TAPELOD

1. Denominazione del medicinale

Tapelod 25 mg compresse a rilascio prolungato Tapelod 50 mg compresse a rilascio prolungato Tapelod 100 mg compresse a rilascio prolungato Tapelod 150 mg compresse a rilascio prolungato Tapelod 200 mg compresse a rilascio prolungato Tapelod 250 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Tapelod 25 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo fosfato equivalente a 25 mg di tapentadolo Tapelod 50 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo fosfato equivalente a 50 mg di tapentadolo Tapelod 100 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo fosfato equivalente a 100 mg di tapentadolo Tapelod 150 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo fosfato equivalente a 150 mg di tapentadolo Tapelod 200 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo fosfato equivalente a 200 mg di tapentadolo Tapelod 250 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo fosfato equivalente a 250 mg di tapentadolo Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato Tapelod 25 mg Compressa a rilascio prolungato di forma oblunga, biconvessa, di colore marroncino (6 mm x 12 mm), con linee di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Tapelod 50 mg Compressa a rilascio prolungato di forma oblunga, biconvessa, di colore bianco (6 mm x 13 mm), con linee di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Tapelod 100 mg Compressa a rilascio prolungato di forma oblunga, biconvessa, di colore giallognolo (7 mm x 14 mm), con linee di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Tapelod 150 mg Compressa a rilascio prolungato di forma oblunga, biconvessa, di colore rossiccio brillante (7 mm x 15 mm), con linee di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Tapelod 200 mg Compressa a rilascio prolungato di forma oblunga, biconvessa, di colore giallo (8 mm x 16 mm), con linee di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Tapelod 250 mg Compressa a rilascio prolungato di forma oblunga, biconvessa, di colore rossiccio-marrone (9 mm x 18 mm), con linee di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tapelod è indicato per il trattamento, negli adulti, del dolore cronico severo che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il regime posologico va personalizzato in funzione dell'intensità del dolore che viene trattato, delle terapie precedenti e delle possibilità di monitorare il paziente. Tapelod va assunto due volte al giorno, all’incirca ogni 12 ore. Inizio della terapia Inizio della terapia in pazienti che, al momento, non stanno assumendo analgesici oppioidi Occorre che i pazienti inizino il trattamento con singole dosi da 50 mg di Tapelod somministrate due volte al giorno. Inizio della terapia in pazienti in trattamento con analgesici oppioidi Passando dagli oppioidi a Tapelod e scegliendo la dose iniziale, occorre tenere in considerazione la natura del precedente medicinale, via di somministrazione e la dose quotidiana media. Ciò può richiedere dosi iniziali più elevate di Tapelod nel caso di pazienti che sono in terapia con oppioidi rispetto a soggetti che non hanno in corso trattamenti con tali farmaci prima di iniziare la terapia con Tapelod.

Titolazione e mantenimento Dopo aver instaurato la terapia, la dose va titolata su base individuale a un livello che produca un'analgesia adeguata e riduca al minimo gli effetti indesiderati sotto la stretta supervisione del medico prescrittore. Esperienze ricavate da sperimentazioni cliniche hanno evidenziato che uno schema di titolazione con incrementi pari a 50 mg di tapentadolo compresse a rilascio prolungato due volte al giorno ogni 3 giorni è appropriato per ottenere un controllo adeguato del dolore nella maggior parte dei pazienti. Il dosaggio da 25 mg può essere utilizzato anche per gli aggiustamenti posologici per ottimizzare le necessità individuali dei pazienti. Dosi giornaliere complessive di Tapelod superiori a 500 mg di tapentadolo non sono state ancora studiate, e per tale ragione non sono raccomandate. Popolazioni particolari Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderato non occorre modificare il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati relativi a studi di efficacia, controllati, in pazienti con grave compromissione renale, pertanto l'utilizzo del farmaco in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4. e 5.2) Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve non occorre modificare la dose (vedere paragrafo 5.2). Tapelod deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano compromissione epatica moderata. In questi pazienti il trattamento va iniziato con la dose minore possibile, per esempio 25 mg, 50 mg di Tapelod e somministrato con frequenza non superiore ad una volta ogni 24 ore. All'inizio della terapia una dose giornaliera superiore a 50 mg di Tapelod non è raccomandata. Ulteriori trattamenti devono rispecchiare il mantenimento dell'analgesia con tollerabilità accettabile (vedere paragrafi 4.4. e 5.2) Tapentadolo a rilascio prolungato non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione epatica ; pertanto l'utilizzo non è raccomandato in tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti anziani (≥ 65 anni) In generale, nei pazienti anziani non è richiesto un adattamento della dose; tuttavia, dato che i pazienti anziani sono più soggetti ad una riduzione della funzionalità renale ed epatica, occorre essere cauti nel selezionare il dosaggio raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Tapelod non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Pertanto Tapelod non è raccomandato in questa popolazione. Modo di somministrazione Tapelod è per uso orale La compressa a rilascio prolungato non deve essere frantumata o masticata, per assicurare il mantenimento del meccanismo di rilascio prolungato. Tapelod va assunto con una quantità sufficiente di liquido. Tapelod può essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno. Il rivestimento (matrice) delle compresse di tapentadolo potrebbe non venir digerito completamente e pertanto potrebbe essere eliminato e ritrovato nelle feci del paziente. Comunque ciò non ha alcuna rilevanza clinica, dato che la sostanza attiva delle compresse sarà già stata assorbit

Obiettivi del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Tapelod è necessario concordare con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi del trattamento, e un piano per l’interruzione del trattamento, in accordo con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, è necessario che ci sia un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare l’interruzione del trattamento e, se necessario, adeguare la posologia. Quando un paziente non ha più necessità della terapia con Tapelod, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi da astinenza. In assenza di un controllo adeguato del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia preesistente (vedere paragrafo 4.4). Durata del trattamento Tapelod non deve essere utilizzato più a lungo del necessario.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Situazioni in cui sono controindicate molecole con attività agonista sui recettori μ-oppioidi, come pazienti con significativa depressione respiratoria (in condizioni di non monitoraggio o in assenza di apparecchiature per la rianimazione), e in pazienti con asma bronchiale o ipercapnia acuta o grave • In pazienti in cui è presente o si sospetti l'ileo paralitico • Nei pazienti con intossicazione acuta da alcol, ipnotici, sostanze analgesiche ad azione centrale o sostanze attive psicotrope (vedere paragrafo 4.5)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) Dopo somministrazioni ripetute di oppioidi, quali Tapelod, si possono manifestare tolleranza, dipendenza fisica, dipendenza psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). Una dose più elevata e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l’uso improprio intenzionale di oppioidi può portare a sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con una storia personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), in consumatori di tabacco o in pazienti con una storia personale di disturbi mentali (per esempio depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Tapelod e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento il paziente deve inoltre essere informato in merito ai rischi e ai segni di OUD. Se si manifestano questi segni, i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico. I pazienti dovranno essere monitorati per individuare i segni di comportamenti di ricerca di sostanza d'abuso (per es. richieste troppo ravvicinate di nuove prescrizioni). Ciò include la valutazione di oppioidi e psicofarmaci concomitanti (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione un consulto con un esperto di problemi di assuefazione. Rischi derivanti dall'uso concomitante di farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine e sostanze correlate L'uso concomitante di Tapelod e farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine, o sostanze correlate, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, l

prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili alternative terapeutiche. Se si decide di prescrivere Tapelod insieme a farmaci sedativi si deve prendere in considerazione la riduzione di dosaggio di uno o di entrambi i farmaci e la durata della terapia concomitante deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Pertanto si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi li assiste che devono prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Depressione respiratoria A dosi elevate o nei pazienti sensibili agli agonisti del recettore mu -oppioide Tapelod può indurre depressione respiratoria dose correlata; per questo motivo, nei pazienti con disturbi della funzione respiratoria, occorre usare cautela nel somministrare Tapelod. È necessario prendere in considerazione degli analgesici alternativi, non agonisti dei recettori mu, e, in tali pazienti, Tapelod va impiegato solo sotto attenta supervisione medica e alla più bassa dose efficace. In caso si manifesti depressione respiratoria, questa va trattata come una qualsiasi depressione respiratoria indotta da agonisti dei recettori μoppioidi (vedere paragrafo 4.9). Lesioni craniche e pressione intracranica aumentata Tapelod non va usato nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici dell'accumulo del biossido di carbonio, come ad esempio coloro i quali presentano evidenze di aumento della pressione intracranica, alterazioni dello stato di coscienza o coma. Gli analgesici con attività di agonisti sui recettori μ-oppioidi possono mascherare il decorso clinico dei pazienti con lesioni craniche. Occorre avere cautela nell'impiegare Tapelod in pazienti con lesioni craniche o tumore encefalico. Convulsioni Nei pazienti soggetti a convulsioni, tapentadolo compresse a rilascio prolungato non è stato sottoposto a una valutazione sistematica, e tali soggetti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche. Tuttavia, come nel caso di altri analgesici dotati di attività agonista sul recettore μ-oppioidi, Tapelod non è raccomandato per pazienti con anamnesi di convulsioni o a rischio di convulsioni. Inoltre, tapentadolo può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in terapia con farmaci che abbassano la soglia convulsivogena (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale Tapentadolo compresse a rilascio prolungato non è stato studiato nel corso di sperimentazioni controllate di efficacia in pazienti con grave compromissione renale, pertanto l'uso in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Compromissione epatica Soggetti con lieve o moderata compromissione epatica, presentano un aumento della concentrazione ematica di 2 volte e di 4,5 volte rispettivamente, comparati a soggetti con funzione epatica normale. Tapelod va usato con attenzione nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2), specialmente all'inizio del trattamento. Tapentadolo compresse a rilascio prolungato non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione epatica perciò in questa popolazione se ne sconsiglia l'utilizzo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Uso nelle malattie pancreatiche/del tratto biliar

I farmaci con attività di agonista sui recettori μ-oppiacei possono indurre spasmo dello sfintere di Oddi. Tapelod deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi del tratto biliare, pancreatite acuta inclusa. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Oppioidi con azione mista agonista/antagonista Occorre cautela nell'utilizzare Tapelod con farmaci agonisti/antagonisti dei recettori μ-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori μ-oppioidi (come buprenorfina). In pazienti trattati con buprenorfina per il trattamento della dipendenza da oppioidi, occorre prendere in considerazione trattamenti alternativi (come la sospensione temporanea della buprenorfina), nel caso in cui la somministrazione di µ-agonisti completi (come tapentadolo) sia necessaria in condizioni di dolore acuto. Con l'uso concomitante di buprenorfina, è stata segnalata una richiesta di dosaggi più alti del farmaco agonista completo dei recettori µ-oppioidi e pertanto, in questa situazione, è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi come la depressione respiratoria.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Medicinali ad azione centrale/sostanze ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale (SNC), compresi l'alcol e i farmaci narcotici con azione depressiva sul SNC L’uso concomitante di Tapelod e farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine o altri farmaci ad azione depressiva sul SNC e sull'apparato respiratorio (altri oppioidi, farmaci antitussivi o trattamenti sostitutivi, barbiturici, antipsicotici, H1-antistaminici, alcol) aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. Pertanto, ove si contempli una terapia combinata di Tapelod con una sostanza ad azione depressiva sul SNC o sull'apparato respiratorio, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose di uno o di entrambi i farmaci e la durata del trattamento concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4). L'uso concomitante di oppioidi e gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio da oppioidi, depressione respiratoria e morte. Oppioidi con azione mista agonista/antagonista Occorre cautela nell'associare Tapelod con farmaci ad azione mista agonisti/antagonisti dei recettori µoppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori µ-oppioidi (come buprenorfina) (vedere paragrafo 4.4.). Tapelod può indurre convulsioni ed aumentare il potenziale convulsivogeno degli inibitori del reuptake della serotonina (SSRIs), degli inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivogena. Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in connessione temporale all'utilizzo di tapentadolo in combinazione con farmaci serotoninergici come gli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs), inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs) e antidepressivi triciclici. La sindrome serotoninergica è probabile quando si osserva una delle condizioni seguenti:

• clono spontaneo • clono inducibile o oculare con agitazione o diaforesi • tremori e iperriflessia • ipertonia e temperatura corporea >38°C e clono oculare inducibile. La sospensione del farmaco serotoninergico porta, in genere, ad un rapido miglioramento della sintomatologia. Il trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dei sintomi. La principale via di metabolizzazione di tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico, attraverso l'enzima uridin-difosfato glucuroniltransferasi (UGT), principalmente le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Quindi, la somministrazione concomitante con forti inibitori di questi enzimi (come ketoconazolo, fluconazolo, acido meclofenamico) possono portare ad un aumento dell'esposizione sistemica di tapentadolo (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti in trattamento con tapentadolo occorre cautela quando si inizia o si termina la somministrazione contemporanea di farmaci che sono forti induttori enzimatici (come rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum), in quanto si potrebbe verificare, rispettivamente, una riduzione dell'efficacia e rischio di effetti indesiderati. Il trattamento con Tapelod va evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, a causa dei potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascolari come ad esempio crisi ipertensive La somministrazione concomitante di Tapelod con anticolinergici o medicinali con attività anticolinergica (ad esempio antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, medicinali anti-Parkinson) può provocare un aumento degli eventi avversi anticolinergici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull'utilizzo nelle donne in gravidanza sono molto limitati. Studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia, sviluppo ritardato ed embriotossicità sono stati osservati a dosi farmacologicamente eccessive (effetti sull'attività µoppioide a livello del SNC collegati a dosaggi superiori al range terapeutico). Effetti sullo sviluppo post-natale sono stati riportati a dosi senza effetto avverso osservabile (NOAEL) per le madri (vedere paragrafo 5.3). In gravidanza, Tapelod va usato solo nel caso in cui il potenziale beneficio giustifichi il possibile rischio per il feto. L’uso materno a lungo termine degli oppioidi durante la gravidanza coespone il feto. Il neonato potrebbe manifestare conseguente sindrome da astinenza neonatale (SAN). La sindrome neonatale da astinenza da oppioidi può essere fatale se non riconosciuta e trattata. Dovrebbe essere prontamente disponibile un antidoto per il neonato. Travaglio e parto Negli esseri umani non si conosce l'effetto del tapentadolo sul travaglio e sul parto. L'uso di Tapelod non è raccomandato immediatamente prima o durante il parto. A causa dell'attività di μ-agonista di tapentadolo, i neonati le cui madri hanno assunto tapentadolo vanno monitorati per la depressione respiratoria. Allattament

Non vi sono informazioni circa l'escrezione del tapentadolo nel latte materno umano. Da uno studio eseguito su cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato tapentadolo si è concluso che quest'ultimo è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Per tale ragione, non è possibile escludere dei rischi anche per il lattante. Tapelod non deve essere usato durante il periodo di allattamento al seno. Fertilità Non sono disponibili dati sull’essere umano degli effetti di Tapelod sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità e sviluppo embrionale precoce, non sono stati osservati effetti sui parametri riproduttivi sui ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3)

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tapelod compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, perché può influenzare in maniera negativa le funzioni del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Ciò è da attendersi in particolare all'inizio del trattamento, quando si verificano eventuali modifiche di dosaggio come pure in associazione con l'uso di alcol o di tranquillanti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati se sia loro permesso guidare o far funzionare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco riferite dai pazienti nel corso degli studi clinici controllati con placebo, condotti con tapentadolo compresse a rilascio prolungato sono state in prevalenza di entità lieve o moderata. Gli effetti indesiderati più frequenti hanno riguardato il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale (nausea, vertigini, stipsi, cefalea e sonnolenza). La tabella sottostante riporta le reazioni avverse al farmaco identificate nel corso di studi clinici condotti con tapentadolo compresse a rilascio prolungato o segnalate nell'esperienze post-marketing ed elencate per classe e frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1000 e<1/100); raro (≥1/10,000 e <1/1000); molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). REAZIONI AVVERSE AL FARMACO Classificazion e per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Frequenz a non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al farmaco * Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Riduzione di peso Disturbi psichiatrici Ansia, umore depresso, disordini del sonno, irritabilità, irrequietezza Disorientamento, stato confusionale, agitazione, disturbi della percezione, sogni anomali, Farmaco dipendenza, pensieri anomali Delirio **

euforia Patologie del sistema nervoso Capogiri, sonnolenza, cefalea Disturbi dell'attenzion e, tremori, contrazioni muscolari involontarie Depressione del livello di coscienza, compromissione della memoria, deterioramento mentale, sincope, sedazione, disordine dell'equilibrio, disartria, ipoestesia, parestesia Convulsioni, presincope, anomalie della coordinazione Patologie dell’occhio Disturbi visivi Patologie cardiache Aumento della frequenza cardiaca, diminuzione della frequenza cardiaca, palpitazioni Patologie vascolari Vampate di calore Riduzione della pressione arteriosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Depressione respiratoria Patologie gastrointestin ali Nausea, stipsi Vomito, diarrea, dispepsia Fastidio a livello addominale Compromissione dello svuotamento gastrico Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, iperidrosi, eruzione cutanea Orticaria Patologie renali e urinarie Difficoltà della minzione, pollachiuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzioni sessual

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede amministrazi one Astenia, affaticamento , sensazione di variazione della temperatura corporea, secchezza delle mucose, edema Sindrome da astinenza, sensazione di malessere, irritabilità Sensazione di ubriachezza, sensazione di rilassamento * Post-marketing: sono stati riportati rari eventi di angioedema, anafilassi e shock anafilattico ** Sono stati osservati casi post-marketing di delirio in pazienti con ulteriori fattori di rischio come il cancro e l'età avanzata Studi clinici condotti con tapentadolo compresse a rilascio prolungato della durata fino a 1 anno hanno dimostrato un basso rischio di sviluppo di sintomi da astinenza in seguito a interruzioni improvvise, e generalmente classificati di lieve entità. In ogni caso i medici devono prestare attenzione all'insorgenza di eventuali sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.2) e conseguentemente trattare i pazienti in caso tali sintomi dovessero palesarsi. Il rischio di idee suicide e di tentato suicidio è noto essere più elevato in pazienti con dolore cronico. Inoltre, sostanze con una pronunciata influenza sul sistema monoaminergico sono state associate ad un aumentato rischio di suicidio in pazienti sofferenti di depressione, specialmente all'inizio del trattamento. I dati derivati dagli studi clinici e dai rapporti di post-marketing, non rilevano un aumento del rischio. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Per quanto concerne il sovradosaggio di tapentadolo, le esperienze sull'uomo sono limitate. Dati preclinici suggeriscono che, in seguito a intossicazione con tapentadolo è da attendere l'insorgenza di sintomi analoghi a quelli causati da altri analgesici centrali con attività di agonista sui recettori μoppioidi. Da un punto di vista clinico questi sintomi comprendono: miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disordini dello stato di coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio che può essere fatale. Gestione La gestione del sovradosaggio deve essere incentrata sul trattamento dei sintomi conseguenti all'azione agonista sui recettori μ-oppioidi. Quando vi sia il sospetto di un sovradosaggio di tapentadolo, occorre prestare attenzione in primo luogo a garantire la pervietà delle vie aeree e l'istituzione di una ventilazione assistita o controllata. Gli antagonisti puri del recettore degli oppioidi, come il naloxone, rappresentano degli antidoti specifici per la depressione respiratoria dovuta a sovradosaggio di un oppioide. La depression

respiratoria conseguente a sovradosaggio può avere una durata superiore rispetto a quella dell'antagonista del recettore μ-oppiaceo. La somministrazione di un antagonista al recettore oppioide non costituisce un'alternativa al monitoraggio continuo delle vie aeree, della funzione respiratoria e circolatoria dopo sovradosaggio di un oppioide. Se la risposta agli antagonisti del recettore degli oppioidi è subottimale o soltanto di breve durata, è necessario somministrare una dose addizionale di antagonista (es. naloxone) attenendosi alle istruzioni fornite dal produttore del farmaco. La decontaminazione gastrointestinale può essere presa in considerazione per eliminare la sostanza attiva non assorbita. La decontaminazione gastrointestinale con carbone attivato o mediante lavanda gastrica deve essere presa in considerazione entro 2 ore dall'assunzione. Prima di tentare la decontaminazione gastrointestinale, però, bisogna prestare attenzione a garantire la pervietà delle vie aeree.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: analgesici; oppioidi; altri oppioidi Codice ATC: N02AX06 Tapentadolo è un potente analgesico che possiede un'attività agonista sui recettori µ-oppioidi e di inibizione della ricaptazione della noradrenalina. Il tapentadolo esercita i propri effetti analgesici in modo diretto senza alcun metabolita farmacologicamente attivo. Il tapentadolo ha dimostrato efficacia in modelli preclinici di dolore nocicettivo, viscerale, infiammatorio e neuropatico; l'efficacia di tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stata valutata nel corso di studi clinici su pazienti con dolore non oncologico nocicettivo e neuropatico cronico così come nel dolore cronico da tumore. Gli studi in pazienti con artrosi o lombalgia cronica hanno dimostrato un' efficacia analgesica simile a quella di un forte oppioide di confronto. In uno studio condotto su pazienti affetti da neuropatia diabetica, tapentadolo si differenziava dal placebo usato come confronto. Effetti sul sistema cardiovascolare Nel corso di uno specifico studio sugli effetti di tapentadolo sull'intervallo QT condotto nell'uomo, non si sono evidenziati effetti dopo somministrazione di dosi multiple oltre il dosaggio terapeutico. Analogamente tapentadolo non ha mostrato effetti rilevanti sugli altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata QRS, morfologia dell'onda T o dell'onda U). Dati post-marketing Sono stati effettuati due studi post-marketing per valutare l'utilizzo pratico di tapentadolo. L'efficacia di tapentadolo compresse a rilascio prolungato, è stata verificata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, su pazienti affetti da dolore lombosacrale con componente neuropatica (KF5503/58). Le riduzioni dell'intensità media del dolore sono risultate simili nel gruppo trattato con tapentadolo e nel gruppo con trattamento di confronto, cioè con quelli che hanno ricevuto una combinazione di tapentadolo compresse a rilascio prolungato e pregabalin compresse a rilascio immediato. In uno studio clinico in aperto, multicentrico, randomizzato, su pazienti con dolore lombosacrale cronico di grado severo con componente neuropatica (KF5503/60), tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stato associato ad una significativa riduzione dell'intensità media del dolore.

Popolazione pediatrica L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha prorogato l'obbligo di invio dei risultati degli studi per il medicinale di riferimento contenente tapentadolo in tutte le fasce d'età pediatriche. (Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso in pediatria).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La biodisponibilità media assoluta di tapentadolo dopo somministrazione in singola dose (a digiuno) di tapentadolo compresse a rilascio prolungato è del 32% circa per via di un esteso metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni sieriche massime di tapentadolo si osservano tra le 3 e le 6 ore dopo la somministrazione di compresse a rilascio prolungato. In seguito a somministrazione di compresse a rilascio prolungato è stato dimostrato un incremento dei valori di AUC proporzionale alle dosi somministrate per tutto il range di dosi terapeutiche. Uno studio, in cui tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stato somministrato a dosi di 86 e 172 mg due volte al giorno, ha dimostrato un rapporto di accumulo di circa 1,5 per la molecola attiva, determinato dal dosaggio e dall'emivita apparente del tapentadolo. Le concentrazioni sieriche di tapentadolo allo stato stazionario vengono raggiunte al secondo giorno del regime posologico. Effetto del cibo Quando compresse a rilascio prolungato sono state somministrate dopo una colazione ad alto contenuto di grassi e di calorie, l'AUC e la Cmax aumentavano, rispettivamente, dell'8% e del 18%. Si è ritenuto che ciò non rivestisse rilevanza clinica dato che ricade nella normale variabilità intersoggetto relativa ai parametri PK del tapentadolo. Tapelod può essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno. Distribuzione Il tapentadolo è ampiamente distribuito in tutto l'organismo. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) per il tapentadolo è 540 +/- 98 l. Il legame con le proteine plasmatiche è basso, circa il 20%. Biotrasformazione Nell'uomo il metabolismo del tapentadolo è esteso: circa il 97% della molecola, infatti, viene metabolizzato. La via principale di metabolismo del tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico con produzione di glucuronidi. In seguito a somministrazione orale, circa il 70% della dose è escreto nelle urine come forme coniugate (55% di glucuronide e 15% di solfato di tapentadolo). L'enzima primario implicato nella glucuronidazione è l'uridina difosfato glucuroniltrasferasi (UGT) (in prevalenza le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Un totale pari al 3% della sostanza attiva è escreto nelle urine come farmaco inalterato. Il tapentadolo è inoltre metabolizzato a Ndesmetiltapentadolo (13%) da CYP2C9 e CYP2C19, e a idrossitapentadolo (2%) da CYP2D6, che vengono ulteriormente metabolizzati per coniugazione; perciò il metabolismo della sostanza attiva mediato dal sistema del citocromo P450 ha un'importanza minore rispetto alla glucuronidazione. Nessuno dei metaboliti contribuisce all'attività analgesica. Eliminazione L'escrezione del tapentadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi esclusivamente (99%) per via renale. La clearance totale è di 1530 +/- 177 ml/min. L'emivita terminale è in media di 4 ore dopo somministrazione orale.

Popolazioni particolari Pazienti anziani In uno studio clinico condotto su soggetti anziani (età compresa tra i 65 e i 78 anni), l'esposizione media (AUC) al tapentadolo è risultata simile a quella di giovani adulti (19-43 anni di età), con una Cmax media inferiore del 16% osservata nel gruppo degli anziani rispetto ai giovani adulti. Compromissione renale L'AUC e la Cmax del tapentadolo sono risultati simili in soggetti con gradi variabili di funzionalità renale (da normale fino a molto compromessa). All'aumentare del livello di compromissione renale si è avuto un aumento dell'esposizione al tapentadolo-O-glucuronide. Nei soggetti con danno renale lieve, moderato e grave, le AUC del tapentadolo-O-glucuronide sono, rispettivamente, 1,5, 2,5 e 5,5 volte superiori rispetto a quelle che si rilevano in soggetti con funzionale renale nella norma. Compromissione epatica La somministrazione di tapentadolo ha comportato concentrazioni ematiche più elevate nei soggetti con funzione epatica ridotta rispetto agli individui con funzionalità epatica normale. In caso di compromissione epatica lieve o moderata rispetto a soggetti con funzionalità nella norma il rapporto dei parametri farmacocinetici del tapentadolo, era rispettivamente 1,7 e 4,2 per l'AUC, e 1,4 e 2,5 per la Cmax e rispettivamente 1,2 e 1,4 per il t1/2. Le percentuali di tapentadolo-O-glucuronide sono risultate inferiori nei soggetti con danno epatico più accentuato. Interazioni farmacocinetiche Il tapentadolo viene metabolizzato prevalentemente tramite glucuronidazione e solo una piccola quota è metabolizzata attraverso vie ossidative. Dato che la glucuronidazione è un sistema ad alta capacità/bassa affinità, che non si satura facilmente anche in corso di malattia, e dal momento che le concentrazioni terapeutiche delle sostanze attive sono in generale ben al di sotto di quelle che occorrono per una potenziale inibizione della glucuronidazione, è poco probabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti conseguenti al metabolismo di glucuronidazione. In diversi studi di interazione con paracetamolo, naproxene, acido acetilsalicilico e probenecid, è stata valutata una eventuale interferenza di queste molecole sulla glucuronidazione del tapentadolo. Gli studi con naproxene ( 500 mg due volte al giorno per 2 giorni) e probenecid ( 500 mg due volte al giorno per 2 giorni) hanno evidenziato incrementi dell'AUC del tapentadolo pari, rispettivamente, al 17% e al 57%. Nel complesso, in questi studi non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Oltre a ciò, sono stati condotti studi di interazione di tapentadolo con metoclopramide e omeprazolo al fine di valutare i possibili effetti di queste molecole sull'assorbimento di tapentadolo, ma anche queste ricerche non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Studi in vitro non hanno rivelato alcuna capacità del tapentadolo di inibire o indurre gli enzimi del citocromo P450; pertanto, è improbabile che si manifestino interazioni clinicamente rilevanti mediate dal sistema. Il legame del tapentadolo alle proteine plasmatiche è basso (approssimativamente il 20%); per tale ragione, la probabilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci dovuta allo spiazzamento è bassa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Al test di Ames, il tapentadolo non è risultato genotossico sui batteri. Riscontri ambigui sono stati osservati in un test di aberrazione cromosomica in vitro, ma quando questo è stato ripetuto i risultati sono stati chiaramente negativi. Usando i due endpoint dell'aberrazione cromosomica e della sintesi non programmata di DNA, il tapentadolo, analizzato fino alla massima dose tollerata, non è risultat

genotossico in vivo. Gli studi a lungo termine sugli animali non hanno identificato un potenziale rischio cancerogeno rilevante per l'uomo. Nei ratti il tapentadolo non presentava alcuna influenza sulla fertilità maschile o femminile ma ad alte dosi ha ridotto la sopravvivenza in utero. Non è noto se ciò è mediato per via maschile o femminile. Tapentadolo ha dimostrato di non avere effetti teratogeni nei ratti e nei conigli dopo esposizione endovenosa e sottocutanea. Tuttavia sono stati osservati ritardo dello sviluppo e tossicità embrionale, a seguito della somministrazione di dosi che portavano ad effetti farmacologici esagerati (effetti sull'attività µ-oppioide a livello del SNC dovuti a dosaggi superiori al range terapeutico). Dopo somministrazione endovenosa nei ratti, è stata notata una riduzione della sopravvivenza in utero. Il tapentadolo induceva un aumento della mortalità dei ratti neonati F1 che subivano un'esposizione diretta attraverso il latte tra i giorni 1 e 4 dopo il parto, già a dosaggi che non provocavano tossicità materna. Non sono stati osservati effetti sui parametri neurocomportamentali. L'escrezione nel latte materno è stata studiata in cuccioli di ratto allattati da madri sottoposte a tapentadolo: i neonati erano esposti in maniera dose-dipendente al tapentadolo e al tapentadolo Oglucuronide. Se ne conclude che il tapentadolo viene escreto nel latte.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa (E464) Glicerolo (E422) Talco (E553b) Cellulosa microcristallina (E460) Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro rosso (E172) (solo per i dosaggi da 25, 100, 150, 200 e 250 mg) Ossido di ferro giallo (E172) (solo per i dosaggi da 25, 100 e 200 mg) Ossido di ferro nero (E172) (solo per i dosaggi da 25, 100, 150, 200 e 250 mg)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazion

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/PE/PVDC-alluminio divisibile per dose unitaria a prova di bambino Tapelod 25 mg 20x1, 30x1, 40x1, 50x1, 54x1, 60x1 o 100x1 compresse a rilascio prolungato Tapelod 50 mg, 100mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg 20x1, 24x1, 30x1, 50x1, 54x1, 60x1 o 100x1 compresse a rilascio prolungato È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

l medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050302013 - "25 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 20x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302025 - "25 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302037 - "25 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 40x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302049 - "25 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 50x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302052 - "25 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 54x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302064 - "25 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 60x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302076 - "25 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302088 - "50 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 20x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302090 - "50 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 24x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302102 - "50 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302114 - "50 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 50x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302126 - "50 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 54x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitari

050302138 - "50 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 60x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302140 - "50 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302153 - "100 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 20x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302165 - "100 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 24x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302177 - "100 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302189 - "100 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 50x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302191 - "100 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 54x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302203 - "100 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 60x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302215 - "100 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302227 - "150 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 20x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302239 - "150 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 24x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302241 - "150 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302254 - "150 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 50x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302266 - "150 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 54x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302278 - "150 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 60x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302280 - "150 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302292 - "200 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 20x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302304 - "200 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 24x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302316 - "200 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302328 - "200 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 50x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302330 - "200 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 54x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302342 - "200 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 60x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302355 - "200 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302367 - "250 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 20x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302379 - "250 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 24x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302381 - "250 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitari

050302393 - "250 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 50x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302405 - "250 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 54x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302417 - "250 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 60x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria 050302429 - "250 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100x1 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15/11/2022

10. Data di revisione del testo