TADOMON

1. Denominazione del medicinale

Tadomon 25 mg compresse a rilascio prolungato Tadomon 50 mg compresse a rilascio prolungato Tadomon 100 mg compresse a rilascio prolungato Tadomon 150 mg compresse a rilascio prolungato Tadomon 200 mg compresse a rilascio prolungato Tadomon 250 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo tartrato equivalente a 25 mg di tapentadolo. Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo tartrato equivalente a 50 mg di tapentadolo. Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo tartrato equivalente a 100 mg di tapentadolo. Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo tartrato equivalente a 150 mg di tapentadolo. Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo tartrato equivalente a 200 mg di tapentadolo. Ogni compressa a rilascio prolungato contiene tapentadolo tartrato equivalente a 250 mg di tapentadolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato. [25 mg]: Compressa a rilascio prolungato di colore beige chiaro, rotonda e biconvessa, con un diametro di circa 8 mm. [50 mg]: Compressa a rilascio prolungato di colore da bianco a biancastro, rotonda e biconvessa, con un diametro di circa 12 mm. [100 mg]: Compressa a rilascio prolungato di colore giallo chiaro, oblunga e biconvessa, con una lunghezza di circa 16 mm e uno spessore di circa 7 mm. [150 mg]: Compressa a rilascio prolungato di colore rosa chiaro, oblunga e biconvessa, con una lunghezza di circa 18 mm e uno spessore di circa 7,5 mm. [200 mg]: Compressa a rilascio prolungato di colore ocra chiaro, oblunga e biconvessa, con una lunghezza di circa 18 mm e uno spessore di circa 7,5 mm. [250 mg]: Compressa a rilascio prolungato di colore rosso-marrone, oblunga e biconvessa, con una lunghezza di circa 21 mm e uno spessore di circa 7,5 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tadomon è indicato per il trattamento:

- del dolore cronico severo negli adulti, che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi. - del dolore cronico severo nei bambini di età superiore ai 6 anni e negli adolescenti, che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il regime posologico deve essere definito individualmente in base alla intensità del dolore da trattare, alla precedente esperienza di trattamento e alla capacità di monitorare il paziente. Tadomon deve essere assunto due volte al giorno, ogni 12 ore circa. Adulti Inizio della terapia Inizio della terapia in pazienti che, al momento, non stanno assumendo analgesici oppioidi I pazienti devono iniziare il trattamento con dosi singole da 50 mg di tapentadolo in compresse a rilascio prolungato somministrate due volte al giorno. Inizio della terapia in pazienti in trattamento con analgesici oppioidi Quando si passa dagli oppioidi a Tadomon e si sceglie la dose iniziale, si deve tener conto della natura del precedente farmaco, della somministrazione e della dose media giornaliera. Ciò può richiedere dosi iniziali più elevate di Tadomon per i pazienti che attualmente assumono oppioidi rispetto a quelli che non hanno assunto oppioidi prima di iniziare la terapia con Tadomon. Titolazione e mantenimento Dopo l’inizio della terapia, la dose deve essere titolata su base individuale fino a un livello che fornisca un'adeguata analgesia e minimizzi gli effetti indesiderati, sotto la stretta supervisione del medico prescrittore. Gli studi clinici hanno dimostrato che un regime di titolazione con incrementi di 50 mg di tapentadolo in compresse a rilascio prolungato due volte al giorno ogni 3 giorni era appropriato per ottenere un adeguato controllo del dolore nella maggior parte dei pazienti. La compressa a rilascio prolungato da 25 mg di tapentadolo può anche essere somministrata per regolare la dose in modo da soddisfare le esigenze individuali del paziente. Dosi giornaliere totali di Tadomon superiori a 500 mg di tapentadolo non sono state ancora studiate e quindi non sono raccomandate. Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non occorre modificare il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Tadomon non è stato valutato in studi di efficacia controllati in pazienti con grave compromissione renale, pertanto l'uso in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve non occorre modificare la dose (vedere paragrafo 5.2). Tadomon deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Il trattamento in questi pazienti deve essere iniziato con la più bassa dose disponibile, cioè 25 mg, 50 mg di tapentadolo in compresse a rilascio prolungato, e non deve essere somministrato più di una volta ogni 24 ore. All'inizio della terapia non è raccomandata una dose giornaliera superiore a 50 mg di tapentadolo in compresse a rilascio prolungato. Il trattamento successivo deve riflettere il mantenimento dell'analgesia con una tollerabilità accettabile (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Tadomon non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica severa, pertanto l'uso in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti anziani (soggetti di età pari o superiore ai 65 anni)

In generale, non è richiesto un adattamento della dose nei pazienti anziani. Tuttavia, poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una ridotta funzionalità renale ed epatica, occorre prestare attenzione nella selezione del dosaggio come raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Popolazione pediatrica La dose raccomandata per i bambini dipende dall'età e dal peso corporeo. Inizio della terapia Inizio della terapia in pazienti attualmente non in trattamento con analgesici oppioidi Per bambini e adolescenti dai 6 anni a meno di 18 anni, la dose iniziale raccomandata è di 1,5 mg per kg di peso corporeo somministrata ogni 12 ore. Tuttavia, non si deve superare una dose iniziale di 50 mg. Tra i dosaggi di compresse disponibili, si devono considerare come dosi iniziali sia 25 mg che 50 mg. Inizio della terapia in pazienti attualmente in trattamento con analgesici oppioidi Quando si passa dagli oppioidi a Tadomon e si sceglie la dose iniziale, si deve tenere conto della natura del medicinale precedente, della somministrazione e della dose media giornaliera. Questo può richiedere dosi iniziali più elevate di Tadomon per i pazienti che attualmente assumono oppioidi rispetto a quelli che non hanno assunto oppioidi prima di iniziare la terapia con Tadomon. Titolazione e mantenimento Dopo l’inizio della terapia, la dose deve essere titolata individualmente fino a un livello che fornisca un'analgesia adeguata e riduca al minimo gli effetti collaterali sotto la stretta supervisione del medico prescrittore con incrementi di dose di 25 mg per pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg o incrementi di dose di 25 mg o 50 mg per pazienti di peso corporeo >40 kg dopo un minimo di 2 giorni dall'ultimo aumento di dose. La dose massima raccomandata è di 3,5 mg per kg di peso corporeo somministrata ogni 12 ore. I dosaggi delle compresse disponibili devono essere considerati per ottenere la dose ottimale entro l'intervallo di dose generalmente raccomandato (da 1,5 mg/kg a 3,5 mg/kg), come ritenuto dal medico prescrittore. Non deve essere superata una dose totale di 500 mg al giorno, ovvero 250 mg somministrati ogni 12 ore. Singoli pazienti hanno mostrato benefici con dosi fino a 1,0 mg/kg. Compromissione renale Tadomon non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti con compromissione renale, pertanto l'uso in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Tadomon non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti con compromissione epatica, pertanto l'uso in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La sicurezza e l'efficacia di Tadomon nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state ancora stabilite. Pertanto, Tadomon non è raccomandato per l'uso in questa popolazione. Modo di somministrazione Tadomon è per uso orale. Tadomon deve essere assunto intero, senza dividerlo o masticarlo, per assicurare che il meccanismo di rilascio prolungato sia mantenuto. Tadomon deve essere assunto con una quantità sufficiente di liquido. Tadomon può essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno. Obiettivi del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Tadomon è necessario concordare con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi del trattamento, e un piano per l’interruzione del trattamento, in accordo con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, è necessario che ci sia un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare l’interruzione del trattamento e, se necessario, adeguare la posologia. Quando un paziente non ha più necessità della terapia con Tadomon, può esser

consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi da astinenza. In assenza di un controllo adeguato del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia preesistente (vedere paragrafo 4.4). Durata del trattamento Tadomon non deve essere utilizzato più a lungo del necessario. Il rivestimento (matrice) della compressa di tapentadolo può non essere digerito completamente e quindi può essere eliminato e rilevato nelle feci del paziente. Tuttavia, ciò non ha alcuna rilevanza clinica, poiché il principio attivo della compressa sarà già stato assorbito.

4.3 Controindicazioni

Tadomon è controindicato • nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • in situazioni in cui i principi attivi con attività agonista sui recettori mu-oppioidi sono controindicati, vale a dire nei pazienti con depressione respiratoria significativa (in ambienti non monitorati o in assenza di attrezzature di rianimazione), e nei pazienti con asma bronchiale acuta o severa o ipercapnia • in tutti i pazienti con ileo paralitico accertato o sospetto • nei pazienti con intossicazione acuta da alcol, sostanze ipnotiche, analgesici ad azione centrale o principi attivi psicotropi (vedere paragrafo 4.5)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) Dopo somministrazioni ripetute di oppioidi, quali Tadomon, possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). Una dose più elevata e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l’uso improprio intenzionale di oppioidi può portare a sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con una storia personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), in consumatori di tabacco o in pazienti con una storia personale di disturbi mentali (per es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Tadomon e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento il paziente deve inoltre essere informato in merito ai rischi e ai segni di OUD. Se si manifestano questi segni, i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico. I pazienti dovranno essere monitorati per individuare i segni di comportamenti di ricerca di sostanza d'abuso (per es. richieste troppo ravvicinate di nuove prescrizioni). Ciò include la valutazione di oppioidi e psicofarmaci concomitanti (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione un consulto con un esperto di problemi di assuefazione. I medici devono prestare attenzione ai sintomi di astinenza dopo somministrazione ripetuta di tapentadolo ed evitare una brusca interruzione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Rischio dovuto all’uso concomitante di farmaci sedativi come le benzodiazepine o sostanze correlate L'uso concomitante di Tadomon e di farmaci sedativi come le benzodiazepine o sostanze correlate può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi farmaci sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni di trattamento alternative. Se si decide di prescrivere Tadomon insieme a farmaci sedativi, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di uno o di entrambi gli agenti e la durata del trattamento concomitante deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di eventuali segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A questo proposito, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi li assiste affinché siano a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Depressione respiratoria A dosi elevate o nei pazienti sensibili agli agonisti dei recettori mu-oppioidi, Tadomon può produrre depressione respiratoria dose correlata. Pertanto, Tadomon deve essere somministrato con cautela a pazienti con funzionalità respiratorie compromesse. É necessario prendere in considerazione degli analgesici alternativi, non agonisti dei recettori mu-oppioidi e, in tali pazienti, Tadomon deve essere somministrato solo sotto attenta supervisione medica alla più bassa dose efficace. In caso si manifesti depressione respiratoria, questa deve essere trattata come una qualsiasi depressione respiratoria indotta da agonisti dei recettori mu-oppioidi (vedere paragrafo 4.9). Lesioni craniche e pressione intracranica aumentata Tadomon non va usato nei pazienti che possono essere particolarmente sensibili agli effetti intracranici dell’accumulo del biossido di carbonio, come ad esempio coloro i quali presentano evidenze di aumento della pressione intracranica, alterazioni dello stato di coscienza o coma. Gli analgesici con attività agonista sui recettori mu-oppioidi possono mascherare il decorso clinico dei pazienti con lesioni craniche. Tadomon deve essere usato con cautela nei pazienti con lesioni craniche e tumori cerebrali. Convulsioni Tadomon non è stato sottoposto a una valutazione sistematica nei pazienti soggetti a convulsioni, e tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Tuttavia, come altri analgesici con attività agonista sui recettori mu-oppioidi, Tadomon deve essere prescritto con cautela nei pazienti con un'anamnesi di convulsioni o qualsiasi condizione medica correlata a un aumentato rischio di convulsioni. Inoltre, il tapentadolo può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti che assumono altri farmaci che diminuiscono la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale Tadomon non è stato studiato in studi di efficacia controllati in pazienti con grave compromissione renale, pertanto l'uso in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica I soggetti con compromissione epatica lieve e moderata hanno mostrato rispettivamente un aumento di 2 volte e 4,5 volte dell'esposizione sistemica, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Tadomon deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2), specialmente all'inizio del trattamento. Tadomon non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa, pertanto l'uso in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Impiego nelle malattie del pancreas e delle vie biliari I principi attivi con attività agonista sui recettori mu-oppioidi possono causare spasmo dello sfintere di Oddi. Tadomon deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi delle vie biliari, inclusa la pancreatite acuta. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, compresa l'apnea centrale nel sonno (CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Agonisti/antagonisti misti degli oppioidi Si deve fare attenzione quando si combina Tadomon con agonisti/antagonisti misti dei mu-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei mu-oppioidi (come buprenorfina). Nei pazienti trattati con buprenorfina per il trattamento della dipendenza da oppioidi, occorre prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative (come ad esempio la sospensione temporanea dell

buprenorfina), nel caso in cui la somministrazione di agonisti completi dei recettori mu (come il tapentadolo) sia necessaria in condizioni di dolore acuto. Con l'uso combinato con la buprenorfina, sono state segnalate richieste di dosaggi più elevati per gli agonisti completi dei recettori mu e in tali circostanze è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi come la depressione respiratoria. Popolazione pediatrica Le stesse avvertenze e precauzioni per l'uso di Tadomon si applicano ai bambini, con le seguenti considerazioni aggiuntive: Tadomon non è stato studiato nei bambini di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafi 4.1 e 4.2), pertanto l'uso in questa popolazione non è raccomandato. Tadomon non è stato valutato sistematicamente nei bambini e negli adolescenti con obesità, pertanto i pazienti pediatrici obesi devono essere attentamente monitorati e la dose massima raccomandata non deve essere superata. Tadomon non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti con compromissione renale o epatica, pertanto l'uso in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Medicinali ad azione centrale/sostanze ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale (SNC), compresi l'alcol e i farmaci narcotici con azione depressiva sul SNC L'uso concomitante di Tadomon con farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine o altri sedativi delle vie respiratorie o del SNC (altri oppioidi, antitussivi o trattamenti sostitutivi, barbiturici, antipsicotici, antistaminici anti-H1, alcol) aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. Pertanto, ove si contempli una terapia combinata di Tadomon con un sedativo delle vie respiratorie o del SNC, deve essere presa in considerazione la riduzione del dosaggio di uno o di entrambi gli agenti e deve essere limitata la durata dell'uso concomitante (vedere paragrafo 4.4). L’uso contemporaneo di oppioidi e gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio da oppioidi, depressione respiratoria e morte. Oppioidi con azione mista agonista/antagonista Occorre cautela nell’associare Tapentadolo con agonisti/antagonisti misti dei mu-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei mu-oppioidi (come buprenorfina) (vedere anche paragrafo 4.4). Tadomon può indurre convulsioni ed aumentare il potenziale degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), degli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva. Ci sono state segnalazioni di sindrome serotoninergica in connessione temporale con l'uso terapeutico di tapentadolo in combinazione con farmaci serotoninergici come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) e gli antidepressivi triciclici. La sindrome serotoninergica è probabile quando si osserva una delle seguenti condizioni: • Clono spontaneo • Clono inducibile od oculare con agitazione o diaforesi • Tremore e iperreflessia • Ipertonia e temperatura corporea > 38°C e clono oculare inducibile.

La sospensione dei farmaci serotoninergici porta solitamente a un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dei sintomi. La principale via di eliminazione del tapentadolo è la coniugazione con l'acido glucuronico mediante l’enzima uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT), principalmente le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Pertanto, la somministrazione concomitante con forti inibitori di questi isoenzimi (ad es. ketoconazolo, fluconazolo, acido meclofenamico) può portare a un aumento dell'esposizione sistemica di tapentadolo (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti in trattamento con tapentadolo, occorre cautela se si inizia o si sospende la somministrazione concomitante di farmaci forti induttori enzimatici (ad es. rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni (hypericum perforatum)) poiché ciò può portare rispettivamente a una diminuzione dell'efficacia o al rischio di effetti avversi. Il trattamento con Tadomon deve essere evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni a causa dei potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina che possono provocare eventi avversi cardiovascolari, come ad esempio crisi ipertensive (vedere paragrafo 4.4) La somministrazione concomitante di Tadomon con anticolinergici o medicinali con attività anticolinergica (ad esempio antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, medicinali anti-Parkinson) può provocare un aumento degli eventi avversi anticolinergici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull’utilizzo nelle donne in gravidanza sono molto limitati. Studi effettuati sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni. Tuttavia, sviluppo ritardato ed embriotossicità sono stati osservati a dosi che hanno determinato una farmacologia esagerata (effetti sul sistema nervoso centrale legati ai mu-oppioidi relativi a dosaggi superiori al range terapeutico). Gli effetti sullo sviluppo postnatale sono stati osservati già al NOAEL materno (vedere paragrafo 5.3). Tadomon deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifichi il potenziale rischio per il feto. L'uso materno prolungato di oppioidi durante la gravidanza coespone il feto. Il neonato può sviluppare una successiva sindrome da astinenza neonatale (SAN). La sindrome da astinenza neonatale da oppioidi può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata. Un antidoto per il neonato dovrebbe essere prontamente disponibile. Travaglio e parto L'effetto del tapentadolo sul travaglio e sul parto negli esseri umani non è noto. Tadomon non è raccomandato per l'uso nelle donne durante e immediatamente prima del travaglio e del parto. A causa dell'attività agonista sui recettori mu-oppioidi di tapentadolo, i neonati le cui madri hanno assunto tapentadolo devono essere monitorati per la depressione respiratoria. Allattamento Non esistono dati sull'escrezione di tapentadolo nel latte umano. Da uno studio eseguito su cuccioli di ratto allattati da madri a cui era stato somministrato il tapentadolo si è concluso che il tapentadolo viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, non si può escludere un rischio per il bambino che viene allattato. Tadomon non deve essere somministrato durante l'allattamento al seno. Fertilità Non sono disponibili dati relativi all'effetto di Tadomon sulla fertilità nell'uomo. In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, non sono stati osservati effetti sui parametri riproduttivi nei ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tadomon può avere un’influenza importante sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari perché può influenzare negativamente le funzionalità del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Ciò deve essere previsto soprattutto all'inizio del trattamento, ad ogni cambiamento di dosaggio così come in relazione all’assunzione di alcol o tranquillanti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati se possono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco riferite dai pazienti nel corso degli studi clinici controllati con placebo eseguiti con tapentadolo sono state prevalentemente di entità lieve e moderata. Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati riscontrati a livello gastrointestinale e del sistema nervoso centrale (nausea, vertigini, stipsi, cefalea e sonnolenza). La tabella sottostante riporta le reazioni avverse al farmaco identificate nel corso degli studi clinici condotti con prodotti a rilascio prolungato di tapentadolo. Sono elencate per classe e frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). REAZIONI AVVERSE AI FARMACI Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Rara Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al farmaco* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo dell’appetito Perdita di peso Disturbi psichiatrici Ansia, Depressione, Disturbo del sonno, Nervosismo, Irrequietezza Disorientamento, Stato confusionale, Agitazione, Disturbi della percezione, Sogni anomali, Euforia Dipendenza da farmaci, Disturbi del pensiero Delirio** Disturbi del sistema nervoso Vertigini, Sonnolenza, Mal di testa Disturbo dell'attenzione, Tremore, Contrazioni muscolari involontarie Livello di coscienza ridotto, Perdita di memoria, Disturbi mentali, Sincope, Sedazione, Disturbo dell'equilibrio, Disartria, Ipoestesia, Parestesia Convulsioni, Presincope, Disturbi della coordinazione Disturbi agli occhi Disturbi visivi Disturbi cardiaci Tachicardia, Bradicardia, Palpitazion

Disturbi vascolari Vampate di calore Diminuzione della pressione sanguigna Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Depressione respiratoria Disturbi gastrointestinali Nausea, Stipsi Vomito, Diarrea, Dispepsia Disturbo addominale Svuotamento gastrico alterato Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, Iperidrosi, Eruzioni cutanee Orticaria Disturbi renali e urinari Esitazione minzionale, Pollachiuria Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella Disfunzione sessuale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Affaticamento, Percezione di variazione della temperatura corporea, Secchezza delle mucose, Edema Sindrome da astinenza da farmaco, Sensazione di anormalità, Irritabilità Sensazione di ubriachezza, Sensazione di rilassamento * Dopo l’immissione in commercio sono stati registrati eventi rari di angioedema, anafilassi e shock anafilattico. ** Dopo l’immissione in commercio sono stati osservati casi di delirio in pazienti con ulteriori fattori di rischio come il cancro e l'età avanzata. Gli studi clinici condotti con le compresse a rilascio prolungato di tapentadolo con esposizione del paziente fino a 1 anno hanno mostrato una scarsa evidenza di sintomi di astinenza in caso di brusca interruzione e questi sono stati generalmente classificati come di lieve entità, laddove si sono verificati. Ciononostante, i medici devono valutare con attenzione l’insorgenza di eventuali sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.2) e trattare i pazienti di conseguenza qualora dovessero verificarsi. È noto che il rischio di ideazione suicidaria e di suicidi commessi è maggiore nei pazienti che soffrono di dolore cronico. Inoltre, le sostanze con una marcata influenza sul sistema monoaminergico sono state associate a un aumento del rischio di suicidalità nei pazienti che soffrono di depressione, specialmente all'inizio del trattamento. Per il tapentadolo i dati derivati dagli studi clinici e dai rapporti dopo l’immissione in commercio non forniscono prove di un aumento del rischio. Dipendenza da sostanze d'abuso L'uso ripetuto di Tadomon può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo : https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse. Popolazione pediatrica Si prevede che la frequenza, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti trattati con Tadomon siano gli stessi degli adulti trattati con Tadomon. Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza dagli studi pediatrici completati per nessuno dei sottogruppi di età esaminati. Sono disponibili dati limitati di studi clinici sui sintomi di astinenza nei bambini che utilizzano la formulazione a rilascio prolungato di tapentadolo.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L'esperienza sull'uomo relativa al sovradosaggio di tapentadolo è limitata. I dati preclinici suggeriscono che sintomi simili a quelli di altri analgesici ad azione centrale con attività agonista sui recettori mu-oppioidi sono da ritenersi probabili in caso di intossicazione da tapentadolo. In linea di massima, questi sintomi comprendono, con riferimento al contesto clinico, in particolare miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disturbi dello stato di coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio che può essere fatale. Gestione La gestione del sovradosaggio deve essere incentrata sul trattamento dei sintomi conseguenti all’azione agonista sui recettori mu-oppioidi. Quando si sospetta un sovradosaggio di tapentadolo l’attenzione in primo luogo deve essere rivolta a garantire la pervietà delle vie aeree e all'istituzione di una ventilazione assistita o controllata. Gli antagonisti puri dei recettori degli oppioidi, come il naloxone, rappresentano degli antidoti specifici per la depressione respiratoria dovuta a sovradosaggio di oppioidi. La depressione respiratoria conseguente a sovradosaggio può avere una durata superiore a quella dell'antagonista del recettore degli oppioidi. La somministrazione di un antagonista sui recettori degli oppioidi non sostituisce il monitoraggio continuo delle vie aeree, della respirazione e della funzione cardiovascolare in seguito a un sovradosaggio di oppioidi. Se la risposta agli antagonisti sui recettori degli oppioidi è subottimale o solo di breve durata, deve essere somministrata una dose aggiuntiva di antagonista (ad es. naloxone) come indicato dal produttore. La decontaminazione gastrointestinale può essere contemplata per eliminare il principio attivo non assorbito. La decontaminazione gastrointestinale con carbone attivo o tramite lavanda gastrica può essere presa in considerazione entro 2 ore dall'assunzione. Prima di tentare la decontaminazione gastrointestinale, bisogna prestare attenzione a garantire la pervietà delle vie aeree.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici; oppioidi; altri oppioidi Codice ATC: N02AX06 Il tapentadolo è un potente analgesico con proprietà agoniste dei μ-oppioidi e di inibizione aggiuntiva della ricaptazione della noradrenalina. Il tapentadolo esercita i suoi effetti analgesici in modo diretto senza un metabolita farmacologicamente attivo. Tapentadolo ha dimostrato efficacia nei modelli preclinici di dolore nocicettivo, neuropatico, viscerale e infiammatorio; l'efficacia è stata verificata in studi clinici con compresse a rilascio prolungato di tapentadolo in condizioni di dolore cronico nocicettivo e neuropatico non maligno, nonché nel dolor

cronico correlato al tumore. Gli studi sul dolore dovuto all'osteoartrite e al dolore lombare cronico hanno mostrato un'efficacia analgesica di tapentadolo simile a quella di un forte oppioide usato come comparatore. Nello studio sulla neuropatia periferica diabetica dolorosa, il tapentadolo si è distinto dal placebo usato come comparatore. Effetti sul sistema cardiovascolare: In uno studio accurato sul QT nell'uomo, non è stato dimostrato alcun effetto di dosi multiple terapeutiche e sovraterapeutiche di tapentadolo sull'intervallo QT. Allo stesso modo, il tapentadolo non ha avuto effetti rilevanti su altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata del QRS, morfologia delle onde T o U). Popolazione pediatrica L'estensione dell'indicazione ai bambini di età > 6 anni si basa su un approccio di estrapolazione di corrispondenza dell'esposizione, supportato da simulazioni del modello popPK. Con le dosi raccomandate nei bambini, si raggiunge un'esposizione al tapentadolo simile a quella degli adulti. È stato condotto uno studio di non inferiorità randomizzato, con controllo attivo e in aperto (KF5503/66) su 69 bambini di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni affetti da dolore severo che avrebbe richiesto un trattamento con oppioidi per un minimo di 14 giorni. 45 di questi bambini sono stati assegnati in modo casuale a tapentadolo a rilascio prolungato. I bambini sono stati trattati con dosi adeguate in base al peso comprese tra 25 mg e 250 mg di tapentadolo a rilascio prolungato due volte al giorno o dosi equivalenti del farmaco di confronto durante un periodo di trattamento di 14 giorni. Il profilo di sicurezza di tapentadolo a rilascio prolungato in questi bambini era paragonabile al farmaco di confronto e simile al profilo di sicurezza osservato negli adulti trattati con tapentadolo a rilascio prolungato. Il profilo di sicurezza di tapentadolo a rilascio prolungato è stato mantenuto in 9 bambini durante un periodo di estensione in aperto fino a un anno. Dati post-marketing Sono stati eseguiti due studi dopo l’immissione in commercio per valutare l'uso pratico del tapentadolo. L'efficacia di tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stata verificata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, su pazienti affetti da dolore lombosacrale con componente neuropatica (KF5503/58). La riduzione dell'intensità media del dolore è stata simile nel gruppo di trattamento con tapentadolo e nel gruppo di trattamento di confronto, che ha ricevuto una combinazione di tapentadolo compresse a rilascio prolungato e pregabalin compresse a rilascio immediato. In uno studio clinico in aperto, multicentrico, randomizzato su pazienti con dolore lombo-sacrale cronico di grado severo con componente neuropatica (KF5503/60), tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stato associato a riduzioni significative dell'intensità media del dolore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La biodisponibilità media assoluta di tapentadolo dopo somministrazione di una singola dose (a digiuno) è di circa il 32% a causa di un esteso metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni sieriche massime di tapentadolo si osservano tra le 3 e le 6 ore dopo la somministrazione di compresse a rilascio prolungato. In seguito a somministrazione delle compresse a rilascio prolungato sono stati osservati aumenti dei valori di AUC (il parametro di esposizione più rilevante per le formulazioni a rilascio prolungato) proporzionali alle dosi somministrate, per tutto il range di dosi terapeutiche. Uno studio a dosi multiple in cui tapentadolo in compresse a rilascio prolungato è stato somministrato a dosi di 86 mg e 172 mg due volte al giorno, ha mostrato un rapporto di accumulo di circa 1,5 per il principio attivo parent che è determinato principalmente dall'intervallo di dosaggio e dall'emivita apparente del tapentadolo. Effetto del cib

Quando le compresse a rilascio prolungato sono state somministrate dopo una colazione ad alto contenuto di grassi e calorie, l'AUC e la Cmax sono aumentate, rispettivamente, dell'8% e del 18%. Si è ritenuto che ciò non rivestisse rilevanza clinica dato che ricade nella normale variabilità inter-soggetto relativa ai parametri PK del tapentadolo. Tadomon può essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno. Distribuzione Il tapentadolo è ampiamente distribuito in tutto l’organismo. In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) del tapentadolo è di 540 +/- 98 l. Il legame con le proteine plasmatiche è basso e ammonta a circa il 20%. Metabolismo Nell’uomo, il metabolismo del tapentadolo è esteso. Circa il 97% della molecola viene metabolizzato. La via principale di metabolismo del tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico per produrre glucuronidi. In seguito a somministrazione orale, circa il 70% della dose è escreto nelle urine in forma coniugata (55% di glucuronide e 15% di solfato di tapentadolo). L'uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT) è il principale enzima coinvolto nella glucuronidazione (in prevalenza le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Un totale pari al 3% del principio attivo è escreto nelle urine come principio attivo inalterato. Il tapentadolo è inoltre metabolizzato a N-desmetiltapentadolo (13%) dal CYP2C9 e CYP2C19 e ad idrossi tapentadolo (2%) dal CYP2D6, che vengono ulteriormente metabolizzati per coniugazione. Pertanto, il metabolismo del principio attivo mediato dal sistema del citocromo P450 ha un’importanza minore rispetto alla glucuronidazione. Nessuno dei metaboliti contribuisce all’attività analgesica. Eliminazione L’escrezione del tapentadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi esclusivamente (99%) per via renale. L'emivita terminale è in media di 5-6 ore dopo la somministrazione orale. La clearance totale è di 1530 +/- 177 ml/min. Popolazioni speciali Pazienti anziani In uno studio clinco condotto su soggetti anziani (età compresa tra i 65 e i 78 anni), l'esposizione media (AUC) al tapentadolo è risultata simile rispetto a quella di giovani adulti (19-43 anni di età), con una Cmax media inferiore del 16% osservata nel gruppo dei soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani adulti. Compromissione renale L'AUC e la Cmax di tapentadolo sono risultati simili in soggetti con gradi variabili di funzionalità renale (da normale fino a gravemente compromessa). All’aumentare del grado di compromissione renale si è avuto, invece, un aumento dell'esposizione (AUC) a tapentadolo-O-glucuronide. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa, le AUC di tapentadolo-O-glucuronide sono rispettivamente di 1,5-, 2,5e 5,5 volte superiori rispetto a quelle che si rilevano in soggetti con funzionalità renale nella norma. Compromissione epatica La somministrazione di tapentadolo ha comportato un aumento delle esposizioni e dei livelli sierici di tapentadolo nei soggetti con funzionalità epatica compromessa rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Il rapporto dei parametri farmacocinetici di tapentadolo per i gruppi con compromissione lieve e moderata della funzionalità epatica rispetto al gruppo con funzionalità epatica normale erano rispettivamente 1,7 e 4,2 per l'AUC; 1,4 e 2,5 per la Cmax; e 1,2 e 1,4 per il t1/2. Il tasso di formazione di tapentadolo-O-glucuronide era inferiore nei soggetti con maggiore compromissione epatica. Interazioni farmacocinetiche Il tapentadolo è metabolizzato prevalentemente tramite glucuronidazione di fase 2 e solo una piccola frazione è metabolizzata attraverso le vie ossidative di fase 1.

Dato che la glucuronidazione è un sistema ad elevata capacità/bassa affinità, che non si satura facilmente anche in corso di malattia, e dal momento che le concentrazioni terapeutiche dei principi attivi sono generalmente ben al di sotto delle concentrazioni necessarie per una potenziale inibizione della glucuronidazione, è poco probabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti causate dal metabolismo di fase 2. In una serie di studi di interazione con paracetamolo, naprossene, acido acetilsalicilico e probenecid, è stata studiata una possibile influenza di questi principi attivi sulla glucuronidazione di tapentadolo. Gli studi con naprossene (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) e probenecid (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) hanno mostrato aumenti dell'AUC di tapentadolo rispettivamente del 17% e del 57%. Nel complesso, in questi studi non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Inoltre, sono stati condotti studi di interazione di tapentadolo con metoclopramide e omeprazolo al fine di valutare una possibile influenza di questi principi attivi sull'assorbimento di tapentadolo. Questi studi, inoltre, non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Gli studi in vitro non hanno rilevato alcuna capacità del tapentadolo di inibire o indurre gli enzimi del citocromo P450. Pertanto, è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti mediate dal sistema del citocromo P450. Il legame di tapentadolo alle proteine plasmatiche è basso (circa il 20%). Pertanto, la probabilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci dovuta allo spiazzamento dal sito di legame delle proteine è bassa. Popolazione pediatrica Assorbimento Utilizzando un dosaggio adeguato in base al peso, le concentrazioni sieriche medie di tapentadolo osservate nella popolazione pediatrica rientravano nell'intervallo delle concentrazioni osservate nei soggetti adulti. Effetto del cibo Non è stato condotto uno studio dedicato sugli effetti del cibo nei bambini e negli adolescenti. Nello studio di fase II/III condotto nei bambini e negli adolescenti, tapentadolo è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Sulla base dei dati di efficacia ottenuti durante lo studio nei bambini e negli adolescenti, l'effetto del cibo non sembra avere rilevanza clinica. tapentadolo può essere somministrato con o senza cibo. Distribuzione Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione apparente (V/F) medio (± DS) di tapentadolo dopo somministrazione orale di compresse di tapentadolo a rilascio prolungato in pediatria è stato di 528 L (± 227 L) per i bambini di età compresa tra 6 anni e meno di 12 anni e di 795 L (± 220 L) per i bambini di età compresa tra 12 anni e meno di 18 anni. Biotrasformazione Negli esseri umani di età pari o superiore a 5 mesi, il metabolismo del tapentadolo è esteso. Eliminazione Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente (CL/F) media (± DS) di tapentadolo dopo somministrazione orale di compresse di tapentadolo a rilascio prolungato in pediatria è stata di 135 L/h (± 51 L/h) per i bambini di età compresa tra 6 anni e meno di 12 anni e di 180 L/h (± 45 L/h) per i bambini di età compresa tra 12 anni e meno di 18 anni. Popolazioni speciali Compromissione renale ed epatica Tadomon non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti con compromissione renale ed epatica. Interazioni farmacocinetiche Non sono stati condotti studi dedicati alle interazioni tra farmaci nei bambini e negli adolescenti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Al test di Ames il tapentadolo non è risultato genotossico sui batteri. Risultati ambigui sono stati osservati in un test di aberrazione cromosomica in vitro, ma quando il test è stato ripetuto i risultati sono stati chiaramente negativi. Il tapentadolo non è risultato genotossico in vivo, utilizzando i due endpoint dell'aberrazione cromosomica e della sintesi non programmata del DNA, quando testato fino alla dose massima tollerata. Gli studi a lungo termine sugli animali non hanno evidenziato un potenziale rischio cancerogeno rilevante per l'uomo. Tapentadolo non ha avuto alcuna influenza sulla fertilità maschile o femminile nei ratti, ma ad alte dosi ha ridotto la sopravvivenza in utero. Non è noto se questo sia mediato per via maschile o femminile. Tapentadolo non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli a seguito di esposizione endovenosa e sottocutanea; tuttavia, sono stati osservati ritardo nello sviluppo e tossicità embrionale dopo la somministrazione di dosi che hanno portato ad effetti farmacologi esagerati (effetti sull’attività mu-oppioide a livello del SNC dovuti a dosaggi superiori al range terapeutico). Dopo la somministrazione per via endovenosa nei ratti è stata osservata una riduzione della sopravvivenza in utero. Nei ratti il tapentadolo ha causato un aumento della mortalità dei cuccioli F1 che sono stati esposti direttamente attraverso il latte tra i giorni 1 e 4 post-partum già a dosaggi che non provocavano tossicità materna. Non sono stati osservati effetti sui parametri neurocomportamentali. L’escrezione nel latte materno è stata studiata in cuccioli di ratto allattati da madri trattate con tapentadolo. I cuccioli sono stati esposti in maniera dose-dipendente al tapentadolo e al tapentadolo Oglucuronide. Lo studio ha rivelato che il tapentadolo viene escreto nel latte materno. I ratti giovani sono stati trattati dal 6° al 90° giorno postnatale, periodo che copre l’arco di sviluppo corrispondente all'infanzia, alla fanciullezza e all'adolescenza negli esseri umani. Durante i primi 3 giorni di trattamento, è stata osservata un'incidenza numericamente più elevata di mortalità a dosi ≥ 25 mg/kg/die con esposizione plasmatica al tapentadolo al livello più basso di effetto avverso osservato (LOAEL) paragonabile all'esposizione plasmatica clinica prevista nei bambini. Tapentadolo è stato ben tollerato nei cuccioli di età superiore ai 10 giorni. Non sono stati osservati segni clinici correlati al trattamento, effetti sul peso corporeo, consumo di cibo, sviluppo pre-svezzamento o riproduttivo, crescita delle ossa lunghe, attività motoria, comportamento o apprendimento e memoria. Il peso degli organi e la valutazione macroscopica o microscopica non hanno mostrato alterazioni correlati al trattamento. Tapentadolo non ha influenzato lo sviluppo sessuale, l'accoppiamento o i parametri di gravidanza negli animali trattati.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Povidone Cellulosa microcristallina Ipromellosa Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa 25 mg e 250 mg: Ipromellosa (E464) Polidestrosio (E1200) Biossido di titanio (E171) Maltodestrina Trigliceridi a catena media Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172). Rivestimento della compressa 50 mg: Ipromellosa (E464) Polidestrosio (E1200) Biossido di titanio (E171) Maltodestrina Trigliceridi a catena media. Rivestimento della compressa 100 mg: Ipromellosa (E464) Polidestrosio (E1200) Biossido di titanio (E171) Maltodestrina Trigliceridi a catena media Ossido di ferro giallo (E172). Rivestimento della compressa 150 mg e 200 mg: Ipromellosa (E464) Polidestrosio (E1200) Biossido di titanio (E171) Maltodestrina Trigliceridi a catena media Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVdC/PVC//Alu contenente 7, 28, 30, 40, 60 e 100 compresse a rilascio prolungato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria.

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 049512015 - "25 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512066 - "25 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512078 - "25 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049517701 - "25 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 40 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512128 - "25 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512142 - "25 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512155 - "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512205 - "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512217 - "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049517713 - "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 40 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512268 - "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512282 - "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512294 - "100 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512344 - "100 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512357 - "100 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049517725 - "100 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 40 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512407 - "100 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512421 - "100 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512433 - "150 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512484 - "150 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512496 - "150 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049517737 - "150 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 40 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512546 - "150 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512561 - "150 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512573 - "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512623 - "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512635 - "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049517749 - "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 40 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-A

AIC 049512686 - "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512700 - "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512712 - "250 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512763 - "250 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512775 - "250 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049517752 - "250 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 40 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512825 - "250 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL AIC 049512849 - "250 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO"100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC-AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 Novembre 2022

10. Data di revisione del testo