicotici, H1-antistaminici, alcol) aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC.

Pertanto, ove si contempli una terapia combinata con PALEXIA e una sostanza ad azione depressiva sul SNC o sull'apparato respiratorio, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose di uno o di entrambi i farmaci e la durata del trattamento concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4.). L'uso concomitante di oppioidi con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), aumenta il rischio di sovradosaggio, depressione respiratoria e morte. Oppioidi con azione mista agonista/antagonista Occorre cautela nell’associare PALEXIA compresse a rilascio prolungato con farmaci agonisti/antagonisti misti dei recettori µ-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori µ-oppioidi (come buprenorfina) (vedere paragrafo 4.4.). PALEXIA compresse a rilascio prolungato può indurre convulsioni ed aumentare il potenziale convulsivogeno degli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs), degli inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivogena. Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in connessione temporale all’utilizzo di PALEXA in combinazione con farmaci serotoninergici come gli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs), inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs) e antidepressivi triciclici. La sindrome serotoninergica è probabile quando si osserva una delle condizioni seguenti: • mioclono spontaneo • clono inducibile o oculare con agitazione o diaforesi • tremori e iperriflessia • ipertonia e temperatura corporea>38°C e clono oculare inducibile. La sospensione del farmaco serotoninergico porta, in genere, ad un rapido miglioramento della sintomatologia. Il trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dei sintomi. La principale via di metabolizzazione di tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico, attraverso l’enzima uridin-difosfato glucuroniltransferasi (UGT), principalmente le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Quindi, la somministrazione concomitante con forti inibitori di questi enzimi (come ketoconazolo, fluconazolo, acido meclofenamico) possono portare ad un aumento dell’esposizione sistemica di tapentadolo (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti in trattamento con tapentadolo occorre cautela quando si inizia o si termina la somministrazione contemporanea di farmaci forti induttori enzimatici (come rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni (iperico perforato), in quanto si potrebbe verificare, rispettivamente, una riduzione dell’efficacia e rischio di effetti indesiderati. Il trattamento con PALEXIA compresse a rilascio prolungato va evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, a causa dei potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascolari come ad esempio crisi ipertensive. La somministrazione concomitante di Palexia compresse a rilascio prolungato con anticolinergici o medicinali con attività anticolinergica (ad esempio antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, medicinali anti-Parkinson) può provocare un aumento degli eventi avversi anticolinergici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull'utilizzo nelle donne in gravidanza sono molto limitati. Studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia, sviluppo ritardato ed embriotossicità sono stati osservati a dosi farmacologicamente eccessive (effetti sull’attività µoppioide a livello del SNC collegati a dosaggi superiori al range terapeutico). Effetti sullo sviluppo post-natale sono stati riportati a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3). In gravidanza, PALEXIA compresse a rilascio prolungato va usato solo nel caso in cui il potenziale beneficio giustifichi il possibile rischio per il feto.

L’uso materno a lungo termine di oppioidi durante la gravidanza espone il feto al farmaco. Il neonato può sperimentare la conseguente sindrome da astinenza neonatale (NOWS). La sindrome da astinenza neonatale da oppioidi può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata. Un antidoto per il neonato deve essere prontamente disponibile. Travaglio e parto Negli esseri umani non si conosce l'effetto del tapentadolo sul travaglio e sul parto. L’uso di PALEXIA compresse a rilascio prolungato non è raccomandato immediatamente prima o durante il parto. A causa dell'attività di μ-agonista di tapentadolo, i neonati le cui madri hanno assunto tapentadolo vanno monitorati per la depressione respiratoria. Allattamento Non vi sono informazioni circa l'escrezione del tapentadolo nel latte materno umano. Da uno studio eseguito su cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato tapentadolo si è concluso che quest'ultimo è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Per tale ragione, non è possibile escludere dei rischi anche per il lattante. PALEXIA compresse a rilascio prolungato non deve essere usato durante il periodo di allattamento al seno. Fertilità Non sono disponibili dati di PALEXIA compresse a rilascio prolungato sulla fertilità sull’uomo. In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, non sono stati osservati effetti sui parametri riproduttivi nei ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

PALEXIA compresse a rilascio prolungato può avere effetti marcati sulla capacità di guida e di impiego di macchinari, perché può influenzare in maniera negativa le funzioni del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Ciò è da attendersi in particolare all'inizio del trattamento, quando si verificano eventuali modifiche di dosaggio come pure in associazione con l’uso di alcol o di tranquillanti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati se sia loro permesso guidare o far funzionare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco riferite dai pazienti nel corso degli studi clinici controllati con placebo, condotti con PALEXIA compresse a rilascio prolungato sono state in prevalenza di entità lieve o moderata. Gli effetti indesiderati più frequenti hanno riguardato il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale (nausea, vertigini, stipsi, cefalea e sonnolenza). La tabella sottostante riporta le reazioni avverse al farmaco identificate nel corso di studi clinici condotti con PALEXIA compresse a rilascio prolungato o segnalate nell’esperienze post-marketing ed elencate per classe e frequenza. La frequenza è definita come molto comune (1/10); comune (1/100 e <1/10); non comune (1/1000 e<1/100); rara (1/10.000 e <1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). EFFETTI INDESIDERATI Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al farmaco *

EFFETTI INDESIDERATI Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo dell’appetito Diminuzione di peso Disturbi psichiatrici Ansia, depressione, disordini del sonno, irritabilità, irrequietezza Disorientamento, stato confusionale, agitazione, disturbi della percezione, sogni anomali, euforia Farmaco dipendenza, pensieri anomali Delirio ** Patologie del sistema nervoso Vertigini, sonnolenza, cefalea Disturbi dell’attenzione, tremori, contrazioni muscolari involontarie Depressione del livello di coscienza, riduzione della memoria, riduzione delle capacità mentali, sincope, sedazione, disordine dell’ equilibrio, disartria, ipoestesia, parestesie Convulsioni, presincope, anomalie della coordinazione Patologie dell’occhio Disturbi visivi Patologie cardiache Aumento della frequenza cardiaca, diminuzione della frequenza cardiaca, palpitazioni Patologie vascolari Vampate di calore Riduzione della pressione arteriosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Nausea, stipsi Vomito, diarrea, dispepsia Fastidio a livello addominale rallentamento dello svuotamento gastrico Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, iperidrosi, rash Orticaria Patologie renali e urinarie Difficoltà della minzione, pollachiuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzioni sessual

EFFETTI INDESIDERATI Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento, sensazione di variazione della temperatura corporea, secchezza delle mucose, edema Sindrome da astinenza, sensazione di malessere, irritabilità Sensazione di ubriachezza, sensazione di rilassamento *Post-marketing: sono stati riportati rari eventi di angioedema, anafilassi e shock anafilattico **Sono stati osservati casi post-marketing di delirio in pazienti con ulteriori fattori di rischio come il cancro e l’età avanzata Studi clinici condotti con PALEXIA compresse a rilascio prolungato della durata fino a 1 anno hanno dimostrato un basso rischio di sviluppo di sintomi da astinenza in seguito a interruzioni improvvise, e generalmente classificati di lieve entità. In ogni caso i medici devono prestare attenzione all'insorgenza di eventuali sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.2) e conseguentemente trattare i pazienti in caso tali sintomi dovessero palesarsi. Il rischio di idee suicide e di tentato suicidio è noto essere più elevato in pazienti con dolore cronico. Inoltre, sostanze con una pronunciata influenza sul sistema monoaminergico sono state associate ad un aumentato rischio di suicidio in pazienti sofferenti di depressione, specialmente all’inizio del trattamento. I dati derivati dagli studi clinici e dai rapporti di post-marketing, non rilevano un aumento del rischio. Dipendenza da sostanze d’abuso L’uso ripetuto di Palexia può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Per quanto concerne il sovradosaggio di tapentadolo, le esperienze sull’uomo sono limitate. Dati preclinici suggeriscono che, in seguito a intossicazione con tapentadolo è da attendere l'insorgenza di sintomi analoghi a quelli causati da altri analgesici centrali con attività di agonista sui recettori μoppioidi. Da un punto di vista clinico questi sintomi comprendono: miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disordini dello stato di coscienza fino al coma, convulsioni, e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio che può essere fatale. Gestione La gestione del sovradosaggio deve essere incentrata sul trattamento dei sintomi conseguenti all’azione antagonista sui recettori μ-oppioidi. Quando vi sia il sospetto di un sovradosaggio di tapentadolo, occorre prestare attenzione in primo luogo occorre garantire la pervietà delle vie aeree e l'istituzione di una ventilazione assistita o controllata.

Gli antagonisti puri del recettore degli oppioidi, come il naloxone, rappresentano degli antidoti specifici per la depressione respiratoria dovuta a sovradosaggio di un oppioide. La depressione respiratoria conseguente a sovradosaggio può avere una durata superiore rispetto a quella dell'antagonista del recettore μ-oppioidi. La somministrazione di un antagonista non costituisce un'alternativa al monitoraggio continuo delle vie aeree, della funzione respiratorie e della funzione cardiovascolare dopo sovradosaggio di un oppioide. Se la risposta agli antagonisti del recettore degli oppioidi è subottimale o soltanto di breve durata, è necessario somministrare una dose addizionale di antagonista (es. naloxone) attenendosi alle istruzioni fornite dal produttore del farmaco. La decontaminazione gastrointestinale può essere presa in considerazione per eliminare la sostanza attiva non assorbita. La decontaminazione gastrointestinale con carbone attivato o mediante lavanda gastrica deve essere presa in considerazione entro 2 ore dall'assunzione. Prima di tentare la decontaminazione gastrointestinale, però, bisogna prestare attenzione a garantire la pervietà delle vie aeree.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: analgesici; oppioidi; altri oppioidi Codice ATC: N02AX06 Tapentadolo è un potente analgesico che possiede un’attività agonista sui recettori µ-oppioidi e di inibizione della ricaptazione della noradrenalina. Il tapentadolo esercita i propri effetti analgesici in modo diretto senza alcun metabolita farmacologicamente attivo. Il tapentadolo ha dimostrato efficacia in modelli preclinici di dolore nocicettivo, viscerale, infiammatorio e neuropatico; l’efficacia di tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stata valutata nel corso di studi clinici su pazienti con dolore non oncologico nocicettivo e neuropatico cronico così come nel dolore cronico da tumore. Gli studi in pazienti con artrosi o lombalgia cronica hanno dimostrato un’efficacia analgesica simile a quella di un forte oppioide di confronto. In uno studio condotto su pazienti affetti da neuropatia diabetica, tapentadolo si differenziava dal placebo usato come confronto. Effetti sul sistema cardiovascolare: nel corso di uno specifico studio sugli effetti di tapentadolo sull’intervallo QT condotto nell’ uomo, non si sono evidenziati effetti dopo somministrazione di dosi multiple o oltre il dosaggio terapeutico. Analogamente tapentadolo non ha mostrato effetti rilevanti sugli altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata QRS, morfologia dell'onda T o dell'onda U). Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea dei Medicinali ha prorogato l’obbligo di invio dei risultati degli studi sul dolore severo, con PALEXIA in tutte le fasce d’età pediatriche. (Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso in pediatria). Dati post-marketing Sono stati effettuati due studi post-marketing per valutare l’utilizzo pratico di tapentadolo. L’efficacia di tapentadolo compresse a rilascio prolungato, è stata verificata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, su pazienti affetti da dolore lombosacrale con componente neuropatica (KF5503/58). Le riduzioni dell’intensità media del dolore sono risultate simili nel gruppo trattato con tapentadolo e nel gruppo con trattamento di confronto, cioè con quelli che hanno ricevuto una combinazione di tapentadolo compresse a rilascio prolungato e pregabalin compresse a rilascio immediato. In uno studio clinico in aperto, multicentrico, randomizzato, su pazienti con dolore lombosacrale cronico di grado severo con componente neuropatica (KF5503/60), tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stato associato ad una significativa riduzione dell’intensità media del dolore.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La biodisponibilità media assoluta di tapentadolo dopo somministrazione in singola dose (a digiuno) di PALEXIA compresse a rilascio prolungato è del 32% circa per via di un esteso metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni sieriche massime di tapentadolo si osservano tra le 3 e le 6 ore dopo la somministrazione di compresse a rilascio prolungato. In seguito a somministrazione di compresse a rilascio prolungato è stato dimostrato un incremento dei valori di AUC proporzionale alle dosi somministrate per tutto il range di dosi terapeutiche. Uno studio, in cui tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stato somministrato a dosi di 86 e 172 mg due volte al giorno, ha dimostrato un rapporto di accumulo di circa 1,5 per la molecola attiva, determinato dal dosaggio e dall’emivita apparente del tapentadolo. Le concentrazioni sieriche di tapentadolo allo steady state vengono raggiunte al secondo giorno del regime posologico. Effetto del cibo Quando compresse a rilascio prolungato sono state somministrate dopo una colazione ad alto contenuto di grassi e di calorie, l’AUC e la Cmax aumentavano, rispettivamente, dell’8% e del 18%. Si è ritenuto che ciò non rivestisse rilevanza clinica dato che ricade nella normale variabilità intersoggetto relativa ai parametri PK del tapentadolo. PALEXIA compresse a rilascio prolungato può essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno. Distribuzione Il tapentadolo è ampiamente distribuito in tutto l'organismo. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) per il tapentadolo è 540 +/- 98 l. Il legame con le proteine plasmatiche è basso, circa il 20%. Metabolismo Nell’uomo il metabolismo del tapentadolo è esteso: circa il 97% della molecola, infatti, viene metabolizzato. La via principale di metabolismo del tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico con produzione di glucuronidi. In seguito a somministrazione orale, circa il 70% della dose è escreto nelle urine come forme coniugate (55% di glucuronide e 15% di solfato di tapentadolo). L'enzima primario implicato nella glucuronidazione è l’uridina difosfato glucuroniltrasferasi (UGT) (in prevalenza le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Un totale pari al 3% della sostanza attiva è escreto nelle urine come farmaco inalterato. Il tapentadolo è inoltre metabolizzato a Ndesmetiltapentadolo (13%) da CYP2C9 e CYP2C19, e a idrossitapentadolo (2%) da CYP2D6, che vengono ulteriormente metabolizzati per coniugazione; perciò il metabolismo della sostanza attiva mediato dal sistema del citocromo P450 ha un'importanza minore rispetto alla glucuronidazione. Nessuno dei metaboliti contribuisce all'attività analgesica. Eliminazione L’escrezione del tapentadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi esclusivamente (99%) per via renale. La clearance totale è di 1530 +/- 177 ml/min. L’emivita terminale è in media di 5-6 ore dopo somministrazione orale. Popolazioni particolari Pazienti anziani In uno studio clinico condotto su soggetti anziani (età compresa tra i 65 e i 78 anni), l’esposizione media (AUC) al tapentadolo è risultata simile a quella di giovani adulti (19-43 anni di età), con una Cmax media inferiore del 16% osservata nel gruppo degli anziani rispetto ai giovani adulti. Insufficienza renale L’AUC e la Cmax del tapentadolo sono risultati simili in soggetti con gradi variabili di funzionalità renale (da normale fino a molto compromessa). All’aumentare del livello di insufficienza renale si è avuto un aumento dell’esposizione al tapentadolo-O-glucuronide. Nei soggetti con danno renale lieve,

58 moderato e severo, le AUC del tapentadolo-O-glucuronide sono, rispettivamente, 1,5, 2,5 e 5,5 volte superiori rispetto a quelle che si rilevano in soggetti con funzionale renale nella norma. Insufficienza epatica La somministrazione di tapentadolo ha comportato concentrazioni ematiche più elevate nei soggetti con funzione epatica ridotta rispetto agli individui con funzionalità epatica normale. In caso di insufficienza epatica lieve o moderata rispetto a soggetti con funzionalità nella norma il rapporto dei parametri farmacocinetici del tapentadolo, era rispettivamente 1,7 e 4,2 per l’AUC, e 1,4 e 2,5 per la Cmax e rispettivamente 1,2 e 1,4 per il t1/2. Le percentuali di tapentadolo-O-glucuronide sono risultate inferiori nei soggetti con danno epatico più accentuato. Interazioni farmacocinetiche Il tapentadolo viene metabolizzato prevalentemente tramite glucuronidazione e solo una piccola quota è metabolizzata attraverso vie ossidative. Dato che la glucuronidazione è un sistema ad alta capacità/bassa affinità, che non si satura facilmente anche in corso di malattia, e dal momento che le concentrazioni terapeutiche delle sostanze attive sono in generale ben al di sotto di quelle che occorrono per una potenziale inibizione della glucuronidazione, è poco probabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti conseguenti al metabolismo di glucuronidazione. In diversi studi di interazione con paracetamolo, naproxene, acido acetilsalicilico e probenecid, è stata valutata una eventuale interferenza di queste molecole sulla glucuronidazione del tapentadolo. Gli studi con naproxene (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) e probenecid (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) hanno evidenziato incrementi dell’AUC del tapentadolo pari, rispettivamente, al 17% e al 57%. Nel complesso, in questi studi non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Oltre a ciò, sono stati condotti studi di interazione di tapentadolo con metoclopramide e omeprazolo al fine di valutare i possibili effetti di queste molecole sull'assorbimento di tapentadolo, ma anche queste ricerche non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Studi in vitro non hanno rivelato alcuna capacità del tapentadolo di inibire o indurre gli enzimi del citocromo P450; pertanto, è improbabile che si manifestino interazioni clinicamente rilevanti mediate dal sistema. Il legame del tapentadolo alle proteine plasmatiche è basso (approssimativamente il 20%); per tale ragione, la probabilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci dovuta allo spiazzamento è bassa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Al test di Ames, il tapentadolo non è risultato genotossico sui batteri. Riscontri ambigui sono stati osservati in un test di aberrazione cromosomica in vitro, ma quando questo è stato ripetuto i risultati sono stati chiaramente negativi. Usando i due endpoint dell'aberrazione cromosomica e della sintesi non programmata di DNA, il tapentadolo, analizzato fino alla massima dose tollerata, non è risultato genotossico in vivo. Gli studi a lungo termine sugli animali non hanno identificato un potenziale rischio carcinogenico rilevante per l’uomo. Nei ratti il tapentadolo non presentava alcuna influenza sulla fertilità maschile o femminile ma ad alte dosi ha ridotto la sopravvivenza in utero. Non è noto se ciò è mediato per via maschile o femminile. Tapentadolo ha dimostrato di non avere effetti teratogeni nei ratti e nei conigli dopo esposizione endovenosa e sottocutanea. Tuttavia sono stati osservati ritardo dello sviluppo e tossicità embrionale, a seguito della somministrazione di dosi che portavano ad effetti farmacologici esagerati (effetti sull’attività µ-oppioide a livello del SNC dovuti a dosaggi superiori al range terapeutico). Dopo somministrazione endovenosa nei ratti, è stata notata una riduzione della sopravvivenza in utero. Il tapentadolo induceva un aumento della mortalità dei ratti neonati F1 che subivano un'esposizione diretta attraverso il latte tra i giorni 1 e 4 dopo il parto, già a dosaggi che non provocavano tossicità materna. Non sono stati osservati effetti sui parametri neurocomportamentale. L'escrezione nel latte materno è stata studiata in cuccioli di ratto allattati da madri sottoposte a tapentadolo: i neonati erano esposti in maniera dose-dipendente al tapentadolo e al tapentadolo Oglucuronide. Se ne conclude che il tapentadolo viene escreto nel latte.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

[25 mg]: Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 400, macrogol 6000, titanio biossido (E 171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172) [50 mg]: Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio biossido (E 171) [100 mg]: Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) [150 mg]: Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172) [200 mg]: Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172) [250 mg]: Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinenti

6.3 Periodo di validità

25 mg compresse a rilascio prolungato: 2 anni 50-100-150-200-250 mg compresse a rilascio prolungato: 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo prodotto medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

[25 mg]:

Blister di PVC/PVDC-alluminio Confezioni con 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 compresse a rilascio prolungato. Blister di PVC/PVDC alluminio perforati a dose unitaria. Confezioni con 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 compresse a rilascio prolungato. [50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg]: Blister di PVC/PVDC-alluminio/carta/PET Confezioni con 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 compresse a rilascio prolungato. Blister di PVC/PVDC alluminio/carta/PET perforati a dose unitaria. Confezioni con 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 compresse a rilascio prolungato. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO Grünenthal Italia S.r.l. Via Vittor Pisani, 16 – 20124 Milano (Italia)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO 30 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422420 30 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422545 30 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422661 30 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422786 30 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422901 40 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423840 7 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423788 10 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423790 14 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423802 20 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423814 24 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 041571100 28 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423826 30 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423838 50 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423853 54 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 041571112 56 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423865 60 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423877 90 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423889 100 compresse a rilascio prolungato 25 mg AIC n. 040423891 10x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423903 14x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423915 20x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423927 28x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423939 30x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423941

61 50x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423954 56x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423966 60x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423978 90x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423980 100x1 compresse a rilascio prolungato 25 mg, monodose AIC n. 040423992 7 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422370 10 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422382 14 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422394 20 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422406 24 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 041571124 28 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422418 40 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422432 50 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422444 54 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 041571136 56 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422457 60 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422469 90 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422471 100 compresse a rilascio prolungato 50 mg AIC n. 040422483 7 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422495 10 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422507 14 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422519 20 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422521 24 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 041571148 28 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422533 40 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422558 50 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422560 54 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 041571151 56 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422572 60 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422584 90 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422596 100 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422608 7 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422610 10 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422622 14 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422634 20 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422646 24 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 041571163 28 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422659 40 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422673 50 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422685 54 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 041571175 56 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422697 60 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422709 90 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422711 100 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422723 7 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422735 10 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422747 14 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422750 20 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422762 24 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 041571187 28 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422774 40 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422798 50 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422800 54 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 041571199 56 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422812 60 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422824 90 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422836

62 100 compresse a rilascio prolungato 200 mg AIC n. 040422848 7 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422851 10 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422863 14 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422875 20 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422887 24 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 041571201 28 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422899 40 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422913 50 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422925 54 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 041571213 56 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422937 60 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422949 90 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422952 100 compresse a rilascio prolungato 250 mg AIC n. 040422964 10x1 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423283 14x1 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423295 20x1 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423307 28x1 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423319 30x1 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423321 50x1 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423333 56x1 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423345 60x1 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423358 90x1 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423360 100x1 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423372 10x1 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423384 14x1 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423396 20x1 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423408 28x1 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423410 30x1 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423422 50x1 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423434 56x1 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423446 60x1 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423459 90x1 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423461 100x1 compresse a rilascio prolungato 100 mg, monodose AIC n. 040423473 10x1 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423485 14x1 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423497 20x1 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423509 28x1 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423511 30x1 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423523 50x1 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423535 56x1 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423547 60x1 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423550 90x1 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423562 100x1 compresse a rilascio prolungato 150 mg, monodose AIC n. 040423574 10x1 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423586 14x1 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423598 20x1 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423600 28x1 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423612 30x1 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423624 50x1 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423636 56x1 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423648 60x1 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423651 90x1 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423663 100x1 compresse a rilascio prolungato 200 mg, monodose AIC n. 040423675 10x1 compresse a rilascio prolungato 250 m, monodose AIC n. 040423687 14x1 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423699

63 20x1 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423701 28x1 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423713 30x1 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423725 50x1 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423737 56x1 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423749 60x1 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423752 90x1 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423764 100x1 compresse a rilascio prolungato 250 mg, monodose AIC n. 040423776

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: Luglio 2011 Data del rinnovo più recente: 30 Giugno 2015 10.DATA DI REVISIONE DEL TEST